Sonderdruck Kontaktlinse - Oculus

Entwicklung und Erprobung neuer
nichtinvasiver Untersuchungsmethoden des
Tränenfilms mittels Videokeratographen
Validierung neuer nichtinvasiver
Untersuchungsmethoden des Tränenfilms
mittels Videokeratographen

Impressum
Herausgeber:
OCULUS Optikgeräte GmbH
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E-Mail: sales@oculus.de • www.oculus.de
Druck:
Bernecker Mediagruppe, Melsungen
Layout:
Grips Design GmbH, Wetzlar

Entwicklung und Erprobung neuer
nichtinvasiver Untersuchungsmethoden des
Tränenfilms mittels Videokeratographen*
B. Sc. Doreen Wiedemann [1],[2]
Über die Zusammensetzung und Physiologie des Tränenfilms bestehen viele Theorien, welche fortlaufend kontrovers
und ohne einheitliches Ergebnis diskutiert werden. „Die precorneale Tränenflüssigkeit […] ist keinesfalls ein stabiles,
sondern vielmehr ein labiles System, das rasch durch eine Vielzahl von Störfaktoren aus dem Gleichgewicht gebracht
werden kann.“ [1]. Ähnlich verhält es sich mit den Ursachen für den schon zahlreich erforschten Tränenfilmaufriss
als qualitative Größe. Bei der Destabilisierung des precornealen Tränenfilms handelt es sich um einen multifaktoriellen
Sachverhalt, für dessen Bestimmung kein allgemein akzeptierter Goldstandard existiert. Zudem fehlen einheitliche
Kriterien für den Messablauf der einzelnen Tränenfilmparameter und für die Durchführung betreffender klinischer
Studien. Dies führt zu stark schwankenden Ergebnissen, was die Frage aufwirft, in wie weit entsprechende Schlussfolgerungen
die wirkliche Tränenfilmdestabilisierung erklären. Aus diesem Grund ist die Entwicklung automatischer,
untersucherunabhängiger nichtinvasiver Verfahren, mit geringem Einfluss auf das
Messergebnis um reproduzierbare und objektive Daten erheben zu können, von
großer Bedeutung.
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Seite 4
Validierung neuer nichtinvasiver
Untersuchungsmethoden des Tränenfilms
mittels Videokeratographen*
B. Sc. Doreen Wiedemann [1],[2] ; Dipl.-Ing. (FH) Martina Michel [1],[2] ;
Prof. Dipl.-Ing. (FH) Wolfgang Sickenberger, MS. Optom. (USA) [1],[2] ;
Dipl.-Ing. (FH) Sebastian Marx [1],[2]
Die heute etablierten Tränenfilmuntersuchungsmethoden basieren zum größten Teil auf der Beobachtung erzeugter
Tränenfilmreflexe, wie beispielsweise die Bestimmung der Tränenmeniskushöhe, die Beurteilung von Interferenzerscheinungen
und die Beobachtung der nichtinvasiven Tränenfilmaufrisszeit. Eine Einschränkung dieser Verfahren
liegt in der subjektiven Natur der Beobachtung [1]. Dies stellt ein beträchtliches Hindernis bei der Interpretation
von Tränenfilmdaten dar, da diese eigenen, nicht abschätzbaren Verzerrungen unterliegen, welche einen Vergleich
der Ergebnisse untereinander nur bedingt zulassen. Durch eine Standardisierung können derartige Probleme zwar
teilweise gelöst, aber nicht ausgeschlossen werden. Bereits 2007 wurden innerhalb des Report of the Diagnostic
Methodology Subcommittee of the International Dry Eye Work Shop (RDEWS) Empfehlungen für Standardisierungen
innerhalb der Durchführung etablierter Tränenfilmuntersuchungsmethoden und klinischer Studien zum Trockenen
Auge gegeben um eine bessere Vergleichbarkeit zu erreichen [2]. Die Mitglieder des Subkomitees sind sich allerdings
auch einig, dass es von großer Wichtigkeit ist, objektive Analyseverfahren zu entwickeln, durch welche
empfohlene Testkombinationen zur Untersuchung des precornealen Tränenfilms ergänzt werden können [3].
Diese Ausgangssituation stellte die Motivation für die Entwicklung einer automatisierten,
untersucherunabhängigen Technik, zur Detektion der nichtinvasiven Tränenfilmaufrisszeit
dar.
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Seite 16
[1]
Fachhochschule Jena; [2] JENVIS Research Institute
* Erstveröffentlichung in “Die Kontaktlinse”, Ausgabe 7 und 8/2010

