RBD-Studien und Meilensteine - Kompetenznetz Parkinson
RBD-Studien und Meilensteine - Kompetenznetz Parkinson RBD-Studien und Meilensteine - Kompetenznetz Parkinson
RBD-Patiententag 20.07.2012 REM-Schlafverhaltensstörung RBD Studien und Meilensteine Prof. Dr. W. H. Oertel, Prof. Dr. G. Mayer, Prof. Dr. F. Rosenow, PD Dr. V. Ries, Dr. D. Vadasz Frau E. Sittig-Wiegand, Frau M. Bitterlich Klinik für Neurologie Philipps Universität Marburg Hephata Klinik, Schwalmstadt-Treysa
- Seite 2 und 3: Wie kann man Risikopatienten finden
- Seite 4 und 5: RBD-Datenbank • Etabliert in Marb
- Seite 6 und 7: RBD und Genetik Fakten: • Es sind
- Seite 8 und 9: RBD und Ghrelin Warum ist Ghrelin a
- Seite 10 und 11: RBD und Riechvermögen (Postuma et
- Seite 12 und 13: RBD und Magnetresonanztomographie (
- Seite 14 und 15: RBD und 123 I-FP-CIT-SPECT (Iranzo
- Seite 16 und 17: Parkinson und Magenmotilität (Unge
- Seite 18 und 19: RBD und Herzfrequenz • RBD-Patien
- Seite 20 und 21: Lewy-Körper - 1912 Protein Aggrega
- Seite 22 und 23: Künftige diagnostische Möglichkei
- Seite 24 und 25: Künftige diagnostische Möglichkei
- Seite 26 und 27: Eine randomisierte, doppelblinde, p
- Seite 28: Eine randomisierte, placebo-kontrol
<strong>RBD</strong>-Patiententag<br />
20.07.2012<br />
REM-Schlafverhaltensstörung<br />
<strong>RBD</strong><br />
<strong>Studien</strong> <strong>und</strong> <strong>Meilensteine</strong><br />
Prof. Dr. W. H. Oertel, Prof. Dr. G. Mayer, Prof. Dr. F. Rosenow, PD Dr. V. Ries, Dr. D. Vadasz<br />
Frau E. Sittig-Wiegand, Frau M. Bitterlich<br />
Klinik für Neurologie<br />
Philipps Universität Marburg<br />
Hephata Klinik, Schwalmstadt-Treysa
Wie kann man Risikopatienten finden?<br />
Identifikation von Risikopatienten für <strong>Parkinson</strong><br />
unter <strong>RBD</strong>-Patienten<br />
Riechstörung – Riechtestung mit „Sniffin`Sticks“<br />
Vegetative Störungen<br />
Verstopfung – Magen-MRT<br />
Kreislaufveränderungen – Holter-EKG<br />
Mit Ultraschall visualisierbare Veränderungen im Gehirn -<br />
Ultraschalluntersuchung des Hirnstamms<br />
Störung des Farbsehens – FM 100 Hue Farbsehtest<br />
Sichtbare strukturelle Veränderungen im Gehirn – Schädel-MRT (DTI)<br />
Funktionelle Veränderungen im Gehirn – FP-CIT-SPECT, MIBG-<br />
SPECT, FDG-PET<br />
Genetische Veränderungen – genetische Analyse vom Blut<br />
Veränderungen im Nervenwasser, Speichel – Analyse des Nervenwassers<br />
<strong>und</strong> Speichels<br />
Veränderungen in Haut <strong>und</strong> Speicheldrüse – Biopsie<br />
Neuropsychologische Veränderungen – neuropsychologische Testung
Fragebogen zum <strong>RBD</strong>-Screening, zur <strong>RBD</strong>-<br />
Verlaufskontrolle <strong>und</strong> zur Risikoeinschätzung<br />
<strong>RBD</strong>-Screening in der allgemeinen Bewölkerung<br />
• <strong>RBD</strong>-SQ von Professor Stiasny-Kolster et al. 2007<br />
13 Fragen zum <strong>RBD</strong>-Screening<br />
• Single Question von Professor Postuma et al. 2012<br />
1 Frage zum <strong>RBD</strong>-Screening<br />
• <strong>RBD</strong>-4Q von unserer Arbeitsgruppe (noch nicht validiert)<br />
4+1 Fragen zum <strong>RBD</strong>-Screening, die Fragen sollten von den<br />
Angehörigen beantwortet werden<br />
<strong>Parkinson</strong>-Screening unter <strong>RBD</strong>-Patienten<br />
• BDI Depressionsskala zur Diagnose einer Depression<br />
Depressionen treten bei circa 40 bis 50 % der <strong>Parkinson</strong>-<br />
Patienten auf. Häufig als „Frühsymptom“.<br />
• PD-NMS – nicht motorische Symptome einer <strong>Parkinson</strong>-Erkrankung<br />
• UPDRS <strong>und</strong> MoCA zur Beurteilung des klinischen <strong>und</strong> geistigen Zustandes,<br />
frühe Entdeckung einer manifesten <strong>Parkinson</strong>-Erkrankung<br />
• Daten von Verwandten ersten Grades?
