Effekt selektiver und nicht selektiver nichtsteroidaler Antiphlogistika ...
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Literatur Studien deuten darauf hin, dass die Infiltration der intestinalen Tunica muscularis externa mit neutrophilen Granulozyten eine entscheidende Rolle in der Entstehung des POI spielt. 2.3.2.1.2 Makrophagen und proinflammatorische Zytokine Neben den neutrophilen Granulozyten sind Makrophagen und Monozyten die vorherrschenden Zellen in der Entzündungsreaktion des manipulierten Darms beim Menschen und der Ratte (KALFF et al. 1999, 2003). Am equinen Jejunum konnte außerdem eine Aktivierung der gewebsständigen Makrophagen im Rahmen von Ischämie und Reperfusion nachgewiesen werden (GROSCHE et al. 2011). In einem Modell an Ratten und Mäusen, in dem die gewebsständigen Makrophagen durch Chlodronatliposome abgebaut bzw. mit knock-out Tieren, die keine Makrophagen in der Tunica muscularis des Darms besaßen, gearbeitet wurde, konnte nach Dünndarmmanipulation sowohl eine deutliche Reduktion in der Expression von Entzündungsmediatoren als auch eine geringere Rekrutierung von Leukozyten in die Tunica muscularis externa festgestellt werden (WEHNER et al. 2007). Dies ging mit einer nahezu normalen Jejunumkontraktilität in vitro und einer nahezu normalen gastrointestinalen Passage in vivo einher. Die Studie gibt Hinweise darauf, dass Makrophagen in der durch Darmmanipulation hervorgerufenen intestinalen Entzündung initial eine entscheidende Rolle spielen und deren Inaktivierung die Entstehung des POI verhindern könnte. 2.3.2.2 Kinetisch aktive Mediatoren 2.3.2.2.1 Stickstoffmonoxid Verschiedene Studien deuten darauf hin, dass Stickstoffmonoxid eine entscheidende Rolle sowohl bei der Rekrutierung der neutrophilen Granulozyten als auch bei der Reduktion der Muskelkontraktilität spielt (KALFF et al. 2000; SCHWARZ et al. 2001). Die Stickstoffmonoxidsynthase (iNOS) wurde bei der Ratte in Makrophagen der Tunica muscularis externa des Dünndarms nachgewiesen (KALFF et al. 2000). Nach intestinaler Manipulation kommt es zu einem deutlichen Anstieg der iNOSmessenger Ribonukleinsäure (mRNA) und zu einem Anstieg von Stickstoffmonoxid in der Tunica muscularis externa des Darms sowie zu einem Abfall der gastrointestinalen Aktivität (KALFF et al. 2000). Auch für das Pferd ist eine Reduktion 34
Literatur der Jejunumkontraktilität durch Stickstoffmonoxid beschrieben (RAKESTRAW et al. 1996). Bei Ratten und Mäusen, die einen selektiven iNOS-Hemmer erhielten, verbesserte sich die Darmaktivität deutlich. Bei iNOS knock-out Mäusen konnte sogar eine physiologische Muskelkontraktilität sowie eine Reduktion der Infiltration von neutrophilen Granulozyten um 81 % festgestellt werden (KALFF et al. 2000). Am mechanisch manipulierten Colon der Ratte konnte ebenfalls eine deutliche Verbesserung der Funktion der zirkulären Muskelschicht der Tunica muscularis nach Gabe des iNOS-Synthasehemmers festgestellt werden (TÜRLER et al. 2002). Die Ergebnisse deuten daraufhin, dass Stickstoffmonoxid sowohl einen direkten Einfluss auf die Darmkontraktilität nimmt als auch eine entscheidende Rolle in der Rekrutierung von neutrophilen Granulozyten spielt (KALFF et al. 2000). Eine Studie am Colon ascendens des Pferdes liefert außerdem Hinweise, dass es einen Zusammenhang zwischen der Freisetzung von Stickstoffmonoxid und der Produktion von Prostaglandinen in der glatten Muskulatur des Colons gibt (VAN HOOGMOED et al. 2002a). So kommt es nach elektrischer Stimulation der Ring- und Längsmuskelschicht der Tunica muscularis sowie der Taenie des ventralen equinen Colons zu einer Freisetzung von Stickstoffmonoxid und einem signifikanten Anstieg der Prostaglandinproduktion. Bei Zugabe eines iNOS-Hemmers konnte dies im selben Versuchsaufbau nicht beobachtet werden (VAN HOOGMOED et al. 2002a). 