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MMP Übersicht Das Reinigungssystem der Atemwege
Das Reinigungssystem der Atemwege
Physiologie, Pathophysiologie und Wirkungen von Ambroxol
Horst Wunderer, München, Konrad Morgenroth, Bochum, und Günter Weis, Ingelheim
Unsere Atemwege sind mit einer spezialisierten Schleimhaut ausgekleidet, die diese feucht hält und
schützt. Ein wesentlicher Schutzfaktor ist die Schleimschicht, die sich auf der Schleimhaut befindet.
Wie auf einer Rolltreppe werden mithilfe dieses Schleims unablässig Krankheitserreger und
Fremdpartikel aus den Atemwegen transportiert. Der Gesunde nimmt den Tag und Nacht laufenden
Transport nicht wahr. Bei Infekten mit Husten ist der Transport gestört. Bei der Therapie kommt es
nicht darauf an, die Schleimbildung ungezielt zu unterbinden, Ziel ist vielmehr die Wiederherstellung
des funktionierenden Transportsystems. Dies erfordert eine geeignete Rheologie des Schleims und
ein Gleichgewicht der Schleimkomponenten. Ambroxol greift an verschiedenen Stellen in dieses
Transportsystem ein.
Pro Tag atmen wir etwa 10 000 Liter Luft ein. Sie kann gewebeschädigende
gasförmige oder partikuläre Substanzen sowie
Kranheitserreger (insbesondere Viren) enthalten. Deshalb
sind in der Nase und in der Luftröhre samt Verzweigungen
intensiv wirksame mechanische und chemische Schutz- und
Abwehrmaßnahmen erforderlich. Eine der mechanischen
Komponenten bildet der primäre Reinigungsmechanismus,
die mukoziliäre Clearance, die ununterbrochen und unbemerkt
gleichsam im Hintergrund abläuft. Bei akuten oder
chronischen Erkrankungen des Respirationstraktes ist dieser
Prozess häufig gestört. Nun sorgt als sekundäre mechanische
Komponente der Hustenreflex dafür, dass die Luftwege auch
unter belastenden äußeren Bedingungen frei gehalten werden
können. Medikamentös lassen sich die mechanische Reinigung
wie die chemische Abwehr verbessern – beides vermindert
letztlich den Husten.
Das Bronchialepithel reinigt die Atemluft
Abb. 1. Sekret der Atemwege. Aus den Alveolen (I, Abb. 3)
wird Surfactant ausgespült. In den Clarazellen (II, Abb. 3), in den
Becherzellen (III, Abb. 2) und in den peribronchialen Drüsen
(IV, Abb. 7) werden weitere Sekretkomponenten gebildet.
[© Boehringer Ingelheim GmbH, Grafik: G.Pucher, Wien]
Der Atemtrakt von der Nase bis hin zu den Lungenbläschen ist
von einer Schleimhaut bedeckt und diese wiederum von einer
Schleimschicht, welche die Atemluft reinigt und anfeuchtet.
Im Gebiet der Bronchioli, kurz vor den Alveolen, wird das
Sekret von den Clara-Zellen gebildet, im Gebiet der Bronchien
entsteht der Schleim in den Becherzellen und in den
peribronchialen Drüsen (Abb. 1). Der Schleim besteht außer
in den Alveolen aus zwei streng getrennten Schichten unterschiedlicher
Rheologie, einer dünnflüssigen serösen Solphase
und einer darüber liegenden mukösen, klebrigen Gelphase
(Abb. 4). Die weithin geschlossene muköse Schicht hält
ähnlich einem Fliegenfänger Teilchen einschließlich Mikroorganismen
fest. Gemeinsam mit dem Schleim werden sie
durch Transport in den Rachen entfernt, angetrieben von den
Flimmerzellen, die den Hauptanteil des Atemwegepithels bilden.
Sie tragen jeweils etwa 200 Fortsätze von 5 µm Länge
und 0,3 µm Durchmesser. Diese sogenannten Zilien – einige
100 Millionen pro cm 2 – bilden einen dichten Teppich, liegen
in der Solphase und ragen mit ihren Spitzen in die Gelphase
hinein (Abb. 2 und 4). Ihr gerichteter Schlag transportiert
den mukösen Schleim oralwärts.