<strong>RBD</strong>-Datenbank<br />
• Etabliert in Marburg (2012).<br />
• Wird weltweit benutzt (Deutschland, USA).<br />
• Daten bzgl. Anamnese, des klinischen Verlaufes, klinischen<br />
Zustandes, diagnostischer Bef<strong>und</strong>e, Begleiterkrankungen, etc.<br />
• Die Patienten werden regelmäßig nachuntersucht.<br />
• ANONYME DATENSAMMLUNG mit FREIWILLIGER TEILNAHME
Umwelt- <strong>und</strong> durch die Lebensführung bedingte<br />
Risikofaktoren für <strong>RBD</strong><br />
(Postuma et al. 2012)<br />
• 13 Zentren weltweit (inkl. Marburg / Schwalmstadt-Treysa)<br />
• 347 Patienten mit i<strong>RBD</strong>, 347 Kontrollpersonen<br />
• 95 Fragen bzgl. Lebensführung, Umwelt <strong>und</strong> Ges<strong>und</strong>heitszustand<br />
• Dauer ca. 40 Min<br />
Rauchen, Schädel-Hirn-Trauma, Pestizid-Exposition <strong>und</strong><br />
Landbau sind potenzielle Risikofaktoren für die Entwicklung<br />
einer i<strong>RBD</strong>.<br />
Rauchen: 64% - 55%<br />
SHT: 19% - 12%<br />
Landbau: 19% - 12%<br />
Pestizid: 11% - 6%
<strong>RBD</strong> <strong>und</strong> Genetik<br />
Fakten:<br />
• Es sind z. Z. keine „<strong>RBD</strong>-Gene“ bekannt.<br />
• Es sind z. Z. keine Gene in <strong>RBD</strong>-Patienten bekannt, die für die<br />
Entwicklung einer <strong>Parkinson</strong>-Erkrankung verantwortlich sind.<br />
• Es sind z. Z. ca. 16 Gene in der „Normalpopulation“ bekannt, die für<br />
die Entwicklung einer <strong>Parkinson</strong>-Krankheit prädisponieren.<br />
• Es gibt erbliche <strong>Parkinson</strong>-Formen.<br />
Fragen:<br />
• Gibt es genetische Faktoren in <strong>RBD</strong>-Patienten, die für eine<br />
<strong>Parkinson</strong>-Erkrankung, MSA oder Demenz prädisponieren?
<strong>RBD</strong> <strong>und</strong> Ghrelin<br />
Ghrelin ist ein Peptid, das verschiedene Aufgaben im Körper hat:<br />
Appetitsteigerung, Initiierung der Nahrungsaufnahme,<br />
Stoffwechselregulation, Modulation des Immunsystems,<br />
Förderung der Magenentleerung, in Tiermodellen der<br />
<strong>Parkinson</strong>krankheit schützt es die Nervenzellen im Mittelhirn.<br />
Was haben wir bis jetzt erreicht?<br />
Der physiologische Anstieg des Ghrelins ist nach<br />
Nahrungsaufnahme am Morgen im PK-Patienten verringert (Unger<br />
et al. 2011).