Entwicklung und Erprobung neuer
nichtinvasiver Untersuchungsmethoden des
Tränenfilms mittels Videokeratographen
Über die Zusammensetzung und Physiologie des Tränenfilms bestehen viele Theorien, welche fortlaufend kontrovers
und ohne einheitliches Ergebnis diskutiert werden. „Die precorneale Tränenflüssigkeit […] ist keinesfalls ein stabiles,
sondern vielmehr ein labiles System, das rasch durch eine Vielzahl von Störfaktoren aus dem Gleichgewicht gebracht
werden kann.“ [1]. Ähnlich verhält es sich mit den Ursachen für den schon zahlreich erforschten Tränenfilmaufriss
als qualitative Größe. Bei der Destabilisierung des precornealen Tränenfilms handelt es sich um einen multifaktoriellen
Sachverhalt, für dessen Bestimmung kein allgemein akzeptierter Goldstandard existiert. Zudem fehlen einheitliche
Kriterien für den Messablauf der einzelnen Tränenfilmparameter und für die Durchführung betreffender klinischer
Studien. Dies führt zu stark schwankenden Ergebnissen, was die Frage aufwirft, in wie weit entsprechende Schlussfolgerungen
die wirkliche Tränenfilmdestabilisierung erklären. Aus diesem Grund ist die Entwicklung automatischer,
untersucherunabhängiger nichtinvasiver Verfahren, mit geringem Einfluss auf das Messergebnis um reproduzierbare
und objektive Daten erheben zu können, von großer Bedeutung.
1 Einleitung
Zur Untersuchung des Tränenfilms eignen sich insbesondere nichtinvasive Verfahren, bei denen die vom Tränenfilm
reflektierte optische Strahlung analysiert wird [2]. Hierzu wird ein Gitter oder Raster auf die Hornhaut, bzw. den
precornealen Tränenfilm projiziert.
Da das bisher einzige kommerzielle, nichtinvasive Untersuchungsgerät, das Tearscope (Keeler), derzeit weder hergestellt
wird, noch im Handel verfügbar ist, werden alternative Verfahren zukünftig immer bedeutsamer. Der Videokeratograph
basiert ebenfalls auf einer solchen Projektionsfläche und einer berührungslosen, nichtinvasiven Untersuchungsweise. Da
dieser bisher neben einigen zusätzlichen Funktionen primär für die Bestimmung der Hornhauttopographie diente, wurde
zu Beginn dieser Arbeit geklärt, in wieweit sich der Videokeratograph zur Untersuchung des Tränenfilms eignet und welche
Modifikationen notwendig sind, um sowohl quantitative, als auch qualitative Aussagen über den Tränenfilm treffen zu
können. Als modernes und etabliertes Untersuchungsgerät wurde der in deutschen in Augenarztpraxen und Optikfachgeschäften
[3], weitverbreitete Keratograph (OCULUS) ausgewählt.
Im Rahmen einer klinischen Studie wurden mit Hilfe dieser neuen Modifikationen die Höhe des Tränenmeniskus und die
nichtinvasive Tränenfilmaufrisszeit bestimmt. Zudem ist dieses neuentwickelte Verfahren mit ausgewählten, etablierten,
praxisrelevanten Tests verglichen worden. Hierzu zählen das Tearscope (Keeler) zur Bestimmung der nichtinvasiven Tränenfilmaufrisszeit
und das Hornhautmikroskop, in Verbindung mit einem Messokular, zur Höhenbestimmung des Tränenmeniskus.
2 Methoden der Tränenfilmanalyse
Grundsätzlich wird zwischen quantitativen und qualitativen, sowie invasiven und nichtinvasiven Methoden der Tränenfilmanalyse
unterschieden. Quantitative Methoden der Tränenfilmanalyse liefern Aussagen über die, pro Zeiteinheit
produzierte, Tränenmenge, sowie über das, auf dem vorderen Augenabschnitt befindliche, Tränenvolumen. Die Tränenfilmquantität
ist abhängig von der Produktion, der Verteilung und dem Abfluss der Tränenflüssigkeit. Qualitative Methoden der
Tränenfilmanalyse liefern Aussagen über die Stabilität und die Zusammensetzung des Tränenfilms. Die Methoden geben
Aufschluss über die Eigenschaften der einzelnen Phasen der Tränenflüssigkeit [3].
Der Begriff invasiv kommt vom lateinischen Begriff invadere und bedeutet einfallen oder eindringen. In der Optometrie
werden Verfahren als invasiv bezeichnet, bei denen die Integrität des Auges verletzt wird. Hierzu zählen beispielsweise die
Applikation von Fluoreszin oder auch das Verwenden von Teststreifen, die das Auge direkt berühren oder reizen können [4].
Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die wichtigsten Verfahren der Tränenfilmanalyse.
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Invasiv Minimal-Invasiv Nichtinvasiv
Quantitativ Schirmer-Test I,
Schirmer-Test II (Jones-Test),
Verdünnungstest
Qualitativ
Weitere Tests
BUT
(Break-Up Time) bzw.
TAZ
(Tränenfilm-Aufriss-Zeit)
LWE
(Lid Wiper Epitheliopathy)
ULMS
(Upper Lid Margin Staining)
Baumwollfaden-Methode nach
Kurihashi, Tränenmeniskus
mittels Spaltlampe
Fließverhalten
Tab. 1: Übersicht der wichtigsten Verfahren der Tränenfilmanalyse
Tränenmeniskus mittels
Tearscope (Keeler)
NIBUT
(Non-Invasive Break-Up Time)
Interferenztest
LIPCOF
(Lidkanten-parallele
Conjunctivalfalten)
DEQ
(Dry Eye Questionnaire)
Die vorliegende Studie untersuchte mit Hilfe des Videokeratographen den Tränenmeniskus und die Tränenfilmaufrisszeit.
Diese Verfahren werden als nichtinvasiv eingestuft, da der Keratograph berührungslos arbeitet und die Physiologie des
Auges nicht beeinträchtigt [5]. Allerdings muss nichtinvasiven Techniken mit Vorsicht begegnet werden, da selbst bei
stabilen Testbedingungen ein Anstieg des Tränenmeniskus beobachtet werden kann. Infolgedessen bewegen sich diese
Techniken in einer Grauzone zwischen nichtinvasiv und minimal-invasiv [2].
3 Material und Methode
3.1 Referenzmethoden
3.1.1 Tränenmeniskushöhe (TMH)
Der Tränenmeniskus wurde mit der Spaltlampe bei schwacher diffuser oder bei reduzierter direkt-fokaler Beleuchtung
beurteilt. Letztere wurde als 0,5 bis 1 mm breites, senkrechtes oder horizontales Lichtband verwendet. Für die Höhenmessung
innerhalb dieser Studie wurde ein monokular justierbares Messokular (siehe Abb.1) verwendet, welches für eine
10x Vergrößerung kalibriert war. Das Okular verfügte über eine lineare Strichplatte von 10 mm und ein Skalenintervall
von 0,2 mm. Verwendet man eine andere Vergrößerung, ist ein entsprechender Maßstabsfaktor zu verwenden, da der
Abbildungsmaßstab in der Okularebene nicht mehr 1,0 beträgt [6]. In Tab. 2 sind die Skalenteile für verschiedene Vergrößerungen
und Messokulare und die Berechnung des Maßstabsfaktors aufgeführt.
1 Strichplatte
2 Längenskala
3 Tabo-Winkelskala
4 Abschlussglas
5 Ablesekugel
6 Einschubstutzen
Abb. 1: Aufbau eines Messokulars (Fa. Zeiss) [6]
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Intervall (Objekt) x Vergrößerung (Objekt) =
Intervall
Vergrößerung (ist)
(ist)
Messokular 10x Messokular 10x Messokular 12x
Vergrößerung (ist)
Intervall (ist)
in mm
Intervall (ist)
in mm
Intervall (ist)
in mm
8x 0,125 0,250 0,300
10x 0,100* 0,200* 0,240
12x 0,083 0,167 0,200*
16x 0,063 0,125 0,150
20x 0,050 0,100 0,120
24x 0,041 0,083 0,100
32x 0,031 0,062 0,075
40x 0,025 0,050 0,060
* Dieser Wert entspricht dem Skalenintervall bei entsprechend der Kalibrierung verwendeter Vergrößerung. Nur unter
dieser Voraussetzung sind Skalierung und beobachtetes Objekt in einem Maßstab von 1:1 zueinander. Die aufgeführten
Werte berücksichtigen keine gerätspezifischen Messfehler. [6]
Tab. 2: Zusammenhang zwischen Skalenintervall und verwendeter Vergrößerung
Bleibt der Zusammenhang zwischen Skalierung und Vergrößerung unbeachtet, kann es zu erheblichen Messfehlern bei der
Bestimmung des Tränenmeniskus kommen.
3.1.2 Nichtinvasive Tränenfilmaufrisszeit (NIBUT)
Es ist allgemein bekannt und vielfach geprüft worden, dass der Tränenfilmaufriss eine Destabilisierung bzw. den Verlust der
Integrität des kontinuierlichen precornealen Tränenfilms darstellt. Die nichtinvasive Tränenfilmaufrisszeit wurde 1985 durch
Mengher et al. wie folgt definiert: Die NIBUT ist definiert, als die Zeit in Sekunden zwischen dem letzten vollständigen
Lidschlag und dem Auftreten einer ersten beliebigen Störung, eines auf die Hornhautoberfläche projizierten Rasters [7].
Die NIBUT wird nichtinvasiv und ohne die zusätzliche Applikation von Fluoreszein gemessen. Damit unterscheiden sich
diese Methoden deutlich von der invasiven BUT-Methode.
3.1.3 NIBUT mittels Tearscope (Keeler)
Das Tearscope (Keeler) stellt das einzige kommerzielle Gerät zur Bestimmung der nichtinvasiven Tränenfilmanalyse dar.
Grundsätzlich wird eine Kaltlichtquelle verwendet, das Hornhautmikroskop dient lediglich zur Vergrößerung. Der Proband
wurde aufgefordert nach 3 bis 4 Lidschlägen das Auge geöffnet zu lassen. Das Spiegelbild der verwendeten Projektionsfläche
wird genau beobachtet. An den Stellen, an denen der Tränenfilm instabil wird bzw. aufreißt, wird dieses Spiegelbild
unscharf. Bei Verzicht auf ein Raster, dient die gesamte Leuchtfläche des Tearscope (Keeler), in Form einer weißen Scheibe,
als Projektionsfläche. Diese Methode erlaubt eine konstante Beobachtung, sowie die Zuordnung des Aufrisstypus, welcher
sich z.B. durch ein flächiges, strich- oder punktförmiges Erscheinungsbild unterscheidet.
Abb. 2: Tearscope (Keeler) und entsprechendes Reflexbild
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Betrachtet man das Reflexbild bei dunkler Iris, lassen sich Verzerrungen und ein unscharf werden durch den hohen
Kontrast sehr gut beobachten. Dies ändert sich bei einer hellen Iris deutlich und die Bestimmung der Tränenfilmaufrisszeit
wird schwieriger und ungenauer. Ähnliche Schwierigkeiten können bei einer reflektionsarmen, bzw. dünnen Lipidschicht
des Tränenfilms auftreten [8]. Die folgende Abbildung zeigt den geringen Kontrast bei Eintreten dieser beiden Faktoren und
verdeutlicht im Vergleich zu Abb. 2 (Mitte) den Unterschied zu dunklen Augen.
Abb. 3: Geringer Kontrast des Reflexbildes bei einer hellen Iris sowie einer reflektionsarmen Lipidschicht des Tränenfilms
3.2 Tränenfilmanalyse mit dem Videokeratographen
3.2.1 Tränenmeniskushöhe (NIK-TMH)
Bei der hier neuentwickelten Methode zur Messung des Tränenmeniskus wurde die Beleuchtung durch vier IR-Dioden
realisiert. Sie sind am Keratographen senkrecht und paarweise untereinander angeordnet. Es erfolgte keine automatische
Zuschaltung der roten Ringbeleuchtung, die zur Bestimmung der Hornhauttopographie genutzt wird. Dadurch konnte ein
dunkles Untersuchungsumfeld gewährleistet werden. Um den Einfluss jedes einzelnen Diodenpaares auf die Reflexerscheinung
und somit auf die Tränenmeniskushöhe herauszustellen, wurden einzelne Dioden abgedeckt und die Messergebnisse
miteinander verglichen. Dabei wurden folgende Kombinationen getestet:
a) 3 Aufnahmen mit beiden Diodenpaaren;
b) 3 Aufnahmen mit oberem Diodenpaar;
c) 3 Aufnahmen mit unterem Diodenpaar.
Abb. 4: Beleuchtungssituationen mit dem Videokeratographen
Zudem wurde während der Messung ein im Vorfeld definierter Messbereich von 2mm nasal versetzt zu Pupillenmitte
eingehalten, da die Tränenmeniskushöhe entlang der Unterlidkante variiert. Die folgende Abbildung zeigt entstehende
Reflexe im Vergleich zur Referenzmethode. Die gelben Pfeilspitzen verdeutlichen die Tränenmeniskushöhe.
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Abb. 5: Oben: TMH; Unten: NIK-TMH
3.2.2 Nichtinvasive Tränenfilmaufrisszeit (NIK-BUT)
Bei der Verwendung des Videokeratographen wurde ein beleuchtetes Ringmuster auf der Hornhaut abgebildet. Die Placido-
Scheibe besteht in diesem Fall aus 22 Ringen. Die so entstandene Projektion wurde nach dreimaligem Lidschlag auf die
bereits geschilderten Aufrissphänomene hin untersucht. Hierbei wurde hauptsächlich auf Verzerrungen und Abbilungslücken
