Der selektive IgA-Mangel - häufig, aber schwierig
Der selektive IgA-Mangel - häufig, aber schwierig
Der selektive IgA-Mangel - häufig, aber schwierig
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<strong>Der</strong> <strong>selektive</strong> <strong>IgA</strong>-<strong>Mangel</strong> -<br />
<strong>häufig</strong>, <strong>aber</strong> <strong>schwierig</strong><br />
Dagmar Graf<br />
Praxis für Klinische Transfusionsmedizin und Immundefizienz<br />
MVZ Dr. Reising-Ackermann und Kollegen Leipzig<br />
12.10.2013
Gliederung:<br />
<strong>Der</strong> <strong>selektive</strong> <strong>IgA</strong>-<strong>Mangel</strong><br />
1. Häufig !?<br />
2. Schwierig !?<br />
2.1. Therapie<br />
2.2. assoziierte Erkrankungen / Diagnostik<br />
2.3. Anti-<strong>IgA</strong>-Antikörper (Fallvorstellung)<br />
12.10.2013
Selektiver <strong>IgA</strong>-<strong>Mangel</strong> (<strong>IgA</strong>-Defizienz)<br />
Ist definiert als<br />
Fehlen oder deutliche Erniedrigung der <strong>IgA</strong>-Spiegel im Serum bei<br />
normalem IgM und IgG<br />
<strong>IgA</strong> Normbereich: 0,9-4,5g/l<br />
Selektive <strong>IgA</strong>-Defizienz:
Selektiver <strong>IgA</strong>-<strong>Mangel</strong> (<strong>IgA</strong>-Defizienz)<br />
Häufigster Immundefekt überhaupt: etwa 1:500-700 (nordische Länder)<br />
Keine Geschlechterbevorzugung<br />
Oft mit IgG-Subklassenmangel (IgG2, IgG4)<br />
Normale Anzahl an B- und T-Zellen<br />
12.10.2013
<strong>IgA</strong> –<br />
Immunglobulin, das für Abwehr<br />
von Infektionen auf Schleimhäuten<br />
und in Körperflüssigkeiten<br />
notwendig ist<br />
Untergruppen <strong>IgA</strong>1 und <strong>IgA</strong>2<br />
Monomere im Serum<br />
Dimere auf den Schleimhäuten<br />
12.10.2013
Sekretorisches <strong>IgA</strong><br />
besteht aus<br />
2 <strong>IgA</strong>-Molekülen<br />
J-Kette<br />
Sekretorischen Komponente<br />
(=Polypeptid, wichtig für Transport<br />
auf Schleimhäuten, Schutz vor<br />
Verdauungsenzymen im<br />
Darmlumen)<br />
Funktion:<br />
Virusneutralisation<br />
Bindung von Toxinen<br />
Agglutinierung von Bakterien<br />
Verhinderung der Bindung von Bakterien an Epithelzellen<br />
Bindung von Nahrungsmittel-Antigenen<br />
12.10.2013
Selektiver <strong>IgA</strong>-<strong>Mangel</strong><br />
breites Spektrum klinischer Erscheinungen:<br />
-völlige Symptomlosigkeit (Zufallsbefund)<br />
-erhöhte Anfälligkeit gegenüber respiratorischen Infektionen<br />
-gastrointestinale Beschwerden<br />
-Autoimmunerkrankungen<br />
-Allergien<br />
-Neoplasien<br />
12.10.2013
Selektiver <strong>IgA</strong>-<strong>Mangel</strong> - Klinik<br />
Erhöhte Anfälligkeit gegenüber respiratorischen und gastrointestinalen<br />
Infektionen (30% - 80%)<br />
Rhinitis<br />
Sinubronchitis<br />
Otitis media<br />
Pneumonien (besonders bei zusätzlichem<br />
IgG-Subklassenmangel)<br />
Häufige Erreger: Streptokokkus pneumoniae,<br />
Haemophilus influenzae<br />
12.10.2013
Selektiver <strong>IgA</strong>-<strong>Mangel</strong> - Klinik<br />
Gastrointestinale Beschwerden (10%)<br />
Assoziation mit Zöliakie (glutensensitive Enteropathie)<br />
Anfälligkeit für Infektionen mit Lamblien<br />
Nahrungsmittelunverträglichkeiten<br />
Grund:<br />