Priv.-Doz. Dr. Horst Wunderer, Apotheker, Hippmannstraße 6, 80639 München,
Prof. Dr. med. Konrad Morgenroth, Obernbaakstraße 17, 44797 Bochum,
Dr. med. Günter Weis, Medizinische Wissenschaft Selbstmedikation, Boehringer
Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Binger Str. 173, 55216 Ingelheim
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MMP 32. Jahrgang 2/2009

Das Reinigungssystem der Atemwege Übersicht
MMP
Abb. 2. Darstellung der Sekretbildung und -ausscheidung in den
Becherzellen des Oberflächenepithels der Bronchialschleimhaut.
Die klebrige Sekretmasse (gelbe Pfeile) ist auf dem Epithel in Höhe der
Zilienspitzen in Plaques angeordnet und wird durch die in einer wässrigen
Solphase gerichtet schlagenden Zilien verschoben. Zwischen
den Zilien in der Solphase befindet sich Surfactant-Schaum, auf dem
der klebrige Schleim der Gelphase gleitet (rote Pfeile). [© Boehringer
Ingelheim GmbH, Grafik: G.Pucher, Wien]
Das Bronchialsekret – Bildung und
Eigenschaften
Etwa 20 % des mukösen Bronchialsekrets entstehen in den
Becherzellen des Bronchialepithels (Abb. 2) in Form blasiger,
von Membranen umgebenen Transportvesikeln. Nach
einem intrazellulären Reifungsprozess öffnet sich die Zellmembran
und entleert das Sekret auf die Zelloberfläche, also
in das Bronchiallumen.
80 % des mukösen Bronchialsekrets stammen aus den peribronchialen
Drüsen, die unterhalb des Oberflächenepithels
der Bronchien und zum Teil zwischen der Bronchialmuskulatur
liegen (Abb. 1, auch Abb. 7) [13, 25]. Sie sind mit
„serösen“ und „mukösen“ Epithelzellen ausgekleidet, die
unterschiedliche Stadien der Sekretreifung darstellen. Der
Reifegrad bestimmt wesentlich die viskoelastischen Eigenschaften
des Schleims und damit die Fließfähigkeit und die
Fähigkeit zum Transport auf der Schleimhautoberfläche [17].
Die peribronchialen Drüsen sind über Gänge mit der Epitheloberfläche
verbunden, auf der sie ihr Sekret ausscheiden.
Diesem Sekret werden während seiner Reifung Enzymkomplexe
zugefügt, die in den Epithelzellen gebildet werden und
als Teil der chemischen Abwehr toxisch wirkender Substanzen
aus der Atemluft eine besondere Bedeutung haben.
In den Endabschnitten des Bronchialsystems entsteht außerdem
in den Pneumozyten Typ II der Alveolen ein oberflächenaktives
Substanzgemisch, das Surfactant [14], eine
Emulsion aus Phospholipiden, Polysacchariden und Proteinen
(Abb. 3). Es dient primär bei der Atmung dazu, die in den
Alveolen bestehende Oberflächenspannung zwischen Luft
und Gewebe herabzusetzen und so die Entfaltung der Alveolen
bei der Einatmung zu ermöglichen [27]. Eine geringe
Menge Surfactant wird bei jedem Atemzug in das Bronchialsystem
verschoben, wo es eine schaumige Struktur annimmt.
Es breitet sich auf einer dünnen, wasserreichen Flüssigkeitsschicht
über den Epithelzellen aus, vermischt sich mit den
Sekreten der serösen peribronchialen Drüsenzellen und liegt
Abb. 3. Übergang von der Alveole, in der die Gasdiffusion durch
das Epithel in das Blut in den Alveolarkapillaren stattfindet, zum
Bronchialsystem. Über den Alveolargang besteht die Verbindung
zum Bronchiolus terminalis mit der typischen Epithelstruktur. Das in
den Pneumozyten Typ II (weiße Pfeile) gebildete Surfactant wird in der
Übergangszone bei der Ventilation in die Bronchioli verschoben und
in einen schaumartigen Teppich umgewandelt (roter Pfeil), auf dem
das Sekret in den Bronchien gleitet. [© Boehringer Ingelheim GmbH,
Grafik: G.Pucher, Wien]
dann direkt der Bronchialschleimhaut auf. Dieser solförmige
Surfactantschaum bildet eine Gleitschiene für den darüber
angeordneten zähen mukösen Schleim (Abb. 5) [12, 16, 18].