der einzelnen, abgebildeten Ringe geachtet und die Zeit bis zur ersten Abweichung vom ursprünglichen, kompletten Ringmuster
gemessen.
Abb. 6: Graphische Darstellung der wellenartigen Verzerrungen, welche ebenfalls als Destabilisierung des Tränenfilms,
sprich Aufriss, gewertet wurden
Abb. 7: Links: Ideale Ringdarstellung; Rechts: mit welligen Verzerrungen
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Die Untersuchung erfolgte durch Aufnahme eines Videos. Mit Beginn der Aufnahme wurde nun der Proband aufgefordert,
drei Mal zu blinzeln und dann das Auge offen zu halten. Nach erneutem Lidschlag wurde die Aufnahme beendet. Dieser
Ablauf wurde drei Mal wiederholt. Bei der Durchführung der Referenz und der hier entwickelten Methode wurde die
Tränenfilmaufrisszeit gemäß der Definition nach Mengher et al. [7] bestimmt. Die folgende Darstellung fasst die Durchführung
der Messabläufe zusammen.
Allgemeine Vorbereitungen
Probandeninformation und Einverständniserklärung
Untersuchung mittels Hornhautmikroskop,
Messokular, Tearscope (Keeler)
1. Messung
Tränenmeniskus
2. Messung der NIBUT 3. Untersuchung
vorderer Augenabschnitt
4. Dokumentation der
Ergebnisse
30 Minuten Pause
Untersuchung mittels Keratograph (OCULUS)
und Anwendung der neuen Gerätesoftware
1. Messung
Tränenmeniskus
2. Messung der NIBUT 3. Auswerten
der Messdaten
4. Dokumentation der
Ergebnisse
Statistische Auswertung der Daten
Abb. 8: Zusammenfassung der Durchführung
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3.3 Gerätemodifikationen am Videokeratographen
Um die genannten Messungen durchführen zu können, wurden neue Programm-Modifikationen für den Keratographen
entwickelt:
• Messprogramm Tränenmeniskus
• Messprogramm Tränenfilm.
Abb. 9: Ansicht der neuen Messprogramme in der Menüleiste des Keratographen (OCULUS)
Im Einzelbildmodus sind ein Messlineal, zur Bestimmung von Tränenmeniskushöhe und Messbereich, sowie eine Lupenfunktion,
um die Messung der Reflexhöhe zu erleichtern, enthalten. Die Genauigkeit des Messwertes hängt von der Lupenfunktion
ab, da diese weniger genau bei verkleinerter als bei vergrößerter Darstellung ist.
Bei der Aufnahme eines Videos wird in der linken oberen Ecke eine mitlaufende Echtzeitangabe eingeblendet. Da diese
während dieser Studie noch nicht an eine automatische Lidschlagerkennung gekoppelt ist, wurde die Zeit manuell mit
einer Stoppuhr gemessen.
Messlineal
Lupenfunktion
Speichern (auch mit Messwert)
Abb. 10: Einzelbildmodus mit Messlineal, Lupenfunktion und Speichermöglichkeit
3.4 Kollektiv
An dieser Studie nahmen insgesamt 34 Personen teil. Davon waren 16 (47%) weiblichen und 18 (53%) männlichen
Geschlechts. Das Alter der Probanden lag zwischen 19 und 53 Jahren, das Durchschnittsalter lag bei 28,3 ±7,2 Jahren.
Das hier neuentwickelte Verfahren soll, sowohl im Bereich der Kontaktlinsenanpassung, als auch als Screening-Verfahren in
der klinischen Praxis, zur Erkennung krankhafter Veränderungen des Auges, einsetzbar sein. Die Ein- und Ausschlusskriterien
wurden nach diesen Gesichtspunkten festgelegt und von allen Probanden erfüllt. Einschlusskriterium war die Volljährigkeit
jedes Probanden. Einziges Ausschlusskriterium war das Tragen von Kontaktlinsen innerhalb der letzten 24 Stunden vor und
zum Zeitpunkt der Untersuchung, um das Risiko kurzfristigerer, kontaktlinseninduzierter Schwankungen des Tränenfilms zu
minimieren.
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4. Messdaten und Ergebnisse
4.1 Tränenmeniskushöhe
4.1.1 Tränenmeniskus mittels Hornhautmikroskop
Von den 34 Testpersonen wurde der Tränenmeniskus bei 22 Personen geringer als 0,2 mm, bei vier Personen gleich und
bei acht Personen größer als 0,2 mm gemessen. Innerhalb jeder Messreihe konnte an Hand des Shapiro-Wilk-Tests eine
Normalverteilung nachgewiesen werden (p=0,096). Die Häufigkeitsverteilung innerhalb der Klassifizierungsgruppen ist in
Abb. 35 dargestellt.
4.1.2 Tränenmeniskus mittels Videokeratographen
Bei der Messung des Tränenmeniskus mit dem Videokeratographen wurden die drei unterschiedlichen Beleuchtungssituationen
getrennt untersucht, um den Einfluss jedes einzelnen Diodenpaares auf die Reflexhöhe herauszustellen. Wie bei der
Referenzmessung, konnte innerhalb jeder Messreihe eine Normalverteilung anhand des Shapiro-Wilk-Tests nachgewiesen
werden. Das Ergebnis der Häufigkeitsverteilung ist der Abb.: 11 zu entnehmen. Zum Vergleich wurden die Ergebnisse der
Referenzmessung nochmals angeführt (grau dargestellt).
Häufigkeitsverteilung der Tränenmeniskushöhe
n = 34
Hornhautmikroskop und Messokular
Videokeratograph (oberes Diodenpaar)
Videokeratograph (beide Diodenpaare)
Videokeratograph (unteres Diodenpaar)
65%
71%
82%
76%
12%
6%
3%
9%
24%
24%
15%
15%
TM < 0.20 mm TM = 0.20 mm TM > 0.20 mm
Abb. 11: Prozentuale Verteilung der Ergebnisse
Die Unterschiede zwischen den einzelnen Mittelwerten wurden anhand des T-Tests für gepaarte Stichproben untersucht.
Die Nullhypothese lag hierbei darin, dass die vorliegenden Mittelwertunterschiede zufällig entstanden sind.
T-Test 1. Paar* 2. Paar** 3. Paar***
gepaarte Differenz (Mittelwert) 0,0035 0,0088 0,0144
Standartabweichung 0,0372 0,365 0,0404
T-Wert 0,553 1,410 2,081
p-Wert (Signifikanz, 2-seitig) 0,584 0,168 0,045
Tab. 3: Mittelwertunterschiede und Korrelation (n=34)
*1. Paar: Hornhautmikroskop und Messokular &
Videokeratograph (beide Diodenpaare)
**2. Paar: Hornhautmikroskop und Messokular &
Videokeratograph (oberes Diodenpaar)
***3. Paar: Hornhautmikroskop und Messokular &
Videokeratograph (unteres Diodenpaar)
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Entwicklung und Erprobung neuer nichtinvasiver Untersuchungsmethoden des Tränenfilms mittels Videokeratographen
Betrachtet man die gepaarte Differenz zwischen den Mittelwerten jedes einzelnen Paares in Tab. 10, wird deutlich, dass die
geringste Abweichung zur Referenzmethode durch die Verwendung beider IR-Diodenpaare erzielt wird. Der p-Wert liegt
für Paar eins und zwei oberhalb des Signifikanzniveaus von α=0,05. Die Nullhypothese wird nicht verworfen, wodurch ein
zufälliger Unterschied zwischen den Mittelwerten nachgewiesen werden kann. Für Paar drei wird die Nullhypothese abgelehnt,
der Mittelwertunterschied ist signifikant. Die Ergebnisse zeigen, dass die Beleuchtung durch das untere Diodenpaar
zur Messung des Tränenmeniskus nicht geeignet ist.
4.2 Nichtinvasive Tränenfilmaufrisszeit
Nicht bei allen 34 Probanden konnte während der jeweiligen Messung bzw. Videoaufnahme ein Aufriss beobachtet werden.
Wurde eine Messung nicht mit einem Tränenfilmaufriss sondern mit einem Lidschlag beendet, so wurde dies gemäß der
Definition nach Mengher et al. [7] nicht gewertet.
4.2.1 NIBUT mittels Tearscope (Keeler)
Der Median innerhalb der Stichprobe liegt bei 8,2 Sekunden, das Minimum bei 4,5 Sekunden und das Maximum bei
29,9 Sekunden. Wie bereits in Abschnitt 4.7.2 erläutert, konnte keine Normalverteilung nachgewiesen werden (p=0,000;
Shapiro-Wilk-Test).
Zusätzlich wurde die horizontale Ausdehnung des beobachteten Messbereiches statistisch ausgewertet. Mittels Tearscope
(Keeler) liegt dieser zwischen 3,5 und 4,9 mm. Der Mittelwert liegt bei 4,2 ± 0,3 mm.
4.2.2 NIK-BUT mittels Keratograph
Von der betrachteten Gesamtanzahl von 17 Probanden konnte bei fünf eine NIK-BUT kleiner 10 Sekunden festgestellt
werden, bei 10 lag diese zwischen 10 und 20 Sekunden und bei zwei Testpersonen lag die NIK-BUT über einem Wert von
20 Sekunden.
Eine Normalverteilung konnte für diese Stichprobe für keine der beiden Methoden nachgewiesen werden. Der Median der
Ergebnisse der Keratographen-Methode liegt bei 11,33 s, das Minimum bei 5,70 s und das Maximum bei 25,07 s.
Wie schon bei der Referenzmessung wurde auch hier die horizontale Ausdehnung des Messbereiches analysiert und liegt
zwischen 8,25 und 10,46 mm. Der Mittelwert beträgt 9,37 ± 0,46 mm. In der Gegenüberstellung wird dieser zugunsten der
Vergleichbarkeit auf 9,4 mm gerundet.
Häufigkeitsverteilung der Tränenfilmaufrisszeit
n = 17
Tearscope
Keratograph
76%
59%
29%
18%
6%
12%
Abb. 12: Prozentuale Verteilung der Ergebnisse
NIBUT < 10 10ss 10 10 ss ≤ < NIBUT < 20 20 ss NIBUT > ≥ 20 20s
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Entwicklung und Erprobung neuer nichtinvasiver Untersuchungsmethoden des Tränenfilms mittels Videokeratographen
Der Median der beiden Methoden unterscheidet sich um 2,5 s, der Mittelwert um 2,8 s. Die beiden Extremwerte weichen
nur gering voneinander ab. Die Standartabweichung der Ergebnisse der Referenzmethode liegt bei 5,0 s, die der Keratographen-Methode
bei 5,24 s.
Anhand des Wilcoxon-Tests wurde geprüft, ob ein zufälliger Unterschied zwischen den beiden Methoden besteht. Der ermittelte
p-Wert von 0,049 liegt unterhalb des Signifikanzniveaus von α=0,050 und lehnt somit diese Nullhypothese ab, der
Unterschied ist signifikant. Zudem zeigt die Rangkorrelation nach Spearman mit einem Korrelationskoeffizienten von 0,088
keinen Zusammenhang zwischen den Messergebnissen beider Methoden.
5 Diskussion
5.1 Tränenmeniskushöhe
Bei der Referenzmethode wurde am Hornhautmikroskop zur Höhenbestimmung des Tränenmeniskus ein Messokular platziert.
Es wurde bereits darauf hingewiesen, dass für eine korrekte Messung die entsprechende Vergrößerung durchgeführt
werden muss. Zudem erfordert es etwas Übung durch den Untersucher, da kein starres Objekt vermessen wird. Je länger der
Untersucher für eine Messung benötigt, um so höher wird der Einfluss der untersuchungsinduzierten Reflexsekretion, wodurch
die Messwerte verfälscht werden können. Hier liegt der Vorteil der neu entwickelten Methode. Durch die Verwendung
der IR-Dioden entstand keine Blendung der Testperson und das Risiko der Reflexsekretion wird somit deutlich reduziert.
Zusätzlich verkürzt sich die Untersuchungsdauer, da lediglich eine Aufnahme des Tränenmeniskus angefertigt wird. Die
Auswertung kann der Untersucher ohne Zeitdruck im Nachhinein durchführen. Hierfür wurde eine Programm-Modifikation
vorgenommen, welche eine Ausschnittvergrößerung und ein, entsprechend der verwendeten Vergrößerung kalibriertes,
Messlineal beinhaltet. Somit wird der Einfluss bisher problematischer Messfehler reduziert. Zudem steht das Bildmaterial
automatisch für die Patientendokumentation zu Verfügung, was für Verlaufskontrollen genutzt werden kann.
5.2 Nichtinvasive Tränenfilmaufrisszeit
Das Beleuchtungssystem besteht beim Keratographen aus 200 roten LEDs der Wellenlänge 653 nm. Der Vorteil der LEDs
liegt in einer sehr geringen Wärmestrahlung, so dass die Gefahr einer thermisch bedingten Veränderung des Tränenfilms
minimiert wird.
Die Art der beleuchteten bzw. projizierten Fläche unterscheidet sich vom Tearscope (Keeler), welches ohne zusätzliches
Raster verwendet wurde. Allerdings ist der Kontrast bei hellen Augen und einer reflektionsarmen Lipidschicht sehr gering
und erschwert eine exakte Bestimmung der NIK-BUT. Das neuentwickelte Verfahren ermöglicht im Vergleich zum Tearscope
(Keeler), unabhängig von der Augenfarbe oder den Interferenzerscheinungen der Lipidschicht eine sehr gute Beobachtung
der Aufrissphänomene mit gleichbleibendem Kontrast. Diese Verhältnisse ermöglichten eine optimale Abgrenzung von
Störungen im Tränenfilm, wie Luftblasen oder Muzinfäden, von einem Aufriss.
Der Videokeratograph erlaubt die Beobachtung eines wesentlich größeren Bereiches, so dass periphere Aufrissstellen
berücksichtigt werden können.
– 13 –