stärkere Durchlässigkeit der Schleimhäute für z.B. Darmkeime →<br />
vermehrte Exposition gegenüber Antigenen →<br />
durch Kreuzreaktivität höheres Risiko für Entstehung von Allergien und<br />
Autoimmunphänomenen<br />
12.10.2013
Selektiver <strong>IgA</strong>-<strong>Mangel</strong> - Klinik<br />
Autoimmunerkrankungen (10%)<br />
Assoziation mit<br />
Juveniler rheumatoider Arthritis (3% dieser Patienten haben s<strong>IgA</strong>D)<br />
SLE (4-7%)<br />
Juvenilem Diabetes mellitus<br />
<strong>Der</strong>matomyositis<br />
Sjögren-Syndrom<br />
Autoimmun-Hepatitis<br />
Colitis ulcerosa<br />
12.10.2013
Selektiver <strong>IgA</strong>-<strong>Mangel</strong> - Klinik<br />
Allergien (10%)<br />
Neigung zu allergischen Haut-und Schleimhautreaktionen mit erhöhten<br />
IgE-Spiegeln<br />
Neoplasien<br />
Gastrointestinale oder pulmonale Neoplasien<br />
Lymphome<br />
12.10.2013
Selektiver <strong>IgA</strong>-<strong>Mangel</strong> – Ursache/Genetik<br />
Für die meisten Fälle noch unbekannt<br />
Einige Mutationen entdeckt, die auch in Zusammenhang zu CVID oder<br />
Autoimmunerkrankungen stehen können<br />
Meist sporadisches Auftreten, familiäre Häufung möglich<br />
Erbgang: autosomal rezessiv oder autosomal dominant<br />
<strong>IgA</strong>-<strong>Mangel</strong> und CVID können in den gleichen Familien vorkommen<br />
Entwicklung zum CVID möglich (Espanol et al 1996,<br />
Aghamohammaadi, A. et al 2008)<br />
12.10.2013
Selektiver <strong>IgA</strong>-<strong>Mangel</strong> – Ursache/Genetik<br />
Gefunden wurden Störungen der Zelldifferenzierung<br />
zu <strong>IgA</strong>-produzierenden Plasmazellen<br />
durch Bildungs- und Funktionsdefekte von B-Zell-Zytokinen<br />
- Beeinflussung der Immunglobulinsynthese von B-Zellen entsprechender<br />
Patienten durch IL21<br />
→ s. nächster Vortrag<br />
12.10.2013
Selektiver <strong>IgA</strong>-<strong>Mangel</strong> - Diagnostik<br />
-Bestimmung der <strong>IgA</strong>-Spiegels im Serum, IgG, IgM<br />
-Bestimmung des sekretorischen <strong>IgA</strong> in Körperflüssigkeiten (Speichel,<br />
Tränenflüssigkeit)<br />
-bei Infektneigung IgG-Subklassen / Impftiter mitbestimmen<br />
-sekundäres Geschehen ausschließen (z.B. Multiples Myelom,<br />
Medikamente)<br />
-Genetische Untersuchungen/Familienuntersuchungen<br />
12.10.2013
Selektiver <strong>IgA</strong>-<strong>Mangel</strong> - Therapie<br />
Eine ursächliche Behandlung oder Substitutionsmöglichkeit gibt es<br />
bislang nicht.<br />
Infektionen entsprechend Infektionsort und Erreger mit Antibiotika<br />
behandeln<br />
Lokalsanierung (z.b. Nasenspülungen, NNH-Operation)<br />
IVIG/SCIG (S3-Leitlinie“Therapie primärer Antikörpermangelerkrankungen“)<br />
keine generelle Indikation<br />
bei zusätzlichem IgG-Subklassenmangel eher ja<br />
In Studie (Gustafson, Garland et al, 1997) bei 10 Patienten mit <strong>selektive</strong>m<br />
<strong>IgA</strong>-<strong>Mangel</strong> und deutlich erhöhter Infektanfälligkeit SCIG-Therapie<br />
(100mg/kg KG / Woche über 18-43 Mon)<br />
mit signifikantem Effekt auf Infektionsrate<br />
12.10.2013
Selektiver <strong>IgA</strong>-<strong>Mangel</strong> – Therapie<br />
Zukunft…. nächster Vortrag<br />
Vergangenheit…<br />
12.10.2013