Der Sekrettransport – eine „Rolltreppe“
Der kontinuierliche Abtransport der mukösen Schleimschicht
erfolgt durch die in Richtung Rachen gerichtete Bewegung
der Zilien auf der Epitheloberfläche. Sie schlagen peitschenförmig
in der Surfactantschicht etwa 750-mal pro Minute und
verschieben dabei die aufliegende Schleimschicht. Die streng
synchronisiert ablaufende Bewegung gewährleistet einen
kontinuierlichen Transportmechanismus, der an eine Rolltreppe
erinnert. Die Geschwindigkeit nimmt in Richtung Rachen
zu und erreicht bis zu 14 mm pro Minute. Die Solphase
des Schleims bleibt dabei weitestgehend stationär.
Der gesamte Transportmechanismus kann nur funktionieren,
wenn die Schichthöhe der Solphase etwas geringer als die Zilienlänge
ist. Nur so können sich die Zilien frei bewegen und
mit ihren Spitzen die muköse Sekretschicht von unten erreichen.
Dafür sorgt das Surfactant als eine Art Abstandshalter
durch seine blasige Anordnung. Hierzu muss das Surfactant
in ausreichender Menge zur Verfügung stehen, damit weder
die muköse Sekretphase zwischen die Zilien absinkt und sie
blockiert, noch eine zu hohe Solschicht die Zilien entkoppelt
und ins Leere schlagen lässt.
Die Effektivität des komplexen Transportablaufs ist also
daran gebunden, dass sich folgende Komponenten in einem
ausgewogenen Gleichgewicht befinden:
● die Zusammensetzung und Menge der gebildeten Sekrete,
● ihre viskoelastischen Eigenschaften,
● die Höhe der dünnflüssigen Sekretphase auf dem Epithel
sowie
● die Anwesenheit oberflächenaktiver Substanzen an der
Unterseite der eigentlichen Sekretschicht und in der Solphase.
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Abb. 4. Sekretschichten auf der Bronchialschleimhaut.
In Höhe der Zilienspitzen des Bronchialepithels ist die Gelphase angeordnet
(blau). Am unteren Bildrand Öffnung eines Drüsengangs auf
der Schleimhautoberfläche (Pfeil). (Rasterelektronenmikroskopische
Aufnahme. Vergrößerung: 4 000x) [© K. Morgenroth]
Die Funktion der einzelnen an diesem Prozess beteiligten
Komponenten ist dabei eng miteinander verknüpft, so dass
der Prozess aus dem Gleichgewicht geraten kann, wenn auch
nur eine von ihnen eine Störung zeigt.
Regulation von Sekretion und Transport
Abb. 5. Durch die Zilien angetrieben gleitet die klebrige
Gelschicht über die wässrige Solschicht, die im elektronenmikroskopischen
Bild (Abb. 4) nicht zur Darstellung kommt. Surfactant
verhindert das Verkleben der Zilienspitzen in der Gelschicht.
Zwischen den Zilien sind die Mikrovilli (schwarze Pfeile) sichtbar.
[© K. Morgenroth]
Die Abstimmung der Komponenten erfolgt durch eine hoch
differenzierte Regulation auf zwei Ebenen. Die Steuerung der
Sekretion und der Zilienbewegung funktioniert autonom [13].
Bronchialepithelzellen nehmen über schmale Zellfortsätze
mit antennenartiger Funktion (Mikrovilli) Informationen aus
der Umgebung auf und geben sie weiter (Abb. 5). Über Kontaktzonen
mit benachbarten Zellen können sich dann Steuerimpulse
innerhalb des Epithels ausbreiten [19, 20].
Die zweite Ebene bildet die nervale Regulation (Abb. 6). In
allen Abschnitten des Bronchialsystems besteht ein dichtes
Nervengeflecht von afferenten und efferenten Fasern.
Marklose Endfasern spalten sich von ihm ab und verlaufen
in dem Spaltensystem, das zwischen den Zellen besteht, bis
unmittelbar an die Oberfläche der Schleimhaut [13]. Sie sind
vor allem den C-Fasern zuzuordnen, die den Nozizeptoren,
den Schmerzrezeptoren des somatischen Nervensystems entsprechen
und als Chemorezeptoren bezeichnet werden, da sie
vor allem auf chemische Reize ansprechen. Außerdem finden
sich in den Interzellularspalten des Bronchialepithels Druckund
Dehnungsrezeptoren, die denen in anderen Organsystemen
ähnlich sind. Wahrscheinlich ist über diese Rezeptoren
eine direkte Modifikation der Schleimhautfunktionen möglich,
besonders bei akut auftretenden ungünstigen Umweltbedingungen.