Entwicklung und Erprobung neuer nichtinvasiver Untersuchungsmethoden des Tränenfilms mittels Videokeratographen
6 Zusammenfassung und Ausblick
Bereits heute ist der Keratograph aus der modernen Kontaktlinsenanpassung nicht mehr wegzudenken. Vor dem Hintergrund,
dass ca. jeder dritte Kontaktlinsenträger über Trockenheitsprobleme bzw. Symptome des Trockenen Auges klagt,
ist es von praktischem Interesse, Erkenntnisse über die Qualität und Quantität des Tränenfilms im Vorfeld der Kontaktlinsenanpassung
in einem Arbeitsschritt mit der Bestimmung der Hornhautgeometrie zu ermitteln. Die hier neuentwickelte
Methode eignet sich zur nichtinvasiven Beurteilung der Tränenmeniskushöhe und zur Bestimmung der nicht invasiven
Tränenfilmaufrisszeit.
Zudem können alle Ergebnisse direkt in der Kundenkartei verankert werden.
Das Ziel reproduzierbare und objektive Daten im Bereich der nichtinvasiven Tränenfilmanalyse erheben zu können, sollte
für die weitere Entwicklung von höchster Priorität sein. Ein wichtiger Schritt ist hierbei die Entwicklung automatischer,
untersucherunabhängiger Verfahren. Aufgrund der Ergebnisse innerhalb dieser Arbeit und der Umsetzung der hier neuentwickelten
Modifikationen am Videokeratographen, in Form des TF-Scan-Moduls durch die Firma OCULUS, ist ein wichtiger
Schritt in diese Richtung getan.
Dieses neue objektive Verfahren wurde zwischenzeitlich durch das JENVIS-Research Institute validiert. Hierbei wurde die
NIK-BUT mit der klassischen BUT, dem Schirmer-Test, der Tränenmeniskushöhe sowie mit den Ergebnissen eines subjektiven
Fragebogens verglichen und überprüft.
Folgestudie
(n=101)
• Validierung
• Klassifikation
Tear film &
dry eye
Tränenfilm &
Trockenes Auge
Abb. 13: Validierungsstudie der NIK-BUT
Mit geplanten technischen Weiterentwicklungen des Videokeratographen wird zudem die Basis für zahlreiche Folgestudien
gelegt. In diesem Bereich schließt sich die Möglichkeit der Weiterentwicklung des TF-Scan-Moduls um die Beurteilung der
NIKDUT, der Non-Invasive Keratograph Dry-Up Time, an. Der Grundstein hierfür wurde mit dieser Bachelor Arbeit gelegt.
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Entwicklung und Erprobung neuer nichtinvasiver Untersuchungsmethoden des Tränenfilms mittels Videokeratographen
Literatur
[1] MARQUARDT, R.; LEMP, M. A.: Das trockene Auge in Klinik und Praxis.- 1. Aufl. - Heidelberg: Springer Verlag, 1991
[2] The Ocular Surface, Report of the International Dry Eye WorkShop (DEWS):
Methodologies to Diagnose and Monitor Dry Eye Disease: Report of the Diagnostic
Methodology Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop, 2007
[3] SICKENBERGER, W.: Klassifikation von Spaltlampenbefunden. Großostheim:
Bezug über Ciba Vision Vertriebs GmbH, 2001
[4] MASTERS,B. R.: Noninvasive Diagnostic Techniques in Ophthalmology,Springer Verlag, 1990
[5] KLYCE, S. D.; DINGELDEIN, S.A.: Corneal Topography, aus: Noninvasive Diagnostic Techniques in Ophthalmology,
Springer Verlag, S. 61-77, 1990
[6] Augenuntersuchungen mit der Spaltlampe. Ophthalmologische Geräte von Carl Zeiss,
http://www.zeiss.com/C12567A10053133C/allBySubject/576876A46968B68AC125718600422005 (Stand 1.11.09)
[7] MENGHER, L. S.; PANDHER, K. S.; BRON, A. J.: Non-invasive tear film break-up time: sensitivity and specificity.
Acta Ophthalmologica, Vol.: 64: 441-444, 1986
[8] GUILLON, J.P.: Non-invasive tearscope plus routine for contact lens fitting. Contact Lens and Anterior Eye,
(Supplement) Vol.: 21: 31-40, 1998 Validation of new non-invasive methods for tear film assessment using
a Keratograph
Autorin:
B. Sc. Doreen Wiedemann, Studentin des Masterstudiengangs Optometrie/ Vision Science/ FH Jena;
Mitarbeiterin des JENVIS Research Institute, Jena
E-Mail: wiedemann@jenvis-research.com
Betreuer:
Prof. Dipl.-Ing. (FH) W. Sickenberger, MS. Optom. (USA), FH Jena
Dipl.-Ing. (FH) M. Michel, JENVIS Research Institute, Jena
– 15 –