<strong>RBD</strong> <strong>und</strong> Ghrelin<br />
Warum ist Ghrelin außergewöhnlich?<br />
• Die <strong>Parkinson</strong>-Krankheit Absterben der dopaminergen Nervenzellen<br />
im Mittelhirn.<br />
• Tierexperimentell wurde nachgewiesen, dass das Hormon Ghrelin<br />
diese Nervenzellen schützt.<br />
• Schlafentzug erhöht Konzentration von Ghrelin in ges<strong>und</strong>en Kontrollen<br />
(Spiegel et al. 2004, Schmidt et al. 2008).<br />
• Schützt Schlafentzug vor <strong>Parkinson</strong>?<br />
• Gibt es andere Methoden, die den Ghrelin-Spiegel steigern<br />
können?
<strong>RBD</strong> <strong>und</strong> Farbsehen<br />
(Postuma et al 2011)<br />
• Von 62 Patienten mit i<strong>RBD</strong> haben 21 innerhalb von 5 Jahren eine<br />
<strong>Parkinson</strong>krankheit entwickelt. 41 sind „ges<strong>und</strong>“ geblieben.<br />
• Das Farbsehen (<strong>und</strong> Riechvermögen) wurde jährlich getestet.<br />
• Farnsworth-Munsell 100 Hue Test (FM100-Farbsehtest).<br />
• Die 21 Patienten, die innerhalb der 5 Jahre eine <strong>Parkinson</strong>krankheit<br />
entwickelt haben, zeigten bereits zu Beginn schlechtere Ergebnisse<br />
im FM100-Farbsehtest als die „Ges<strong>und</strong>en“.<br />
Dauer ca. 20 Min
<strong>RBD</strong> <strong>und</strong> Riechvermögen<br />
(Postuma et al 2011)<br />
• Von 62 Patienten mit i<strong>RBD</strong> haben 21 innerhalb von 5 Jahren eine<br />
<strong>Parkinson</strong>krankheit entwickelt. 41 sind „ges<strong>und</strong>“ geblieben.<br />
• Das Farbsehen (<strong>und</strong> Riechvermögen) wurde jährlich getestet.<br />
• University of Pennsylvania Smell Identification Test (UPSIT)<br />
• Die 21 Patienten, die innerhalb der 5 Jahre eine <strong>Parkinson</strong>krankheit<br />
entwickelt haben, zeigten bereits zu Beginn schlechtere Ergebnisse im<br />
UPSIT als die „Ges<strong>und</strong>en“.
<strong>RBD</strong> <strong>und</strong> Riechvermögen<br />
(Stiasny et al 2005)<br />
• 30 <strong>RBD</strong>-Patienten (mit oder ohne Narkolepsie) – 30 Kontrollpersonen.<br />
• „Sniffin` Sticks-Test“.<br />
• 97% der <strong>RBD</strong>-Patienten hatten ein gestörtes Riechvermögen.<br />
• Bei 5 von 30 Patienten wurden Anzeichen für eine <strong>Parkinson</strong>-<br />
Krankheit gef<strong>und</strong>en.<br />
• Leichte Hyposmie: 30% (n = 9)<br />
• Mittelgradige Hyposmie: 23% (n = 7)<br />
• Schwere Hyposmie: 20% (n = 6)<br />
• Anosmie: 13% (n = 4)<br />
Dauer ca. 90 Min
<strong>RBD</strong> <strong>und</strong> Magnetresonanztomographie<br />
(DTI-MRT)<br />
(Unger et al. 2010)
<strong>Parkinson</strong> <strong>und</strong> 123 I-FP-CIT-SPECT<br />
Normal<br />
Stadium 1<br />
Stadium 2
<strong>RBD</strong> <strong>und</strong> 123 I-FP-CIT-SPECT<br />
(Iranzo et al. 2011)
FDG-PET<br />
(Teune et al. 2010)
<strong>Parkinson</strong> <strong>und</strong> Magenmotilität<br />