Insgesamt ergibt sich aus den geschilderten Komponenten
ein System der bronchialen Reinigung, die sogenannte mukoziliäre
Clearance. Zwar ist diese in der Lage sich stark
wechselnden Umweltbedingungen anzupassen, doch kann es
durch unterschiedliche Einflüsse zu einer Aktivierung oder
einer Blockade einzelner Komponenten des an sich effektiv
zusammenwirkenden Systems kommen, was dann unter Umständen
eine ausgeprägte Einschränkung der Lungenfunktion
zur Folge hat [15].
Akute Infekte – Störungen der bronchialen
Reinigung
Bei Entzündungen treten solche Funktionsstörungen des Systems
regelmäßig auf und bestimmen den klinischen Verlauf
(Abb. 7). Meist entspringen sie einer Kombination von viraler
und bakterieller Infektion mit einer Ausbreitung aus dem
Nasen-Rachenraum in die tieferen Abschnitte der Luftwege.
Am Beginn steht oft der Infekt durch Rhinoviren, Influenzaviren
oder dem „Respiratory Syncytial-Virus“ (RSV) [21,
24]. Nach Anheftung an die Wirtszelle schleusen sie ihre genetische
Information ein und stellen so den Stoffwechsel der
befallenen Zellen auf Reduplikation der Viren um [3]. Die ursprünglichen
Zellfunktionen werden dadurch eingeschränkt
oder vollständig unterbunden und die Schleimsekretion ist in
den ersten zwei Tagen deutlich vermindert. Trockener Husten
tritt auf – eine Folge der Reizung von Rezeptoren, vor allem
von Chemorezeptoren (C-Faser-Endigungen) durch Mediatoren
aus Entzündungsvorgängen. Danach kommt es zu einer
Zerstörung der intrazellulären Strukturen und der Lösung der
Zellkontakte, was eine Veränderung der autonomen Regulation
der Zellfunktionen zur Folge hat. Es resultiert eine starke
Aktivierung der Becherzellen und der peribronchialen Drüsen,
wobei besonders zähflüssiges (Dyskrinie) muköses Se-
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Abb. 6. Nervale
Regulation in der
Bronchialschleimhaut.
Aus dem
unter dem
Oberflächenepithel
angeordneten
Nervengeflecht
zweigen Endfasern
ab, die in den
Interzellularspalten
bis in die oberflächlichen
Abschnitte
der Schleimhaut reichen
und den C-
Fasern zuzuordnen
sind (schwarze
Pfeile). Außerdem
finden sich in den
Interzellularspalten
des Bronchialepithels
Druck- und
Dehnungsrezeptoren (roter Pfeil). Sekretschicht auf dem
Surfactantschaum (gelber Pfeil). Auf der Oberfläche der Epithelzellen
zwischen den Zilien Mikrovilli. [© Boehringer Ingelheim GmbH, Grafik:
G.Pucher, Wien]
kret im Überschuss (Hyperkrinie) gebildet und ausgeschieden
wird. Die Funktion des ziliären Sekrettransports ist nun stark
reduziert, weil in den Zellen nicht ausreichend Energie für
die Ausführung des Zilienschlags und die Aufrechterhaltung
der Zilienstruktur bereitgestellt werden kann. Der Schlag ist
bei sinkender Frequenz unregelmäßig, die Synchronisation
aufgehoben. Bei vermehrtem gelförmigem Sekret verändert
sich auch die Höhe der Solphase und Surfactant aggregiert
unter Verlust der gleichmäßigen Anordnung des Surfactant-
Schaums auf dem Epithel.
Die Solphase kann in ihrer Höhe so weit abnehmen, dass die
Zilien gefesselt sind, oder sie kann durch Zustrom von Wasser
aus den erweiterten Interzellularspalten unter Entkopplung
der Zilien von der mukösen Schicht stark zunehmen. Unter
diesen Bedingungen wird der zähe überschüssige Schleim
nicht mehr ausreichend abtransportiert. Er ballt sich zusammen,
sammelt sich in den Bronchiallichtungen an und ist nun
nur noch über den sekundären Reinigungsmechanismus, den
Hustenreflex, nach außen freizusetzen – der Husten ist produktiv
geworden.