Validierung neuer nichtinvasiver
Untersuchungsmethoden des Tränenfilms
mittels Videokeratographen
B. Sc. Doreen Wiedemann [1],[2] ; Dipl.-Ing. (FH) Martina Michel [1],[2] ;
Prof. Dipl.-Ing. (FH) Wolfgang Sickenberger, MS. Optom. (USA) [1],[2] ;
Dipl.-Ing. (FH) Sebastian Marx [1],[2]
[1]
Fachhochschule Jena; [2] JENVIS Research Institute
* Erstveröffentlichung in “Die Kontaktlinse”, Ausgabe 8/2010

Validierung neuer nichtinvasiver
Untersuchungsmethoden des Tränenfilms
mittels Videokeratographen
Die heute etablierten Tränenfilmuntersuchungsmethoden basieren zum größten Teil auf der Beobachtung erzeugter
Tränenfilmreflexe, wie beispielsweise die Bestimmung der Tränenmeniskushöhe, die Beurteilung von Interferenzerscheinungen
und die Beobachtung der nichtinvasiven Tränenfilmaufrisszeit. Eine Einschränkung dieser Verfahren
liegt in der subjektiven Natur der Beobachtung [1]. Dies stellt ein beträchtliches Hindernis bei der Interpretation
von Tränenfilmdaten dar, da diese eigenen, nicht abschätzbaren Verzerrungen unterliegen, welche einen Vergleich
der Ergebnisse untereinander nur bedingt zulassen. Durch eine Standardisierung können derartige Probleme zwar
teilweise gelöst, aber nicht ausgeschlossen werden. Bereits 2007 wurden innerhalb des Report of the Diagnostic
Methodology Subcommittee of the International Dry Eye Work Shop (RDEWS) Empfehlungen für Standardisierungen
innerhalb der Durchführung etablierter Tränenfilmuntersuchungsmethoden und klinischer Studien zum Trockenen
Auge gegeben um eine bessere Vergleichbarkeit zu erreichen [2]. Die Mitglieder des Subkomitees sind sich
allerdings auch einig, dass es von großer Wichtigkeit ist, objektive Analyseverfahren zu entwickeln, durch welche
empfohlene Testkombinationen zur Untersuchung des precornealen Tränenfilms ergänzt werden können [3]. Diese
Ausgangssituation stellte die Motivation für die Entwicklung einer automatisierten, untersucherunabhängigen
Technik, zur Detektion der nichtinvasiven Tränenfilmaufrisszeit dar.
1 Einleitung
Diese Studie baut auf den Ergebnissen der Entwicklungsstudie auf, welche bereits in der Ausgabe 7-8/2010 mit dem Titel
„Entwicklung und Erprobung neuer nichtinvasiver Untersuchungsmethoden des Tränenfilms mittels Videokeratographen“
veröffentlicht wurde.
Die objektive nicht invasive Keratographen Break-Up Time (NIK-BUT) sollte nun in einer Folgestudie validiert werden um Normalwerte
von kritischen Werten abgrenzen zu können. Hierzu wurde eine Testbatterie, basierend auf den Empfehlungen des
RDEWS zusammengestellt, die etablierte qualitative, quantitative und subjektive Verfahren zur Tränenfilmanalyse beinhaltet.
Ein weiterführendes Ziel war die Überprüfung der Vergleichbarkeit der einzelnen Untersuchungsmethoden untereinander,
da sehr kontroverse Aussagen über die Korrelation der einzelnen Ergebnisse bestehen.
Folgestudie
(n=101)
• Validierung
• Klassifikation
Tränenfilm &
Trockenes Auge
Abb. 1: Übersicht der innerhalb der Validierungsstudie verwendeten Verfahren
– 17 –

Validierung neuer nichtinvasiver Untersuchungsmethoden des Tränenfilms mittels Videokeratographen
2 Material und Methode
2.1 Referenzmethoden
2.1.1 Tränenmeniskushöhe (TMH und NIK-TMH)
Die Tränenmeniskushöhe (TMH) wurde mit Hilfe eines Messokulars (10x, Skalenintervall 0,2mm) an der Spaltlampe
bestimmt. Bei reduzierter Raumbeleuchtung wurde ein horizontales Lichtband von unten an die Unterlidkante herangeführt
und der Tränenmeniskus dreimal an einem definierten zentralen Messbereich gemessen.
Die Bestimmung der Tränenmeniskushöhe am Videokeratographen (NIK-TMH) wurde unter Verwendung der bereits im letzten
Artikel [5] beschriebenen integrierten Messtools bestimmt. Diese wurden unverändert innerhalb der TF-Scan Software
umgesetzt, lediglich die Beleuchtung wurde nun durch horizontal angeordnete weiße Dioden bei ausgeschalteter roter
Ringbeleuchtung realisiert. Diese Änderung basiert auf gerätespezifischen und technischen Gründen. Die Bestimmung der
NIK-TMH wurde ebenfalls dreimal wiederholt und die Ergebnisse auf dem Dokumentationsbogen notiert.
2.1.2 Break-Up Time
Die Messung der BUT wurde bei mittlerer Vergrößerung vorgenommen. Gemessen wurde bei direkter fokaler Beleuchtung
mit Zuschaltung des Blau- und Gelbfilters im abgedunkelten Raum. Um eine bessere Reproduzierbarkeit der, in das Auge
applizierten, Fluoreszeinmenge gewährleisten zu können, wurde der sog. Dry Eye Test (DET) verwendet. Nach Gabe des
Fluoreszeins wurde der Proband gebeten, drei Lidschläge zu machen und danach das Auge offen zu halten. Mit einer
Stoppuhr wurde die Zeit, vom letzten Lidschlag bis zum Auftreten der ersten dunklen Stellen auf der Cornea, gemessen. Die
Messung wurde dreimal durchgeführt und das arithmetische Mittel aus den Werten gebildet. Die Klassifikation der invasiven
Tränenfilmaufreißzeit ist in Tab.1 aufgelistet.
Klassifizierung BUT (in s) Erläuterung
Grad 0 ≥10 Stabiler Tränenfilm
Grad 1 6-9 Grenzwertige Tränenfilmstabilität
Grad 2 ≤ 5 Trockenes Auge
Tab.1: Klassifizierung der BUT
2.1.3 McMonnies DEQ
In dieser Studie wurde zur subjektiven Beurteilung des Tränenfilms von jedem Probanden der McMonnies Dry Eye
Questionnaire (McMonnies DEQ) ausgefüllt. Entsprechend der Antwortentscheidung wurden Punkte zugeordnet, wobei
eine maximale Gesamtpunktzahl von 45 erreicht werden konnte. Eine dreier Klassifizierung ermöglichte eine Einstufung
des Trockenheitsgrades.
Klassifizierung Punktzahl Erläuterung
Grad 0 0-9 Kein Trockenes Auge; asymptomatisch
Grad 1 10-20 Geringfügig trocken; grenzwertig
Grad 2 >20 Trockenes Auge
Tab. 2 : Klassifizierung des McMonnies DEQ
– 18 –

Validierung neuer nichtinvasiver Untersuchungsmethoden des Tränenfilms mittels Videokeratographen
2.1.4 Schirmer-Test I
Beim Schirmer-Test I wurde ein standardisierter fünf mm breiter Filterpapierstreifen als Indikator im temporalen Drittel
der unteren Fornix eingelegt. Der Streifen wurde dort fünf Minuten belassen. Während der Untersuchungszeit behielt der
Proband die Augen geöffnet. Nach dieser Zeit wurde der Teststreifen entfernt und die befeuchtete Strecke auf dem Indikatorstreifen
in mm abgemessen und auf dem Dokumentationsbogen notiert.
Abb. 2: Schirmer-Test I in der praktischen Anwendung
Klassifizierung Strecke (mm/5min) Erläuterung
Grad 0 ≥ 15 Normalwert
Grad 1 6-14 Verdacht auf Trockenes Auge
Grad 2 ≤ 5 Trockenes Auge
Tab. 3: Klassifizierung des Schirmer-Test I [3][4]
2.2 NIK-BUT-Methode
2.2.1 Gerätemodifikationen am Videokeratographen
Die TF-Scan Software (OCULUS) wurde im Vorfeld der Validierungsstudie überprüft und in Zusammenarbeit mit der Firma
OCULUS modifiziert. Diese ermöglicht eine automatische Bestimmung der Tränenfilmaufrisszeit und enthält eine graphische
Darstellung, die sogenannte Tear-Map, welche die Lage und den Umfang der betroffenen Bereiche verdeutlicht. Die
Farbskalierung der Tear-Map wurde überarbeitet (siehe Abb. 3). Neben der Ausgabe der „first Break-Up Time“ (NIKf-BUT),
also dem Zeitpunkt des ersten Aufrisses, wurde zusätzlich die „average Break-Up Time“ (NIKav-BUT) ausgegeben, welche
einen Mittelwert der Aufrisszeiten aller Zonen darstellt.
rot unter 6 s
orange-gelb ab 6 s (vorher 9 s)
grün ab 12 s (vorher 16.5 s)
Abb. 3: Überarbeitete Farbskala der Tear-Map
Die unter der Farbskala weiß hinterlegte Zeitangabe in Abb. 3 gibt die Zeit an, die zwischen dem ersten Lidschlag, mit dem
der Messvorgang ausgelöst wurde, und dem zweiten Lidschlag, mit dem der Messvorgang beendet wurde, verging.
– 19 –