Selektiver <strong>IgA</strong>-<strong>Mangel</strong> – Diagnostik assoziierter Erkrankungen<br />
Zöliakie –<br />
Immunologische bedingte Systemkrankheit, die durch das Gluten des<br />
Weizens oder Prolamine verwandter Getreide (Dinkel, Roggen, Gerste)<br />
ausgelöst wird<br />
Symptome<br />
-Enteropathie: chronische, wiederkehrende Durchfälle,<br />
Bauchschmerzen, Gewichtsabnahme, Übelkeit,<br />
Erbrechen, Blähungen, bei Kindern Gedeihstörungen<br />
-Antriebslosigkeit, Aphthen, Anämie, Amenorrhoe,<br />
Osteopenie, Alopezie, <strong>Der</strong>matitis herpetiformis<br />
„Chamäleon der Krankheiten“<br />
kann in jedem Lebensalter auftreten<br />
12.10.2013
Selektiver <strong>IgA</strong>-<strong>Mangel</strong> – Diagnostik assoziierter Erkrankungen<br />
Zöliakie –<br />
Diagnostik:<br />
Biopsie (z.T. nicht mehr nötig)<br />
Labor:<br />
genetische Disposition - HLA-Risikomarker (HLA-DQ2 und –DQ8)<br />
Zöliakiespezifische Antikörper (gegen Endomysium (<strong>IgA</strong>), Gewebs-<br />
Transglutaminase (<strong>IgA</strong>) (und Gliadin (IgG))<br />
<strong>IgA</strong>-<strong>Mangel</strong> unter Zöliakiebetroffenen 10-15 x <strong>häufig</strong>er als in<br />
Normalbevölkerung (damit 2-3 % aller Betroffenen)<br />
Endomysium und Transglutaminase-Ak bei diesen Personen falsch negativ<br />
Bei Zöliakiediagnostik immer <strong>IgA</strong> im Serum mitbestimmen<br />
Bei <strong>IgA</strong>-<strong>Mangel</strong> jeweils entsprechende IgG-Ak bestimmen<br />
12.10.2013
Selektiver <strong>IgA</strong>-<strong>Mangel</strong> – Anti-<strong>IgA</strong>-Antikörper<br />
Nach Kontakt mit <strong>IgA</strong> Bildung von Anti-<strong>IgA</strong>-Antikörpern möglich<br />
(=IgG / IgM / (IgE) - Antikörper)<br />
Diese können Auslöser von anaphylaktischen Transfusionsreaktionen<br />
sein.<br />
(über Immunkomplexbildung und Komplementaktivierung)<br />
Reaktion abhängig vom Antikörpertiter (Ahrens et al 2007) und –Klasse (?)<br />
Häufigkeit? – Angaben von sehr selten – 40%<br />
Gefahr der Bildung ist geringer bei CVID-Patienten<br />
12.10.2013
Selektiver <strong>IgA</strong>-<strong>Mangel</strong> – Anti-<strong>IgA</strong>-Antikörper<br />
In Literatur hauptsächlich Untersuchungen zu Immunglobulinpräparaten<br />
-Immunglobulinpräparate mit möglichst niedrigem <strong>IgA</strong>-Gehalt<br />
(Leitlinie: Risiko von unerwünschten Wirkungen sehr gering)<br />
-Beim Vorliegen von Anti-<strong>IgA</strong> SCIG besser verträglich als IVIG<br />
(u.a. Cunningham-Rundles et al ,1993)<br />
-Gefahr der Antikörperbildung geringer bei SCIG (Horn et al 2007)<br />
-„Toleranzinduktions“-Regime (u.a. Ahrend, Salama et al, 2007)<br />
durch regelmäßige Gabe von Immunglobulinpräparaten Senkung<br />
der Antikörpertiter<br />
12.10.2013
Anti-<strong>IgA</strong>-Antikörper – Fallvorstellung<br />
17.00 Meldung einer schweren Transfusionsreaktion nach Gabe von ca. 20<br />
ml eines Erythrozytenkonzentrates<br />
Pat. C.K. , w, 35 Jahre<br />
12.10.2013
Anti-<strong>IgA</strong>-Antikörper - Fallvorstellung<br />
Pat. C.K. , w, 35 Jahre :<br />
17.00 Meldung einer schweren Transfusionsreaktion nach Gabe von ca. 20<br />
ml eines Erythrozytenkonzentrates<br />
Symptome: Unwohlsein, Schweißausbruch, Dyspnoe, Tachypnoe, Übelkeit,<br />