Anhaltender Husten nach Infekten
Üblicherweise entwickelt sich nach Virusinfekten auch eine
Überempfindlichkeit (Hyperreagibilität) der Schleimhaut,
die sich in einem verstärkten Ansprechen auf Hustenreize äußert.
Diese kann auch nach Abklingen der akuten klinischen
Symptomatik als trockener Husten noch mehrere Wochen anhalten.
Hyperreagibilität ist ebenfalls die Folge einer entzündungsbedingten
Öffnung der Kontakte zwischen den Epithelzellen.
Die normalerweise sehr schmalen Spalten zwischen
den Zellen werden stark erweitert (Abb. 7) und die in ihnen
verlaufenden Nervenendigungen und Druckrezeptoren freigelegt.
Dadurch können Entzündungsmediatoren oder irritative
Faktoren aus der Atemluft direkt auf sie einwirken.
Abb. 7. Dyskrinie und
Hyperkrinie
Entzündungen der
Bronchialschleimhaut
lösen eine Fehlsteuerung
der Sekretbildung aus,
die zur vermehrten
Bildung von dickflüssigem,
zähem Schleim in den
Becherzellen und in den
peribronchialen Drüsen
(grüner Pfeil) führt. Es
entwickelt sich eine ausgeprägte
Erweiterung
der Spalten zwischen
den Epithelzellen (weiße
Pfeile). Dabei werden
die Nervenendigungen
im Epithel freigelegt und
für irritative Faktoren
aus der Atemluft leicht
zugänglich. Die zähen
Schleimmassen können nicht ausreichend transportiert werden und
sammeln sich in den Bronchuslichtungen (schwarzer Pfeil). Surfactant
aggregiert unregelmäßig auf der Epitheloberfläche (roter Pfeil).
[© Boehringer Ingelheim GmbH, Grafik: G.Pucher, Wien]
Die Einschränkungen der Reinigungsmechanismen und die
durch Virusinfektionen hervorgerufenen Veränderungen bereiten
auch den Weg für eine häufig auftretende bakterielle
Superinfektion [20]. Mit der Atemluft in die Bronchiallichtung
gelangte Bakterien haften an der Oberfläche der geschädigten
Epithelzellen, besonders im Bereich der geöffneten
Interzellularspalten und entfalten ihre pathogenen Eigenschaften.
Das geht oft mit einer Zerstörung des Oberflächenepithels
einher. Diese kann aber im Rahmen der Abheilung
aus verbliebenen basalen Zellen des Epithels wieder rückgängig
gemacht werden, so dass auch die Reinigungsfunktion
wieder in Gang kommt.
Irreversible Veränderungen bei chronischen
Entzündungen
Bei fortschreitenden chronischen Entzündungen der Luftwege
(chronische Bronchitis, Asthma bronchiale, COPD)
entwickelt sich dagegen ein Umbau der Schleimhaut, der zu
einer zunehmenden und nicht mehr rückbildungsfähigen Einschränkung
der bronchialen Reinigung führt. Speziell bei der
chronischen Bronchitis ballt sich Sekret aus den Becherzellen
oder den peribronchialen Drüsen zusammen, kann sich
nicht ausbreiten und verteilen. Zilien werden fragmentiert,
die Differenzierung des Bronchialepithels in Becherzellen
und Zilien geht verloren. Weite Areale der Bronchialschleimhaut
werden nahezu schleimfrei, da auch die peribronchialen
Drüsen atrophieren. Darauf soll hier nicht weiter eingegangen
werden.
Die akute Erkältung – Husten vermindern
mit Ambroxol
Bei einem akuten viralen Infekt der oberen Luftwege, der
so genannten Erkältung, erklärt sich der begleitende Husten
wie beschrieben vor allem durch Entzündungsvorgänge:
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Nach einer eher „trockenen Phase“ mit Reizung von Hustenrezeptoren
im Rachen und den Bronchien kommt es zur
Schädigung des Bronchialepithels. Nun liefern die schleimproduzierenden
Zellen einen zu zähen, haftenden mukösen
Schleim, die Gleitschiene Surfactant kann die Höhe der Solphase
nicht mehr stabilisieren und die „Zilien-Rolltreppe“
wird je nach Höhe der Solphase entkoppelt oder gefesselt.
