Effekt selektiver und nicht selektiver nichtsteroidaler Antiphlogistika ...

Literatur
der COX-1 (CHANDRASEKHARAN et al. 2002) als auch der COX-2 (WILLOUGHBY
et al. 2000) angesprochen wird.
Bei beiden COX handelt es sich um membrangebundene Enzyme. Sie wurden in
murinen 3T3 Zellen sowohl im endoplasmatischen Retikulum (ER) als auch in der
Kernhülle nachgewiesen (REIGER et al. 1993; OTTO u. SMITH 1994; MORITA et al.
1995). In einer Studie wurde die COX-1-Expression vor allem im ER und weniger in
der Kernhülle beobachtet (MORITA et al. 1995). Beide Enzyme bestehen aus zwei
identischen Untereinheiten (Homodimere), die eine auffallende strukturelle
Ähnlichkeit besitzen (VANE et al. 1998; GARAVITO u. DEWITT 1999; FITZGERALD
u. LOLL 2001). Allerdings gibt es kleine strukturelle Abweichungen, die zu deutlichen
biochemischen Unterschieden zwischen den COX führen (WONG et al. 1997; VANE
et al. 1998; LITTLE et al. 2007a). Es sind zwei entscheidende Mutationen
beschrieben. So besitzt die COX-1 an Aminosäureposition 434 und 523 ein
Isoleucinrest und an Aminosäureposition 513 ein Histidinrest, wohingegen die COX-2
an diesen Stellen einen Valin- bzw. Argininrest besitzt. Die Mutationen der COX-2
führen zu einer deutlich höheren Sensitivität zu selektiven COX-2 Inhibitoren (WONG
et al. 1997). Die COX besitzen einen hydrophoben Kanal, durch den die
Arachidonsäure auf die aktive Seite des Enzyms gelangt (FITZGERALD u. LOLL
2001). Dieser Kanal kann durch NSAIDs für die Arachidonsäure blockiert werden, so
dass diese nicht mehr von der COX zu primären Prostanoiden umgesetzt werden
kann.
2.4.2 Die Cyclooxygenase-1
2.4.2.1 Konstitutive Expression
Die COX-1 ist ein konstitutiv exprimiertes Enzym, das in den meisten Geweben und
Zelltypen exprimiert wird (VANE et al. 1998; CRONSTEIN 2002; LITTLE et al.
2007a). Im gesamten Gastrointestinaltrakt von gesunden Ratten sind COX-1
exprimierende Zellen in der Tela submucosa, der Tunica muscularis und der Lamina
muscularis mucosae sowie dem Gefäßendothel in der Tela submucosa beschrieben
(HAWORTH et al. 2005). Zusätzlich zeigt die Studie, dass die Expression der COX-1
in den verschiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes unterschiedlich stark
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