Erbrechen, Kopfschmerzen, Urtikaria,<br />
Einschätzung: schwerwiegend<br />
12.10.2013
Anti-<strong>IgA</strong>-Antikörper - Fallvorstellung<br />
Pat. C.K. , w, 35 Jahre :<br />
17.00 Meldung einer schweren Transfusionsreaktion nach Gabe von ca. 20<br />
ml eines Erythrozytenkonzentrates<br />
Symptome: Unwohlsein, Schweißausbruch, Dyspnoe, Tachypnoe, Übelkeit,<br />
Erbrechen, Kopfschmerzen, Urtikaria,<br />
Einschätzung: schwerwiegend<br />
Diagnose: Anämie, Verdacht auf Autoimmunerkrankung<br />
12.10.2013
Anti-<strong>IgA</strong>-Antikörper - Fallvorstellung<br />
Pat. C.K. , w, 35 Jahre :<br />
17.00 Meldung einer schweren Transfusionsreaktion nach Gabe von ca. 20<br />
ml eines Erythrozytenkonzentrates<br />
Symptome: Unwohlsein, Schweißausbruch, Dyspnoe, Tachypnoe, Übelkeit,<br />
Erbrechen, Kopfschmerzen, Urtikaria,<br />
Einschätzung: schwerwiegend<br />
Diagnose: Anämie, Verdacht auf Autoimmunerkrankung<br />
Behandlung des Zwischenfalls mit Fenistil, Ranitic und Prednisolon i.v. mit<br />
gutem Effekt, <strong>aber</strong>….<br />
12.10.2013
Anti-<strong>IgA</strong>-Antikörper - Fallvorstellung<br />
Pat. C.K. , w, 35 Jahre :<br />
17.00 Meldung einer schweren Transfusionsreaktion nach Gabe von ca. 20<br />
ml eines Erythrozytenkonzentrates<br />
Symptome: Unwohlsein, Schweißausbruch, Dyspnoe, Tachypnoe, Übelkeit,<br />
Erbrechen, Kopfschmerzen, Urtikaria,<br />
Einschätzung: schwerwiegend<br />
Diagnose: Anämie, Verdacht auf Autoimmunerkrankung<br />
Behandlung des Zwischenfalls mit Fenistil, Ranitic und Prednisolon i.v. mit<br />
gutem Effekt, <strong>aber</strong>….<br />
weiterhin Transfusionsbedarf (Hb 3,2mmol/l)<br />
12.10.2013
Abklärung einer Transfusionsreaktion - Routine<br />
-Verwechslung ausschließen:<br />
Bestimmung der Blutgruppe und Rh-Faktor vor und nach Transfusion beim<br />
Patienten<br />
Überprüfung Blutgruppe des Konserveninhalts<br />
Überprüfung Bedside-Test<br />
-Diagnostik bezüglich irregulärer<br />
erythrozytärer Antikörper<br />
(entstehen bei Kontakt mit Fremd-Antigenen<br />
von Erythrozyten, durch Bluttransfusionen,<br />
Schwangerschaften)<br />
-Mikrobiologische Untersuchungen<br />
12.10.2013
Abklärung einer Transfusionsreaktion - Routine<br />
-Verwechslung ausschließen:<br />
Bestimmung der Blutgruppe und Rh-Faktor vor und nach Transfusion beim<br />
Patienten–jeweils A D<br />
Überprüfung Blutgruppe des Konserveninhalts – A D<br />
Überprüfung Bedside-Test – i.O.<br />
-Diagnostik bezüglich irregulärer<br />
erythrozytärer Antikörper<br />
(entstehen bei Kontakt mit Fremd-Antigenen<br />
von Erythrozyten, durch Bluttransfusionen,<br />
Schwangerschaften) – Anti-E (bekannt, Rh-Formel CcDee), Konserven<br />
waren entsprechend ausgewählt worden,<br />
Coombs-Test vor und nach Transfusion negativ<br />
-Mikrobiologische Untersuchungen<br />
12.10.2013
Abklärung dieser Transfusionsreaktion –<br />
Besonderheit<br />
-schon mal aufgetreten, nur weniger schwerwiegend, deshalb<br />
bereits im Vorfeld 100mg Prednisolon i.v.<br />
-Verdacht auf Autoimmunerkrankung als Grunddiagnose<br />
deshalb…<br />
notfallmäßig Bestimmung des <strong>IgA</strong><br />
12.10.2013
Abklärung dieser Transfusionsreaktion –<br />
Besonderheit<br />