Das Ziel einer Behandlung sind demnach die Verminderung
der Entzündung und die Normalisierung von Sekretbildung
und -transport. Denn mit der Wiederherstellung der mukoziliären
Clearance entfällt der Auslöser für einen produktiven
Husten.
Ambroxol greift auf verschiedenen Wegen in diese Vorgänge
ein und kann so die Beschwerden bessern.
Hustenreiz lindern
Der trockene Husten zu Beginn eines viralen Infekts geht
hauptsächlich auf die Reizung von Rezeptoren im Rachenraum
zurück, deren Empfindlichkeit durch Entzündungsvorgänge
gesteigert ist. Zentrale und periphere Antitussiva wirken
hier nur unbefriedigend, selbst Codein muss einem Plazebo
nicht überlegen sein [4, 5]. Lokalanästhetika gelten als eine
wirksame Alternative. Sie lindern den Hustenreiz durch eine
Dämpfung der Rezeptoren. Aufgrund seiner ausgeprägten lokalanästhetischen
Eigenschaften setzt Ambroxol – wie für Lidocain
nachgewiesen [10, 11] – die Hustenschwelle hinauf,
wenn es lange genug im Rachenraum einwirken kann. Vorteilhaft
ist also eine Verabreichung als Saft oder Lutschtablette.
Diese Anwendung führt außerdem zusätzlich zu einem lindernden
Demulzenz-Effekt.
Schleim normalisieren
Ambroxol wirkt normalisierend sowohl auf den serösen wie
den mukösen Schleim. 120 mg Ambroxol pro Tag senken
die Viskosität der mukösen Schleimschicht und erleichtern
das Abhusten durch eine Stimulation der Sekretbildung [6].
Wahrscheinlich wird hier aus den peribronchialen Drüsen
ein Schleim von geringerem Reifegrad und geringerer Vernetzung
sezerniert. Eine Veränderung der Eigenschaften des
bereits ausgeschiedenen Schleims durch Ambroxol ist nicht
zu erwarten. Ohnehin ist es prinzipiell umstritten, ob es überhaupt
möglich ist, einen bereits sezernierten Schleim direkt
zu hydratisieren oder zu „entklumpen“ [22].
Ambroxol normalisiert die Schichtdicke der solförmigen
Sekretphase und vermindert so das Anhaften des mukösen
Schleims an der Schleimhaut (unsticking). Die apikale (zum
Lumen hin gelegene) Membran des Epithels von Trachea und
Bronchien weist gegen die basolaterale (zur Unterseite der
Mukosa gelegene) Seite eine Potenzialdifferenz von 2 bis
20 mV auf, wobei die apikale Membran durch Chloridionen
negativ geladen ist. Natriumionen werden zur basolateralen
Seite transportiert. Eine Hemmung des Natriumtransports
steigert die Produktion der Solphase der Sekretschichten.
Bei Entzündungen kommt es zur Verminderung der Ionenströme,
die Höhe der Solschicht nimmt zu. Über die entzündungsbedingt
verbreiterten Interzellularspalten des Epithels
(Abb. 7) kann durch eine gesteigerte oder verminderte Wanderung
von Wasser die Solphase zusätzlich vermehrt oder
auch verringert und der ziliäre Transport insgesamt gefördert
oder behindert werden. Ambroxol normalisiert die transepithelialen
Ionenströme durch Einwirkung auf den Natriumtransport.
Im Sinne eines partiellen Agonisten vermindert es
einen gesteigerten Ionenfluss oder steigert ihn bei einer pathologischen
Beeinträchtigung [26]. Auf diese Weise normalisiert
Ambroxol die Höhe der Solschicht und schafft die Voraussetzungen
für einen effektiven Zilienschlag.