2.3.2.2.2 Prostaglandine Bei Ratten kam es in Verbindung mit einem signifikanten Anstieg des Prostaglandinspiegels in der Blutzirkulation und der Bauchhöhle nach Dünndarmmanipulation zu einer Abnahme der gastrointestinalen Passage in vivo, sowie einer Kontraktilitätsabnahme der zirkulären Muskelschicht in vitro (SCHWARZ et al. 2001). Die in vivo Gabe von Prostaglandin F 2α (PGF 2α ) führt zu einer Erhöhung der kontraktilen Aktivität des Ileums und Colons beim Kaninchen (BURAKOFF et al. 1990). Bei zwei in vitro Studien am equinen Colon führen verschiedene Prostaglandine zu unterschiedlichen Effekten. An der ventralen Taenie des Colons kommt es nach Zugabe von Prostaglandin E 2 (PGE 2 ) und PGF 2α zu einem signifikanten Anstieg und bei Verabreichung von Prostaglandin I 2 (PGI 2 ) zu einer Hemmung der Kontraktilität (VAN HOOGMOED et al. 1999). Am Colon wird bei 35
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Literatur<br />
Studien deuten darauf hin, dass die Infiltration der intestinalen Tunica muscularis<br />
externa mit neutrophilen Granulozyten eine entscheidende Rolle in der Entstehung<br />
des POI spielt.<br />
2.3.2.1.2 Makrophagen <strong>und</strong> proinflammatorische Zytokine<br />
Neben den neutrophilen Granulozyten sind Makrophagen <strong>und</strong> Monozyten die<br />
vorherrschenden Zellen in der Entzündungsreaktion des manipulierten Darms beim<br />
Menschen <strong>und</strong> der Ratte (KALFF et al. 1999, 2003). Am equinen Jejunum konnte<br />
außerdem eine Aktivierung der gewebsständigen Makrophagen im Rahmen von<br />
Ischämie <strong>und</strong> Reperfusion nachgewiesen werden (GROSCHE et al. 2011). In einem<br />
Modell an Ratten <strong>und</strong> Mäusen, in dem die gewebsständigen Makrophagen durch<br />
Chlodronatliposome abgebaut bzw. mit knock-out Tieren, die keine Makrophagen in<br />
der Tunica muscularis des Darms besaßen, gearbeitet wurde, konnte nach<br />
Dünndarmmanipulation sowohl eine deutliche Reduktion in der Expression von<br />
Entzündungsmediatoren als auch eine geringere Rekrutierung von Leukozyten in die<br />
Tunica muscularis externa festgestellt werden (WEHNER et al. 2007). Dies ging mit<br />
einer nahezu normalen Jejunumkontraktilität in vitro <strong>und</strong> einer nahezu normalen<br />
gastrointestinalen Passage in vivo einher. Die Studie gibt Hinweise darauf, dass<br />
Makrophagen in der durch Darmmanipulation hervorgerufenen intestinalen<br />
Entzündung initial eine entscheidende Rolle spielen <strong>und</strong> deren Inaktivierung die<br />
Entstehung des POI verhindern könnte.<br />
2.3.2.2 Kinetisch aktive Mediatoren<br />
2.3.2.2.1 Stickstoffmonoxid<br />
Verschiedene Studien deuten darauf hin, dass Stickstoffmonoxid eine entscheidende<br />
Rolle sowohl bei der Rekrutierung der neutrophilen Granulozyten als auch bei der<br />
Reduktion der Muskelkontraktilität spielt (KALFF et al. 2000; SCHWARZ et al. 2001).<br />
Die Stickstoffmonoxidsynthase (iNOS) wurde bei der Ratte in Makrophagen der<br />
Tunica muscularis externa des Dünndarms nachgewiesen (KALFF et al. 2000). Nach<br />
intestinaler Manipulation kommt es zu einem deutlichen Anstieg der iNOSmessenger<br />
Ribonukleinsäure (mRNA) <strong>und</strong> zu einem Anstieg von Stickstoffmonoxid<br />
in der Tunica muscularis externa des Darms sowie zu einem Abfall der<br />
gastrointestinalen Aktivität (KALFF et al. 2000). Auch für das Pferd ist eine Reduktion<br />
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