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Das Reinigungssystem der Atemwege Übersicht MMP Abb. 6. Nervale Regulation in der Bronchialschleimhaut. Aus dem unter dem Oberflächenepithel angeordneten Nervengeflecht zweigen Endfasern ab, die in den Interzellularspalten bis in die oberflächlichen Abschnitte der Schleimhaut reichen und den C- Fasern zuzuordnen sind (schwarze Pfeile). Außerdem finden sich in den Interzellularspalten des Bronchialepithels Druck- und Dehnungsrezeptoren (roter Pfeil). Sekretschicht auf dem Surfactantschaum (gelber Pfeil). Auf der Oberfläche der Epithelzellen zwischen den Zilien Mikrovilli. [© Boehringer Ingelheim GmbH, Grafik: G.Pucher, Wien] kret im Überschuss (Hyperkrinie) gebildet und ausgeschieden wird. Die Funktion des ziliären Sekrettransports ist nun stark reduziert, weil in den Zellen nicht ausreichend Energie für die Ausführung des Zilienschlags und die Aufrechterhaltung der Zilienstruktur bereitgestellt werden kann. Der Schlag ist bei sinkender Frequenz unregelmäßig, die Synchronisation aufgehoben. Bei vermehrtem gelförmigem Sekret verändert sich auch die Höhe der Solphase und Surfactant aggregiert unter Verlust der gleichmäßigen Anordnung des Surfactant- Schaums auf dem Epithel. Die Solphase kann in ihrer Höhe so weit abnehmen, dass die Zilien gefesselt sind, oder sie kann durch Zustrom von Wasser aus den erweiterten Interzellularspalten unter Entkopplung der Zilien von der mukösen Schicht stark zunehmen. Unter diesen Bedingungen wird der zähe überschüssige Schleim nicht mehr ausreichend abtransportiert. Er ballt sich zusammen, sammelt sich in den Bronchiallichtungen an und ist nun nur noch über den sekundären Reinigungsmechanismus, den Hustenreflex, nach außen freizusetzen – der Husten ist produktiv geworden. Anhaltender Husten nach Infekten Üblicherweise entwickelt sich nach Virusinfekten auch eine Überempfindlichkeit (Hyperreagibilität) der Schleimhaut, die sich in einem verstärkten Ansprechen auf Hustenreize äußert. Diese kann auch nach Abklingen der akuten klinischen Symptomatik als trockener Husten noch mehrere Wochen anhalten. Hyperreagibilität ist ebenfalls die Folge einer entzündungsbedingten Öffnung der Kontakte zwischen den Epithelzellen. Die normalerweise sehr schmalen Spalten zwischen den Zellen werden stark erweitert (Abb. 7) und die in ihnen verlaufenden Nervenendigungen und Druckrezeptoren freigelegt. Dadurch können Entzündungsmediatoren oder irritative Faktoren aus der Atemluft direkt auf sie einwirken. Abb. 7. Dyskrinie und Hyperkrinie Entzündungen der Bronchialschleimhaut lösen eine Fehlsteuerung der Sekretbildung aus, die zur vermehrten Bildung von dickflüssigem, zähem Schleim in den Becherzellen und in den peribronchialen Drüsen (grüner Pfeil) führt. Es entwickelt sich eine ausgeprägte Erweiterung der Spalten zwischen den Epithelzellen (weiße Pfeile). Dabei werden die Nervenendigungen im Epithel freigelegt und für irritative Faktoren aus der Atemluft leicht zugänglich. Die zähen Schleimmassen können nicht ausreichend transportiert werden und sammeln sich in den Bronchuslichtungen (schwarzer Pfeil). Surfactant aggregiert unregelmäßig auf der Epitheloberfläche (roter Pfeil). [© Boehringer Ingelheim GmbH, Grafik: G.Pucher, Wien] Die Einschränkungen der Reinigungsmechanismen und die durch Virusinfektionen hervorgerufenen Veränderungen bereiten auch den Weg für eine häufig auftretende bakterielle Superinfektion [20]. Mit der Atemluft in die Bronchiallichtung gelangte Bakterien haften an der Oberfläche der geschädigten Epithelzellen, besonders im Bereich der geöffneten Interzellularspalten und entfalten ihre