Surfactant bereitstellen
Schon in den 70er Jahren wurde Ambroxol als eine Surfactant
stimulierende Substanz erkannt. Der komplexe Mechanismus
ist nicht abschließend geklärt. Er könnte auf einer
Hemmung des Surfactant-Recycling und auf einer Hemmung
des Enzyms Phospholipase A 2
beruhen, das am Abbau der
Surfactant-Phospholipide maßgeblich beteiligt ist. Jedenfalls
beobachtete man eine Vermehrung der intrazellulären Surfactant-Speicherformen
(lamellar bodies), eine Anreicherung
des Surfactant-spezifischen Proteins SP-B [23] und eine Steigerung
des Gehalts an Phospholipiden im Lungengewebe.
Eine vermehrte Surfactantsynthese und -sekretion durch Typ-
II-Pneumozyten ist mehrfach nachgewiesen, konnte jedoch in
einer neueren Untersuchung nicht bestätigt werden [28]. Im
Übrigen kann mit Ambroxol beim ungeborenen Kind ein erhöhter
Surfactantgehalt der Lunge über eine Infusionstherapie
der Mutter erreicht werden.
Zilien aktivieren
Ambroxol steigert im Tierversuch die Schlagfrequenz der Zilien
[2]. Das lässt eine Förderung der mukoziliären Clearance
erwarten.
Entzündung hemmen und antioxidative Wirkung
Eine Entzündung ist die Antwort des Immunsystems auf Infektionen
oder schädliche Reize. Bei einer Entzündung stellen
Zytokine wie beispielsweise Interleukin 8 (IL-8) und
Lipidmediatoren (z. B. Leukotriene) die wichtigsten Entzündungsvermittler
dar. Leukotrien B4 (LT B4) ist auch bei der
chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) für einen
Großteil der inflammatorischen Prozesse verantwortlich.
Ambroxol reduziert in verschiedenen Modellen für akute
Entzündungen die Ausschüttung von LT B4 [1].
Ambroxol verringert auch die Ausschüttung von IL-8 und
weiterer Interleukine sowie des Tumornekrosefaktors alpha
(TNF-alpha) und es verringert die Produktion von Superoxid,
Wasserstoffperoxid, hypochloriger Säure (HOCl) und Stickstoffmonoxid
(NO) in IL-1-aktivierten Phagozyten sowie die
Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). Dies bedingt
die Hemmung des Hyaluronsäure-Abbaus durch Hydroxyradikale,
der Lipidperoxidation durch Hydroperoxid und
der Oxidation durch Peroxinitrit (ONOO – ) und hypochlorige
Säure.
Ambroxol mindert also ähnlich wie Acetylcystein den oxidativen
Stress in der Lunge und seine Folgen [7–9]. Bestätigt
wird das durch klinische Studien, die den antientzündlichen
Effekt von Ambroxol in vivo bei den entzündlichen Atem-
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Das Reinigungssystem der Atemwege Übersicht
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wegserkrankungen Asthma bronchiale, chronische Bronchitis
und COPD zeigen.
Zusammenfassung
Erkältungen werden im Allgemeinen durch virale Infekte verursacht.
Sie erfassen primär vor allem den oberen Atemtrakt
und lösen Entzündungsvorgänge aus. Zu Beginn überwiegt
ein Reizhusten, der zwar meist in einen produktiven Husten
übergeht, aber auch nach Abklingen des Infekts wochenlang
weiterbestehen kann. Die Bildung und der Transport des
Bronchialschleims als Faktor der Abwehr und der Reinigung
werden beeinträchtigt. Am Beispiel von Ambroxol wird gezeigt,
wie eine Wiederherstellung der normalen Funktionen
unterstützt werden kann. Die Normalisierung des Sekrets
führt zur Erleichterung des Abhustens und macht im Idealfall
den Husten als bronchiales Reinigungsinstrument vollkommen
überflüssig. Die Neubildung von Schleimplaques,
die abgehustet werden müssen, wird vermieden.
The cleaning system of the airways: physiology, pathophysiology
and effects of ambroxol
The human airways are faced by a mucous membrane that keeps the airways
humid and protects them. One of the main factors of this protection system
is the secretion that covers the surface of the membrane. Like an escalator,
secretion is moved steadily, day and night in order to eliminate germs
and pollutants from the airways. Healthy people normally do not notice this
transport. Infection of the airways accompanied by cough disturbs the transport.
The aim of the therapy should be the reconstitution of the transport, not
the unsighted suppression of mucus production. Therefore adequate rheological
properties of the secretion are needed as well as the balance of its components.
Ambroxol affects this system at several sites.
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MMP 32. Jahrgang 2/2009 47