Validierung neuer nichtinvasiver Untersuchungsmethoden des Tränenfilms mittels Videokeratographen
2.2.2 NIK-BUT
In der Bedienleiste des Videokeratographen wurde nach dem Anlegen der Testperson in der Patientenverwaltung das Feld
„Neue Messung (NIBUT)“ gewählt. Nachdem das Auge der Testperson vom Untersucher entsprechend zentriert wurde,
erschien hier ein Feld, welches den Bediener aufforderte, die Testperson zweimal blinzeln zu lassen. Nach dem letzten Lidschlag
startete nun automatisch eine Videoaufnahme und damit der Messvorgang. Beendet wurde die Messung durch zwei
Abbruchkriterien. Zum einen durch einen erneuten Lidschlag und zum anderen durch ein zu starkes Verschwimmen oder
Verzerren des Reflexbildes der Placido Ringe, wodurch eine Detektion nicht mehr möglich ist.
Zur Dokumentation der Ergebnisse standen nach der Messung das Video, eine Verlaufsdarstellung der Aufrissstellen und
deren graphische Darstellung, in Form der Tear Map, sowie die Zeitangaben der ersten (NIKf-BUT) und gemittelten
Aufrisszeit (NIKav-BUT) zur Verfügung (siehe Abb. 4).
Abb. 4: Ausgabe nach NIK-BUT Messung; Links: Video; Oben rechts: Verlaufskontrolle; Unten rechts: Tear Map und die
Ausgabe der NIKf-BUT und NIKav-BUT.
– 20 –

Validierung neuer nichtinvasiver Untersuchungsmethoden des Tränenfilms mittels Videokeratographen
Auf dem Dokumentationsbogen wurden nun die NIKf-BUT und die NIKav-BUT aufgenommen. Die Messung wurde jeweils
dreimal wiederholt. Zusammenfassend gibt die folgende Darstellung einen Überblick über die Durchführung.
Allgemeine Vorbereitungen.
Probandeninfonnarionund Einverständniserklärung
Untersuchung mittels Videokeratographen
1. Messung NIK-TMH 2. Bestimmung der
NIK-BUT
3. Subjektive Beurteilung
der Untersuchung
4. Dokumentation der
Ergebnisse
Pause
Untersuchung mittels Spaltlampe
1. Messung TMH 2. Messung der BUT 3. Subjektive Beurteilung
der Untersuchung
4. Dokumentation der
Ergebnisse
McMonnies DEQ
Schirmer-Test I
1. Messung (mm/5min) 2. Subjektive Beurteilung der
Untersuchung
3. Dokumentation der
Ergebnisse
Statistische Auswertung der Daten
Abb. 5: Schematische Darstellung des Untersuchungsablaufs
– 21 –

Validierung neuer nichtinvasiver Untersuchungsmethoden des Tränenfilms mittels Videokeratographen
2.3 Kollektiv
An der Validierungsstudie nahmen 101 Personen teil. Die Alters- und Geschlechtsverteilung ist der folgenden Tabelle zu entnehmen:
N 101
Altersdurchschnitt
Alter Min.
Alter Max.
Altersdurchschnitt weiblich (n=57)
Altersdurchschnitt männlich (n=44)
Tab. 4: Alters- und Geschlechtsverteilung innerhalb des Kollektivs
Die Ein- und Ausschlusskriterien wurden identisch zur Entwicklungsstudie gewählt [5].
41 ± 16 Jahre
18 Jahre
75 Jahre
40 ± 16 Jahre
40 ± 17 Jahre
2.4 Statistische Methoden
Die Ergebnisse der einzelnen Verfahren wurden zunächst deskriptiv analysiert und auf Normalverteilung, unter Verwendung
des Shapiro-Wilk-Tests, geprüft. Da die Nullhypothese hier innerhalb der einzelnen Verfahren verworfen wurde, konnte
keine Normalverteilung nachgewiesen werden.
Für das Erstellen einer Klassifizierung der nichtinvasiven Keratographen Tränenfilmaufrisszeit (first Braek-UpTime und
average Break-Up Time) wurde ein Cut-Off-Wert bestimmt, welcher die Grenze zwischen normaler und kritischer Tränenfilmqualität
festlegt. Hierfür wurden die Ergebnisse von TMH, BUT, McMonnies DEQ und Schirmer-Test I mit dem NIK-BUT
Wert verglichen. Dieser Vergleich erfolgte unter Verwendung der ROC (Receiver-Operating-Characteristic) Kurven. Dieses
Analyseverfahren wird angewendet um eine Auskunft über die Sensitivität und die Spezifität von diagnostischen Tests zu
erhalten. Diese beiden Größen werden innerhalb eines zweiachsigen Koordinatensystems abgetragen, wobei die Sensitivität
auf der y-Achse und 1-Spezifität auf der x-Achse abgetragen wird. Unterscheidet sich die resultierende Kurve signifikant
von der diagonalen Referenzlinie, weist der Test eine Trennschärfe auf. Die Güte des Tests wird über die Fläche unter der
ROC Kurve, die sog. AUC (Area Under Curve) bestimmt. Die Werte hierfür liegen zwischen ±0,5 und ±1,0, wobei jeweils
höhere Werte eine bessere Qualität des Tests repräsentieren und niedrige Werte auf ein schlechtes Unterscheidungsvermögen
hinweisen. Eine detaillierte Einteilung der Werte erfolgt wie folgt:
Unterscheidungsvermögen
Unakzeptabel 0,5 – 0,7
Akzeptabel 0,7 – 0,8
Ausgezeichnet 0,8 – 0,9
Überragend 0,9 – 1,0
Tab. 5: Interpretation der AUC-Werte
Voraussetzung für eine solche statistische Auswertung ist das Einteilen aller objektiv und subjektiv ermittelten Ergebnisse
in zwei Testentscheidungen. In der hier vorliegenden Studie ergab sich diese Einteilung aus den Klassifizierungsschlüsseln
der einzelnen Tests (Tab 6).
AUC
Discriminatory power Grad 0 Grad 1 Grad 2
0 (normal) x
1 (kritisch) x x
Tab. 6: Einteilung der zweistufigen Testentscheidung
Das Unterscheidungsvermögen des hier neuentwickelten Verfahrens wurde zum einen im Vergleich zu allen verwendeten
Tests analysiert und zum anderen im Vergleich zu den Tests, die in Bezug auf die Diagnose des trockenen Auges die höchste
Sensitivität und Spezifität aufweisen. Dabei handelt es sich um BUT und McMonnies DEQ [1]. Zudem ist es sinnvoll objektive
und subjektive Verfahren zu kombinieren [6].
– 22 –

Validierung neuer nichtinvasiver Untersuchungsmethoden des Tränenfilms mittels Videokeratographen
3 Messdaten und Ergebnisse
Die Validierungsstudie hatte zum Ziel eine Unterscheidung zwischen normalen und kritischen NIK-BUT Werten herauszustellen.
In der Ergebnisdarstellung wurde darauf der Schwerpunkt gelegt und die Ergebnisse der einzelnen Methoden nur
im Überblick betrachtet.
3.1 Referenzmethoden
3.1.1 Tränenmeniskus (TMH und NIK-TMH)
Von den 101 Testpersonen wurde die NIK-TMH bei 15 Personen geringer als 0,2 mm, bei 16 Personen gleich und bei 70
Personen größer als 0,2 mm gemessen. Die TMH weicht nur geringfügig von dieser Verteilung ab.
HäufigkeitsverteiIung
n = 101
NIK-TMH
TMH
69% 62%
16% 23% 15% 15%
Grad 0 Grad 1 Grad 3
Abb. 6: Häufigkeitsverteilung der NIK-TMH und TMH innerhalb der drei Gruppen
Der Zusammenhang zwischen den Ergebnissen beider Verfahren wurde auch hier geprüft. Der Korrelationskoeffizient
beträgt 0,722 und das Bestimmtheitsmaß 0,568. Wie auch schon in der Entwicklungsstudie gezeigt, können NIK-TMH und
TMH miteinander vergleichen und die bestehende Klassifizierung angewendet werden.
3.1.2 Break-up time
Die Ergebnisse der invasiven Tränenfilmaufrisszeit (BUT) wurden ebenfalls entsprechend der dreier Klassifizierung eingeteilt
(siehe Abb. 8). Das arithmetische Mittel über die gesamte Stichprobe beträgt 7,53 ± 3,73 s, der Median 6,90 s. Die geringste
BUT betrug 2,10 s und die höchste BUT 19,40 s.
26%
HäufigkeitsverteiIung
n = 101
BUT
37% 37%
Grad 0 Grad 1 Grad 3
Abb. 7: Häufigkeitsverteilung der BUT innerhalb der Gruppen
– 23 –

Validierung neuer nichtinvasiver Untersuchungsmethoden des Tränenfilms mittels Videokeratographen
3.1.3 McMonnies DEQ
Der Mittelwert der Gesamtpunktzahl aller Probanden des McMonnies lag bei 10,36 ± 6,83, der Median bei 9,00 Punkten.
Der geringste Wert lag bei einem Punkt, die höchste Punktzahl betrug 28 Punkte.
HäufigkeitsverteiIung
n = 101
58%
McMonnies DEQ
30%
12%
Grad 0 Grad 1 Grad 3
Abb. 8: Häufigkeitsverteilung des McMonnies DEQ innerhalb der Gruppen
3.1.4 Schirmer-Test I
Die Ergebnisse des Schirmer-Test I ergaben über die gesamte Stichprobe (n=101) ein Mittel von 18,58 ± 7,36 mm/5min, der
Median betrug 22,00mm/5min. Der Maximalwert wurde durch die Länge des Filterpapierstreifens vorgegeben und betrug
25mm/5min. Der minimal bestimmte Wert lag innerhalb dieser Studie bei 3mm/5min.
70%
HäufigkeitsverteiIung
n = 101
Schimer I - Test
19%
11%
Grad 0 Grad 1 Grad 3
Abb. 9: Häufigkeitsverteilung innerhalb der Ergebnisse des Schirmer-Test I
– 24 –

