Effekt selektiver und nicht selektiver nichtsteroidaler Antiphlogistika ...
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Literatur Arachidonsäure PG = Prostaglandin TX = Thromboxan COX-1 und -2 PGG 2 COX-1 und -2 PGI 2 TXB 2 PGI Synthase PGH 2 TXA TXA Synthase 2 PGE Isomerase 6-keto-PGF 1α PGD 2 PGE 2 PGD Synthase PGF Synthase PGF 2α Abb. 2: Die Arachidonsäurekaskade in Anlehnung an VANE et al. 1998 Die COX können unter anderem durch die Arzneimittelgruppe der NSAIDs gehemmt werden (CRYER u. FELDMAN 1998; WALLACE et al. 2000; BRIDEAU et al. 2001; BERETTA et al. 2005). Der Effekt der NSAIDs wurde bereits vor 3500 Jahren mit dem Salicin, welches unter anderem Bestandteil der Rinde der Silberweide ist, gegen Rheuma und Fieber genutzt (VANE 2000). Die erste Bereitstellung eines kommerziellen NSAIDs gelang der Firma Bayer 1897 mit der Herstellung von Acetylsalicylsäure (VANE u. BOTTING 2003). Die Wirkung von Aspirin und anderen NSAIDs über die Hemmung der COX und die damit verbundene Reduktion der Prostaglandinsynthese wurde 1971 entdeckt (VANE 1971). Das Enzym COX wurde 1976 zum ersten Mal entdeckt (HEMLER u. LANDS 1976). 1991 wurde eine weitere Isoform der COX identifiziert (KUJUBU et al. 1991; XIE et al. 1991). Diese wurde als COX-2 bezeichnet und die als erstes entdeckte Isoform als COX-1. Mittlerweile sind von beiden Enzymen verschiedene Unterformen („splice variants“) bekannt (QIN et al. 2005). Dazu zählt auch die dritte Isoform COX-3, die sowohl als eine Unterform 38
Literatur der COX-1 (CHANDRASEKHARAN et al. 2002) als auch der COX-2 (WILLOUGHBY et al. 2000) angesprochen wird. Bei beiden COX handelt es sich um membrangebundene Enzyme. Sie wurden in murinen 3T3 Zellen sowohl im endoplasmatischen Retikulum (ER) als auch in der Kernhülle nachgewiesen (REIGER et al. 1993; OTTO u. SMITH 1994; MORITA et al. 1995). In einer Studie wurde die COX-1-Expression vor allem im ER und weniger in der Kernhülle beobachtet (MORITA et al. 1995). Beide Enzyme bestehen aus zwei identischen Untereinheiten (Homodimere), die eine auffallende strukturelle Ähnlichkeit besitzen (VANE et al. 1998; GARAVITO u. DEWITT 1999; FITZGERALD u. LOLL 2001). Allerdings gibt es kleine strukturelle Abweichungen, die zu deutlichen biochemischen Unterschieden zwischen den COX führen (WONG et al. 1997; VANE et al. 1998; LITTLE et al. 2007a). Es sind zwei entscheidende Mutationen beschrieben. So besitzt die COX-1 an Aminosäureposition 434 und 523 ein Isoleucinrest und an Aminosäureposition 513 ein Histidinrest, wohingegen die COX-2 an diesen Stellen einen Valin- bzw. Argininrest besitzt. Die Mutationen der COX-2 führen zu einer deutlich höheren Sensitivität zu selektiven COX-2 Inhibitoren (WONG et al. 1997). Die COX besitzen einen hydrophoben Kanal, durch den die Arachidonsäure auf die aktive Seite des Enzyms gelangt (FITZGERALD u. LOLL 2001). Dieser Kanal kann durch NSAIDs für die Arachidonsäure blockiert werden, so dass diese nicht mehr von der COX zu primären Prostanoiden umgesetzt werden kann. 2.4.2 Die Cyclooxygenase-1 2.4.2.1 Konstitutive Expression Die COX-1 ist ein konstitutiv exprimiertes Enzym, das in den meisten Geweben und Zelltypen exprimiert wird (VANE et al. 1998; CRONSTEIN 2002; LITTLE et al. 2007a). Im gesamten Gastrointestinaltrakt von gesunden Ratten sind COX-1 exprimierende Zellen in der Tela submucosa, der Tunica muscularis und der Lamina muscularis mucosae sowie dem Gefäßendothel in der Tela submucosa beschrieben (HAWORTH et al. 2005). Zusätzlich zeigt die Studie, dass die Expression der COX-1 in den verschiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes unterschiedlich stark 39
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Literatur<br />
Arachidonsäure<br />
PG = Prostaglandin<br />
TX = Thromboxan<br />
COX-1 <strong>und</strong> -2<br />
PGG 2<br />
COX-1 <strong>und</strong> -2<br />
PGI 2 TXB 2<br />
PGI Synthase<br />
PGH 2 TXA<br />
TXA Synthase<br />
2<br />
PGE Isomerase<br />
6-keto-PGF 1α<br />
PGD 2<br />
PGE 2<br />
PGD Synthase<br />
PGF Synthase<br />
PGF 2α<br />
Abb. 2: Die Arachidonsäurekaskade in Anlehnung an VANE et al. 1998<br />
Die COX können unter anderem durch die Arzneimittelgruppe der NSAIDs gehemmt<br />
werden (CRYER u. FELDMAN 1998; WALLACE et al. 2000; BRIDEAU et al. 2001;<br />
BERETTA et al. 2005). Der <strong>Effekt</strong> der NSAIDs wurde bereits vor 3500 Jahren mit<br />
dem Salicin, welches unter anderem Bestandteil der Rinde der Silberweide ist, gegen<br />
Rheuma <strong>und</strong> Fieber genutzt (VANE 2000). Die erste Bereitstellung eines<br />
kommerziellen NSAIDs gelang der Firma Bayer 1897 mit der Herstellung von<br />
Acetylsalicylsäure (VANE u. BOTTING 2003). Die Wirkung von Aspirin <strong>und</strong> anderen<br />
NSAIDs über die Hemmung der COX <strong>und</strong> die damit verb<strong>und</strong>ene Reduktion der<br />
Prostaglandinsynthese wurde 1971 entdeckt (VANE 1971). Das Enzym COX wurde<br />
1976 zum ersten Mal entdeckt (HEMLER u. LANDS 1976). 1991 wurde eine weitere<br />
Isoform der COX identifiziert (KUJUBU et al. 1991; XIE et al. 1991). Diese wurde als<br />
COX-2 bezeichnet <strong>und</strong> die als erstes entdeckte Isoform als COX-1. Mittlerweile sind<br />
von beiden Enzymen verschiedene Unterformen („splice variants“) bekannt (QIN et<br />
al. 2005). Dazu zählt auch die dritte Isoform COX-3, die sowohl als eine Unterform<br />
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