(Unger et al. 2010)<br />
GASTRIC MOTILITY INDEX (GMI):<br />
GMI [mm 2 /s] = ΛX/Λt x Λd
<strong>Parkinson</strong> <strong>und</strong> Magenmotilität<br />
(Unger et al. 2010)<br />
PD<br />
Controls<br />
DEMOGRAPHICS<br />
Number of subjects n = 10 n = 10<br />
BMI (kg/m 2 , mean ± standard deviation) 25.2 ± 4.2 27.0 ± 4.3<br />
Disease duration of PD in years (mean; [range]) 2.7 [0.5-7] not applicable<br />
CLINICAL SCORES<br />
UPDRS part III score (mean ± standard deviation) in Ņdefined offÓstate 19.2 ± 11.4 0.3 ± 0.7<br />
MEASURES OF GASTRIC MOTILITY<br />
Velocity of peristaltic waves (mean ± standard deviation) in mm/s 2.08 ± 0.63 2.07 ± 0.45<br />
Amplitude of peristaltic contractions (mean ± standard deviation) in mm 5.35 ± 2.85 8.06 ± 2.31<br />
GASTRIC MOTILITY INDEX (GMI)<br />
GMI (mean ± standard deviation) in mm 2 /s 11 ± 6.9 16.5 ± 5.1
<strong>RBD</strong> <strong>und</strong> Herzfrequenz<br />
• <strong>RBD</strong>-Patienten, <strong>Parkinson</strong>-Patienten, MSA-Patienten <strong>und</strong> Patienten<br />
mit Demenz haben Herzfrequenz-Veränderungen.<br />
• Diese Veränderungen treten ganz früh – vor den motorischen<br />
Symptome - auf.<br />
• Diese Veränderungen sind nicht „spürbar“, die Patienten merken diese<br />
Veränderungen nicht, aber man kann diese anhand des EKG<br />
berechnen – Herzfrequenzvariabilität.<br />
• Die Daten bezüglich dieser Veränderungen<br />
in <strong>RBD</strong>- <strong>und</strong> <strong>Parkinson</strong>-Patienten sind<br />
noch nicht vollständig geklärt<br />
<strong>und</strong> teilweise widersprüchlich.<br />
EKG - ca. 60 Min
Neurodegeneration - 1919<br />
Kontrolle<br />
<strong>Parkinson</strong>-Krankheit
Lewy-Körper – 1912<br />
Protein Aggregation
Neuropathologie <strong>und</strong> künftige diagnostische<br />
Möglichkeiten<br />
• Lewy-Körper – Sie bestehen u. a. aus Alpha-Synuklein.<br />
• Alpha-Synuklein ist ein Protein <strong>und</strong> kommt auch im ges<strong>und</strong>en Gehirn vor.<br />
ABER<br />
• Alpha-Synuklein hat eine gestörte Struktur bei PK-, MSA- <strong>und</strong> DLB-<br />
Patienten.<br />
• Wo können wir Alpha-Synuklein/gestörtes Alpha-Synuklein nachweisen?<br />
– Blut<br />
– Speichel<br />
– Nervenwasser<br />
– Speicheldrüse<br />
– Darm
Künftige diagnostische Möglichkeiten mit<br />
Alpha-Synuklein<br />
• Alpha-Synuklein Bestimmung in Blut – Blutentnahme<br />
Alpha-Synuklein ist erniedrigt in PK(Li et al 2007)<br />
• Alpha-Synuklein Bestimmung in Nervenwasser - Lumbalpunktion<br />
Alpha-Synuklein ist erniedrigt in PK, MSA, DLB;<br />
Mollenhauer et al 2011
Künftige diagnostische Möglichkeiten mit<br />
Alpha-Synuklein<br />
• Alpha-Synuklein Bestimmung in Speichel – Speichelsammlung<br />
Alpha-Synuklein ist erniedrigt im Speichel von Patienten mit PK<br />
(Devic et al. 2011).