Validierung neuer nichtinvasiver Untersuchungsmethoden des Tränenfilms mittels Videokeratographen
3.2 Vergleich der Verfahren und statistische Daten
3.2.1 Häufigkeitsverteilungen innerhalb der Verfahren
Die Ergebnisse der 101 Testpersonen wurden innerhalb jedes Verfahrens in entsprechende dreier Gruppierungen eingeteilt.
HäufigkeitsverteiIung
n = 101
NIK-TMH TMH BUT McMonnies DEQ Schimer I - Test
69% 70%
62%
58%
37%
26%
16% 23% 37%
30%
19%
15% 15%
12% 11%
Grad 0 Grad 1 Grad 3
Abb. 10: Häufigkeitsverteilung innerhalb der Ergebnisse bezogen auf die jeweilige dreier Klassifizierung
Eine Normalverteilung konnte innerhalb der Ergebnisse aller Untersuchungsverfahren nicht nachgewiesen werden.
3.2.2 Korrelation und Vergleichbarkeit der Verfahren
Der Zusammenhang zwischen den Ergebnissen der einzelnen Verfahren wurde mit dem Rangkorrelationstest nach
Spearman überprüft. Lediglich zwischen NIK-TMH und TMH sowie zwischen NIKf-BUT und NIKav-BUT kann von einer
guten und signifikanten Korrelation gesprochen werden. Eine schwache Korrelation besteht zwischen BUT und NIKf- bzw.
NIKav-BUT. Zwischen den etablierten Verfahren konnte keine Korrelation nachgewiesen werden. In der folgenden Tabelle
sind die einzelnen Korrelationskoeffizienten aufgelistet.
NIK-TMH NIKf-BUT NIKav-BUT TMH BUT McMonnies Schirmer-Test I
NIK-TMH 1,000 ,065 ,081 ,722(**) ,087 -,198(*) ,078
NIKf-BUT ,065 1,000 ,868(**) ,062 ,505(**) -,280(**) ,132
NIKav-BUT ,081 ,868(**) 1,000 ,070 ,454(**) -,246(*) ,090
TMH ,722(**) ,062 ,070 1,000 ,127 -,207(*) ,056
BUT ,087 ,505(**) ,454(**) ,127 1,000 -,182 ,258(**)
McMonnies -,198(*) -,280(**) -,246(*) -,207(*) -,182 1,000 -,182
Schirmer-Test I ,078 ,132 ,090 ,056 ,258(**) -,182 1,000
** Die Korrelation ist auf dem 0,01 Niveau signifikant (zweiseitig).
* Die Korrelation ist auf dem 0,05 Niveau signifikant (zweiseitig).
Tab. 7: Korrelationskoeffizienten der nichtparametrischen Korrelation nach Spearman (n=101)
– 25 –

Validierung neuer nichtinvasiver Untersuchungsmethoden des Tränenfilms mittels Videokeratographen
Die folgenden Diagramme verdeutlichen die mangelhafte Vergleichbarkeit der Ergebnisse der verschiedenen Methoden auf
Grund individueller Einzelwertstreuungen. Einbezogen wurden jeweils die Ergebnisse der gesamten Stichprobe (n=101).
Abb. 11: Darstellung der Wertepaare: NIKf- und NIKav-BUT im Vergleich zu BUT und McMonnies DEQ (n=101)
25,0
BUT/NIKav-BUT
McM. DEQ/NIKav-BUT
20,0
NIKav-BUT
15,0
10,0
NIKav-BUT
5,0
0,0
0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0
BUT
-5
5 15 25 35 15
McMonnies DEQ
Die oberen Abbildungen verdeutlichen, dass zwischen den Ergebnissen der Verfahren kein linearer Zusammenhang und
keine Korrelation bestehen. In den unteren Darstellungen wird gezeigt, dass innerhalb der hier erhobenen Daten besonders
zwischen BUT und Schirmer-Test I eine starke Streuung vorhanden ist.
TMH
0,50
0,45
0,40
0,35
0,30
0,25
0,20
0,15
0,10
0,05
BUT/TMH
0,00
0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0
BUT
Schimer-Test I
BUT/Schimer-Test I
25
20
15
10
5
0
0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0
BUT
Abb. 12: Darstellung der Wertepaare: BUT im Vergleich zu TMH und Schirmer-Test I (n=101)
3.2.3 ROC-Kurven
Gegenüberstellung NIK-BUT mit allen Verfahren
Für den Vergleich der NIK-BUT mit einer Kombination aus objektiven und subjektiven Kriterien wurden die Tränenfilmtests,
wie schon beschrieben in asymptomatisch und symptomatisch eingeteilt. Subjektiv wurde das Ergebnis des McMonnies
DEQ einbezogen, objektiv das der TMH, der BUT und des Schirmer-Tests I. Die Probanden wurden als symptomatisch eingestuft,
wenn in der Summe drei der vier Tränenfilmtests als kritisch bzw. trocken (Grad 1 und 2) klassifiziert wurden.
Nach dieser Variante, aus objektiven und subjektiven Kriterien, sind 82 der insgesamt 101 Probanden asymptomatisch,
19 Probanden des Kollektivs gelten nach dieser Einschätzung als symptomatisch. Die Vorhersagewerte der NIKf-BUT und
der NIKav-BUT sind signifikant (NIKf-BUT: AUC=0,679; p=0,016; NIKav-BUT: AUC=0,646; p=0,048).
1,0
,8
Sensitivität
,5
,3
0,0
0,0 ,3 ,5 ,8 1,0
Quelle der Kurve
Bezugslinie
NIKav-BUT-MW
NIKf-BUT-MW
1 - Spezifität
Abb. 13: ROC-Kurve für NIKf-BUT und NIKav-BUT (n=101; Bezug: TMH, BUT, Schirmer-Test I und McMonnies DEQ)
– 26 –

Validierung neuer nichtinvasiver Untersuchungsmethoden des Tränenfilms mittels Videokeratographen
Der Wert mit der geringsten Differenz zwischen Sensitivität und Spezifität stellt den Cut-Off Wert dar. Hierbei lag die
geringste Abweichung bei 0,01 für die NIKf-BUT und der Cut-Off bei 9s. Bei der NIKav-BUT lag die geringste Differenz
ebenfalls bei 0,01 und der entsprechende Cut-Off bei 14s. Testpersonen mit geringeren NIK-BUT Werten sind als kritisch
bzw. symptomatisch einzustufen.
Gegenüberstellung NIK-BUT mit BUT und McMonnies
Für den Vergleich der NIK-BUT mit den objektiven und subjektiven Tests, welche die höchste Trennschärfe und Güte in
Bezug auf das Trockene Auge aufweisen (BUT-Test und McMonnies DEQ [1]) wurden die Ergebnisse dieser Tränenfilmtests
erneut eingeteilt. Als symptomatisch wurde ein Proband eingestuft, wenn der BUT-Test und der McMonnies DEQ als
kritisch bzw. trocken (Grad 1 und 2) klassifiziert wurden. Nach dieser Variante sind 61 von 101 Probanden als asymptomatisch
und 40 Probanden als symptomatisch, d.h. als kritisch bzw. trocken eingestuft worden. Untersucht man die Vorhersagewahrscheinlichkeit
der NIK-BUT im Zusammenhang mit diesen beiden Tests ergibt sich eine signifikante und gute
Vorhersageleistung (NIKf-BUT: AUC=0,750; p=0,000; NIKav-BUT: AUC=0,735; p=0,000).
1,0
,8
Sensitivität
,5
,3
0,0
0,0 ,3 ,5 ,8 1,0
Quelle der Kurve
Bezugslinie
NIKav-BUT-MW
NIKf-BUT-MW
1 - Spezifität
Abb. 14: ROC-Kurve für NIKf-BUT und NIKav-BUT (n=101; Bezug: BUT und McMonnies DEQ)
Der Cut-Off Wert wurde ebenfalls bestimmt, indem der Wert mit der geringsten Differenz zwischen Sensitivität und
Spezifität ermittelt wurde. Hierbei lag die geringste Abweichung bei 0,01. Der Cut-Off Wert lag unter dieser Voraussetzung
bei einer NIKav-BUT>14s und bei einer NIKf-BUT>10s. Liegen die jeweiligen NIK-BUT unterhalb dieses Wertes sind diese
als kritisch einzustufen.
Zusätzlich wurde innerhalb dieser Testkombination überprüft, inwieweit es möglich ist eine Abgrenzung zwischen kritischem
Tränenfilm und Trockenem Auge zu bestimmen. Hierzu wurden die Tränenfilmtests unter der Bedingung als symptomatisch
eingeteilt, dass sowohl BUT-Test und der McMonnies DEQ als Trockenes Auge (Grad 2) klassifiziert wurden. Unter
dieser Bedingung sind 84 von 101 Testpersonen asymptomatisch und 17 symptomatisch.
Mit einer Fläche unter der Kurve von 0,763 bzw. 0,751 wurde hier zwar eine gute Trennschärfe erreicht, ist jedoch auf
Grund der geringen Anzahl von symptomatischen Fällen nur als Richtwert zu verstehen (NIKf-BUT: AUC=0,763; p=0,001;
NIKav-BUT: AUC=0,751; p=0,001).
1,0
,8
,5
Quelle der Kurve
Sensitivität
,3
0,0
0,0 ,3 ,5 ,8 1,0
1 - Spezifität
Bezugslinie
NIKav-BUT-MW
NIKf-BUT-MW
Abb. 15: ROC-Kurve für die Grad 2-Einteilung der NIKf-BUT und NIKav-BUT (n=101; Bezug: BUT und McMonnies DEQ)
– 27 –