pathogenen Eigenschaften. Das geht oft mit einer Zerstörung des Oberflächenepithels einher. Diese kann aber im Rahmen der Abheilung aus verbliebenen basalen Zellen des Epithels wieder rückgängig gemacht werden, so dass auch die Reinigungsfunktion wieder in Gang kommt. Irreversible Veränderungen bei chronischen Entzündungen Bei fortschreitenden chronischen Entzündungen der Luftwege (chronische Bronchitis, Asthma bronchiale, COPD) entwickelt sich dagegen ein Umbau der Schleimhaut, der zu einer zunehmenden und nicht mehr rückbildungsfähigen Einschränkung der bronchialen Reinigung führt. Speziell bei der chronischen Bronchitis ballt sich Sekret aus den Becherzellen oder den peribronchialen Drüsen zusammen, kann sich nicht ausbreiten und verteilen. Zilien werden fragmentiert, die Differenzierung des Bronchialepithels in Becherzellen und Zilien geht verloren. Weite Areale der Bronchialschleimhaut werden nahezu schleimfrei, da auch die peribronchialen Drüsen atrophieren. Darauf soll hier nicht weiter eingegangen werden. Die akute Erkältung – Husten vermindern mit Ambroxol Bei einem akuten viralen Infekt der oberen Luftwege, der so genannten Erkältung, erklärt sich der begleitende Husten wie beschrieben vor allem durch Entzündungsvorgänge: MMP 32. Jahrgang 2/2009 45
MMP Übersicht Das Reinigungssystem der Atemwege Nach einer eher „trockenen Phase“ mit Reizung von Hustenrezeptoren im Rachen und den Bronchien kommt es zur Schädigung des Bronchialepithels. Nun liefern die schleimproduzierenden Zellen einen zu zähen, haftenden mukösen Schleim, die Gleitschiene Surfactant kann die Höhe der Solphase nicht mehr stabilisieren und die „Zilien-Rolltreppe“ wird je nach Höhe der Solphase entkoppelt oder gefesselt. Das Ziel einer Behandlung sind demnach die Verminderung der Entzündung und die Normalisierung von Sekretbildung und -transport. Denn mit der Wiederherstellung der mukoziliären Clearance entfällt der Auslöser für einen produktiven Husten. Ambroxol greift auf verschiedenen Wegen in diese Vorgänge ein und kann so die Beschwerden bessern. Hustenreiz lindern Der trockene Husten zu Beginn eines viralen Infekts geht hauptsächlich auf die Reizung von Rezeptoren im Rachenraum zurück, deren Empfindlichkeit durch Entzündungsvorgänge gesteigert ist. Zentrale und periphere Antitussiva wirken hier nur unbefriedigend, selbst Codein muss einem Plazebo nicht überlegen sein [4, 5]. Lokalanästhetika gelten als eine wirksame Alternative. Sie lindern den Hustenreiz durch eine Dämpfung der Rezeptoren. Aufgrund seiner ausgeprägten lokalanästhetischen Eigenschaften setzt Ambroxol – wie für Lidocain nachgewiesen [10, 11] – die Hustenschwelle hinauf, wenn es lange genug im Rachenraum einwirken kann. Vorteilhaft ist also eine Verabreichung als Saft oder Lutschtablette. Diese Anwendung führt außerdem zusätzlich zu einem lindernden Demulzenz-Effekt. Schleim normalisieren Ambroxol wirkt normalisierend sowohl auf den serösen wie den mukösen Schleim. 120 mg Ambroxol pro Tag senken die Viskosität der mukösen Schleimschicht und erleichtern das Abhusten durch eine Stimulation der Sekretbildung [6]. Wahrscheinlich wird hier aus den peribronchialen Drüsen ein Schleim von geringerem Reifegrad und geringerer Vernetzung sezerniert. Eine Veränderung der Eigenschaften des bereits ausgeschiedenen Schleims durch Ambroxol ist nicht zu erwarten. Ohnehin ist es prinzipiell umstritten, ob es überhaupt möglich ist, einen bereits sezernierten Schleim direkt zu hydratisieren oder zu „entklumpen“ [22]. Ambroxol normalisiert die Schichtdicke der solförmigen Sekretphase und vermindert so das Anhaften des mukösen Schleims an der Schleimhaut (unsticking). Die apikale (zum Lumen hin gelegene) Membran des Epithels von Trachea und Bronchien weist gegen die basolaterale (zur Unterseite der Mukosa gelegene) Seite eine Potenzialdifferenz von 2 bis 20 mV auf, wobei die apikale Membran durch Chloridionen negativ geladen ist. Natriumionen werden zur basolateralen Seite transportiert. Eine Hemmung des Natriumtransports steigert die Produktion der Solphase der Sekretschichten. Bei Entzündungen kommt es zur Verminderung der Ionenströme, die Höhe der Solschicht nimmt zu. Über die entzündungsbedingt verbreiterten Interzellularspalten des Epithels (Abb. 7) kann durch eine gesteigerte oder verminderte Wanderung von Wasser die Solphase zusätzlich vermehrt oder auch verringert und der ziliäre Transport insgesamt gefördert oder behindert werden. Ambroxol normalisiert die transepithelialen Ionenströme durch Einwirkung auf den Natriumtransport. Im Sinne eines partiellen Agonisten vermindert es einen gesteigerten Ionenfluss oder steigert ihn bei einer pathologischen Beeinträchtigung [26]. Auf diese Weise normalisiert Ambroxol die Höhe der Solschicht und schafft die Voraussetzungen für einen effektiven Zilienschlag. Surfactant bereitstellen Schon in den 70er Jahren wurde Ambroxol als eine Surfactant stimulierende Substanz erkannt. Der komplexe Mechanismus ist nicht abschließend geklärt. Er könnte auf einer Hemmung des Surfactant-Recycling und auf einer Hemmung des Enzyms Phospholipase A 2 beruhen, das am Abbau der Surfactant-Phospholipide maßgeblich beteiligt ist. Jedenfalls beobachtete man eine Vermehrung der intrazellulären Surfactant-Speicherformen (lamellar bodies), eine Anreicherung des Surfactant-spezifischen Proteins SP-B [23] und eine Steigerung des Gehalts an Phospholipiden im Lungengewebe. Eine vermehrte Surfactantsynthese und -sekretion durch Typ- II-Pneumozyten ist mehrfach nachgewiesen, konnte jedoch in einer neueren Untersuchung nicht bestätigt werden [28]. Im Übrigen kann mit Ambroxol beim ungeborenen Kind ein erhöhter Surfactantgehalt der Lunge über eine Infusionstherapie der Mutter erreicht werden. Zilien aktivieren Ambroxol steigert im Tierversuch die Schlagfrequenz der Zilien [2]. Das lässt eine Förderung der mukoziliären Clearance erwarten. Entzündung hemmen und antioxidative Wirkung Eine Entzündung ist die Antwort des Immunsystems auf Infektionen oder schädliche Reize. Bei einer Entzündung stellen Zytokine wie beispielsweise Interleukin 8 (IL-8) und Lipidmediatoren (z. B. Leukotriene) die wichtigsten Entzündungsvermittler dar. Leukotrien B4 (LT B4) ist auch bei der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) für einen Großteil der inflammatorischen Prozesse verantwortlich. Ambroxol reduziert in verschiedenen Modellen für akute Entzündungen die Ausschüttung von LT B4 [1]. Ambroxol verringert auch die Ausschüttung von IL-8 und weiterer Interleukine sowie des Tumornekrosefaktors alpha (TNF-alpha) und es verringert die Produktion von Superoxid, Wasserstoffperoxid, hypochloriger Säure (HOCl) und Stickstoffmonoxid (NO) in IL-1-aktivierten Phagozyten sowie die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). Dies bedingt die Hemmung des Hyaluronsäure-Abbaus durch Hydroxyradikale, der Lipidperoxidation durch Hydroperoxid und der Oxidation durch Peroxinitrit (ONOO – ) und hypochlorige Säure. Ambroxol mindert also ähnlich wie Acetylcystein den oxidativen Stress in der Lunge und seine Folgen [7–9]. Bestätigt wird das durch klinische Studien, die den antientzündlichen Effekt von Ambroxol in vivo bei den entzündlichen Atem- 46 MMP 32. Jahrgang 2/2009
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