Künftige diagnostische Möglichkeiten mittels<br />
Alpha-Synuklein<br />
• Alpha-Synuklein Bestimmung aus der Speicheldrüse – Biopsie.<br />
Del Tredici K et al 2010: PK 9/9; DLB 2/3; MSA 0/2<br />
Cersósimo MG et al 2011: PK 2/3<br />
Weitere künftige diagnostische Möglichkeiten<br />
• Nachweis einer Nervenschädigung in der Haut – Biopsie.
Therapeutische <strong>Studien</strong><br />
1. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study to assess<br />
the effect of rasagiline treatment on sleep architecture in de novo<br />
PD patients with REM-sleep behaviour disorder.<br />
2. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study to assess<br />
the effect of rotigotine on REM sleep behaviour disorder (with a<br />
focus on sleep architecture, especially REM-atonia) and impaired<br />
olfactory function in patients with idiopathic REM sleep behaviour<br />
disorder (<strong>RBD</strong>)<br />
3. A randomized, placebo-controlled, double-blind, multi-centre trial<br />
to assess the disease-modifying potential of transdermal nicotine<br />
in early <strong>Parkinson</strong>‘s disease in Germany and the USA
Eine randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Pilot-<br />
Studie zur Beurteilung des Effektes von Rasagilin bezüglich<br />
Schlafarchitektur in de novo <strong>Parkinson</strong>-Patienten mit <strong>RBD</strong>.<br />
• 4 Visite, 40 Patienten, 14 Woche.<br />
• Marburg / Schwalmstadt-Treysa; Kassel.<br />
• De novo <strong>Parkinson</strong> + <strong>RBD</strong> (mit Schlaflabor gesichert).<br />
• 1 mg Rasagilin (zugelassen in der Behandlung der PK).<br />
• 4x2 Schlaflaboruntersuchung, Riechtestung, EKG, Labor,<br />
Fragebogen, klinische Untersuchung.<br />
• Beurteilung des Schlafes im Schlaflabor <strong>und</strong> Beurteilung des<br />
klinischen Zustandes bzgl. <strong>RBD</strong> vor <strong>und</strong> nach Behandlung.
Eine randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Pilot-Studie zur<br />
Beurteilung des Effektes von Rotigotin bezüglich <strong>RBD</strong> (v. a.<br />
bezüglich Schlafarchitektur <strong>und</strong> REM-Atonie) <strong>und</strong> Riechstörung bei<br />
Patienten mit i<strong>RBD</strong>.<br />
• 17 Visite, 34 Woche.<br />
• Multizenterische Studie in Deutschland.<br />
• i<strong>RBD</strong> (mit Schlaflabor gesichert).<br />
• Rotigotin-Pflaster bis 16 mg/Tag (zugelassen in der Behandlung<br />
der PK).<br />
• Schlaflaboruntersuchung, Riechtestung, EKG, Labor, Fragebogen,<br />
klinische Untersuchung.<br />
• Beurteilung des Schlafes im Schlaflabor <strong>und</strong> Beurteilung des<br />
klinischen Zustandes bzgl. <strong>RBD</strong> vor, während <strong>und</strong> nach<br />
Behandlung.
Eine randomisierte, placebo-kontrollierte, doppelblinde, multizentrische<br />
Studie zur Beurteilung einer möglichen krankheitsverändernden<br />
Wirkung durch transdermal appliziertes Nikotin im frühen Stadium<br />
der <strong>Parkinson</strong> Erkrankung in Deutschland <strong>und</strong> in den USA (NIC-PD)<br />
• 160 Patienten, 17 Visite, 14 Monate.<br />
• Multizenterische Studie in Deutschland <strong>und</strong> in der USA (ca. 30<br />
Zentren).<br />
• De novo <strong>Parkinson</strong>-Patienten<br />
• Nikotin-Pflaster bis 28 mg/Tag<br />
• EKG, Labor, Fragebogen, klinische Untersuchung.<br />
• Beurteilung des klinischen Zustandes bzgl. <strong>Parkinson</strong> vor, während<br />
<strong>und</strong> nach der Behandlung.