Validierung neuer nichtinvasiver Untersuchungsmethoden des Tränenfilms mittels Videokeratographen
Ein Cut-Off Wert kann hier für 5s (NIKf-BUT) und 7s (NIKav-BUT) festgelegt werden. Daraus ergibt sich folgende dreier
Klassifizierung für die NIKf-BUT und die NIKav-BUT:
Tab. 8: Klassifizierung der NIK-BUT
Klassifizierung NIKf-BUT (in s) NIKav-BUT (in s) Erläuterung
Grad 0 ≥10 ≥14 Stabiler Tränenfilm
Grad 1 6-9 8-13 Grenzwertige
Tränenfilmstabilität
Grad 2 ≤ 5 ≤ 7 Trockenes Auge
Die Häufigkeitsverteilung innerhalb dieser Gruppierung ist in der folgenden Abbildung dargestellt. Die Referenzmethoden
sind entsprechend der etablierten Klassifizierungs-schlüssel eingeteilt und dargestellt worden.
Häufigkeitsverteilung
n = 101
NIK-BUTav
NIK-BUTf BUT McMonnies
60% 58%
58%
26%
28% 33% 37% 30%
12% 9%
37%
12%
Grad 0 Grad 1 Grad 3
Abb. 16: Häufigkeitsverteilung der NIK-BUT, BUT und des McMonnies DEQ innerhalb der Gruppen
4 Diskussion
4.1 Referenzmethoden
In dieser Studie konnte innerhalb der etablierten Verfahren keine Korrelation nachgewiesen werden. Beispielsweise betrug
der Spearman Rangkorrelationskoeffizient zwischen Schirmer-Test I und BUT-Test 0,258. Es existieren aber auch Studien die
belegen, dass unter Verwendung des Schirmer-Tests nach Applikation eines Lokalanästhetikums durchaus eine gute und signifikante
Korrelation ermittelt werden konnte (n=44; Pearson’s Korrelationskoeffizient 0.653; p=0,000) [7] Grundlegend sind die
Aussagen über die Zuverlässigkeit des Schirmer-Tests, sowohl ohne als auch mit Verwendung von Lokalanästhetika, bezüglich
einer Klassifikation der Tränenfilmquantität widersprüchlich und stark variierend [8]. Im Vergleich dazu liegt die Korrelation
der NIK-BUT zu etablierten Verfahren, wie bspw. TMH und BUT deutlich höher.
Auf Grund der unzuverlässigen Zusammenhänge zwischen den Aussagen der einzelnen Untersuchungsmethoden konnte
bisher noch kein allgemein gültiger Goldstandard gefunden werden um den Tränenfilm zu analysieren und zu klassifizieren.
Daher ist es empfehlenswert für die Klassifikation der Qualität und Quantität nicht nur ein oder zwei Tests zu verwenden und
zusätzlich subjektive Fragebögen, wie den McMonnies DEQ, in die Untersuchung einzubeziehen. Zahlreiche Studien befassen
sich mit der Erstellung optimaler Kombinationen, bspw. aus objektiven und subjektiven Tests.
– 28 –

Validierung neuer nichtinvasiver Untersuchungsmethoden des Tränenfilms mittels Videokeratographen
Da innerhalb der etablierten Verfahren eine Einschränkung der Objektivität durch die bestehende Untersucherabhängigkeit
nicht kontrolliert werden kann, bestehen auch hierüber kontroverse Meinungen. Aufgrund der automatischen Bestimmung der
NIK-BUT wird die nichtinvasive Tränenfilmaufrisszeit objektiv und ohne Beeinflussung des Ergebnisses durch den Anwender
bestimmt. Somit werden im Vergleich zur BUT-Methode zwei Fehlerquellen umgangen. Hier besteht die Gefahr verfälschter
Ergebnisse zusätzlich in der Applikation des Fluoreszeins, da dies die Zusammensetzung des Tränenfilms verändert und nur
schwer in reproduzierbaren Mengen dosiert werden kann. Im Bezug auf die Diagnose des Trockenen Auges wurden
Schirmer-Test I und BUT als eine mögliche Kombination aufgeführt und weisen in diesem Zusammenhang die höchste
Sensitivität und Spezifizität auf. Aus diesem Grund wurden diese beiden Verfahren zur Bestimmung der NIK-BUT Cut-Off
Werte herangezogen. Die so entstandene Klassifizierung wird von den Autoren in der praktischen Anwendung der NIK-BUT
empfohlen um die Tränenfilmqualität einzustufen.
4.2 NIK-BUT-Methode
Die NIK-BUT wurde im Vergleich zur Entwicklungsstudie nicht mehr manuell sondern automatisch bestimmt. Hierdurch
entfällt der untersucherbedingte Einfluss auf das Einzelergebnis. Zudem entfällt dadurch die Reaktionszeit des Anwenders
beim Auslösen der Zeitmessung. Durch die computergestützte Detektion können bereits kleinste Aufrissstellen erkannt
werden. Durch diese Faktoren fällt die gemessene Aufrisszeit im Vergleich zu manuellen Methoden entsprechend kürzer
aus. Aus diesem Grund wurde in dieser Studie sowohl die first Break-Up Time als auch die average Break-Up Time untersucht.
Die Ergebnisse der Validierungsstudie zeigen, dass sich sowohl die first als auch average NIK-BUT zur Beurteilung
der Tränenfilmqualität eignen und eine gute signifikante Trennschärfe für die Unterscheidung normaler und kritischer
Tränenfilmaufrisszeiten aufweisen.
Die auf Grundlage der Entwicklungsstudie umgesetzte TF-Scan Software (OCULUS) wurde im Vorfeld der Validierungsstudie
überarbeitet. Hierbei wurde die Fehlerrate durch das Pupillenspiel, Abschattungen durch Wimpern und Nase sowie durch
zusätzliche Reflexe am oberen Tränenmeniskus verringert. Zusätzlich wurde das Ampelfarbprinzip der Tear-Map optimiert
und die Zuordnung der entsprechenden Aufrisszeiten entsprechend der Cut-Off Werte angepasst.
Eine bestehende Ungenauigkeit betrifft den zentralen Bereich. Wie dies beispielsweise in Abb. 4 deutlich wird, wurde auf
der Tear-Map in diesem Bereich keine Aufrisszeit angegeben, bzw. es kam dort zu keinem Aufriss. Da dieser Fall allerdings
gehäuft auftritt, ist anzunehmen, dass aufgrund der veränderten Kontrastbedingungen durch die dunklere Pupille eine
Detektion nur eingeschränkt möglich ist.
5 Zusammenfassung und Ausblick
Innerhalb der Validierung der NIK-BUT konnten signifikante Cut-Off Werte aufgezeigt werden, mit denen eine Abgrenzung
zwischen normalen und kritischen NIK-BUT Werten möglich ist.
Die Messung der NIK-BUT bietet sowohl für den Anwender, als auch für den zu Untersuchenden eine Vielzahl von Vorteilen
im Vergleich zu herkömmlichen Methoden. Durch die einfache und schnell erlernbare Bedienung eignet sie sich sowohl als
Screeningverfahren, sowie als diagnostisches Mittel, welches objektiv und untersucherunabhängig ist. Durch die Ausgabe
der Tear-Map wird das Ergebnis mit Hilfe leicht verständlicher Ampelfarben dargestellt und verbessert die Kommunikation
und das Verständnis des Kunden in der Kontaktlinsenanpassung bzw. des Patienten in der klinischen Praxis. Da während der
Untersuchung auf zusätzliche Hilfsmittel verzichtet werden kann, verringert sich die Gefahr der Ergebnisverfälschung und
zusätzliche Kosten entfallen.
Eine Erweiterung der Klassifizierung der NIK-BUT um das Trockene Auge diagnostizieren zu können sind für die weitere
Entwicklung von höchster Priorität. Hierfür werden bereits von den Autoren Studien durchgeführt, bei denen diagnostizierte
Trockene Augen Patienten untersucht werden. Die Tear-Map ermöglicht eine Lokalisierung der Aufrisszonen. Darauf
basierend kann nun untersucht werden in wie weit die Lage und Größe der betroffenen Bereiche ausschlaggebend für
die Diagnose sind. Ein weiterer interessanter Aspekt wäre die Anwendbarkeit der hier entwickelten Methode, speziell im
klinischen Bereich, z.B. die Untersuchung des Tränenfilms nach LASIK.
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Validierung neuer nichtinvasiver Untersuchungsmethoden des Tränenfilms mittels Videokeratographen
Literatur
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Report of the Diagnostic Methodology Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop, 2007
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Augenoptik, Erscheinungsjahr 2008
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Autorin:
B. Sc. Doreen Wiedemann, Studentin des Masterstudiengangs Optometrie/ Vision Science/ FH Jena;
Mitarbeiterin des JENVIS Research Institute, Jena
E-Mail: wiedemann@jenvis-research.com
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