-schon mal aufgetreten, nur weniger schwerwiegend, deshalb<br />
bereits im Vorfeld 100mg Prednisolon i.v.<br />
-Verdacht auf Autoimmunerkrankung als Grunddiagnose<br />
deshalb…<br />
notfallmäßig Bestimmung des <strong>IgA</strong> –
Herstellung/Zusammensetzung Erythrozytenkonzentrat<br />
Vollblutspende Filtration (Leukozytendepletion)<br />
Zentrifugation<br />
Abpressen 3 Fraktionen – EK, Buffycoat, Plasma<br />
12.10.2013
Erythrozytenkonzentrat:<br />
Erythrozyten suspendiert in Nährlösung<br />
Restplasma ca. 20ml<br />
Beispielrechung: bei 2g/l <strong>IgA</strong>-<br />
Konzentration – in 20ml Plasma: 0,04g<br />
<strong>IgA</strong><br />
<strong>IgA</strong>-Anteil: 0,1428g/l<br />
Vorliegen von anti-<strong>IgA</strong>-Antikörpern ist<br />
eine<br />
Indikation für<br />
gewaschene Erythrozytenkonzentrate<br />
12.10.2013
Gewaschene Erythrozytenkonzentrate<br />
-sehr aufwendige Herstellung<br />
nur durch den Hersteller (Arzneimittelgesetz, Transfusionsgesetz)<br />
im geschlossenen System<br />
Aufschwemmung mit physiologischer NaCl-Lösung<br />
Zentrifugation<br />
Abpressen des Überstandes<br />
→ Insgesamt 3 x<br />
-begrenzte Haltbarkeit (24h)<br />
12.10.2013
Fallvorstellung Pat C.K.<br />
Ca. 19.30 Information an diensthabende Ärztin des DRK Dresden<br />
und Klärung der Modalitäten /Rücksprache mit Station<br />
→ Transport von Kreuzblut der Patientin nach Dresden<br />
→ Durchführung der Kreuzproben<br />
→ Herstellung entsprechend SOP (Präparationsabteilung bis 24.00 geöffnet)<br />
→ Verlegung der Patientin auf die ITS<br />
Ca. 23.00-23.30 Produktionsstop / Klärung einer „Einmischung“<br />
→ Rücktransport<br />
→Transfusion unter ITS-Bedingungen<br />
Ca. 01.00 am Folgetag<br />
Komplikationslose Verträglichkeit -<br />
Hb morgens 5,8mmol/l<br />
-Rückmeldung an DRK<br />
12.10.2013
Fallvorstellung Pat C.K.<br />
Bestätigung der Anti-<strong>IgA</strong>-Ak: 119 U/ml (NB
Fallvorstellung Pat C.K.<br />
Bestätigung der Anti-<strong>IgA</strong>-Ak: 119 U/ml (NB
Fallvorstellung Pat C.K.<br />
Bestätigung der Anti-<strong>IgA</strong>-Ak: 119 U/ml (NB
Fallvorstellung Pat C.K.<br />
Bestätigung der Anti-<strong>IgA</strong>-Ak: 119 U/ml (NB
Schlußfolgerungen:<br />
Aufklärung bei Patienten mit <strong>selektive</strong>m <strong>IgA</strong>-<strong>Mangel</strong><br />
-Infektdokumentation<br />
-in Kontrolle verbleiben<br />
-Infekte nicht verschleppen/frühzeitig Antibiotika/Erregernachweis<br />
-allgemeine Verhaltensregeln zur Infektprophylaxe<br />
-Impfungen, insbesondere Grippe<br />
-Bezüglich der Möglichkeit der<br />
Bildung von Anti-<strong>IgA</strong>-AK<br />
Aufklärung aller Patienten<br />
(auch der symptomlosen!)<br />
und Nothilfepass mit Diagnose<br />
-bisher keine generelle Empfehlung<br />
für Screening/Monitoring auf Anti-<strong>IgA</strong>, weitere Studien nötig<br />
12.10.2013
Praxisklinik am Johannisplatz<br />
und Labor Strümpellstrasse, Leipzig<br />
12.10.2013
Praxis für Klinische Transfusionsmedizin<br />
und Immundefizienz, Leipzig<br />
Johannisplatz 1<br />
Termine unter Tel. 0341/30859170<br />
E-Mail: d.graf@labor-leipzig.de<br />
Vielen Dank für Ihre<br />
Aufmerksamkeit!<br />
12.10.2013
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