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EINLEITUNG
1 EINLEITUNG
Epilepsien gehören mit einer Prävalenz von 0,5-1 % in der Bevölkerung zu
den häufigsten chronisch neurologischen Erkrankungen (World Health Organisation
WHO, 2005). Epilepsien sind durch spontane, wiederkehrende Krampfanfälle
charakterisiert (FISHER et al. 2005). Die Standardtherapie bei Epilepsien ist die
Behandlung mit einem oder mehreren antikonvulsiven Medikamenten
(Antiepileptika), die die Anfälle symptomatisch unterdrücken. Etwa ein Drittel der
Patienten spricht nicht auf diese Therapie an. Sie gelten als pharmakoresistent.
Es existieren verschiedene Erklärungsansätze für die Pharmakoresistenz bei
Epilepsien. Eine der favorisierten Hypothesen besagt, dass sogenannte Multidrug-
Transporter (MDT) eine erhöhte Expression in der Bluthirnschranke (BHS)
aufweisen, was zum Auswärtstransport der Antiepileptika aus dem Zielgewebe führt
(LÖSCHER & POTSCHKA 2005b). Die physiologische Funktion dieser Efflux-
Transporter ist der Schutz des Gehirns vor potentiell toxischen Substanzen, indem
sie aus dem Gehirn zurück ins Blut transportiert werden. Damit leisten die MDT einen
wichtigen Beitrag zur Aufrechterhaltung der BHS. Die Überexpression des MDT P-
Glykoprotein (Pgp) wurde in Resektionsgeweben pharmakoresistenter
Epilepsiepatienten nachgewiesen (z.B. TISHLER et al. 1995; LIU et al. 2012). Geht
man davon aus, dass Antiepileptika Substrate der MDT sind, würde eine erhöhte
Expression dieser Transporter einen vermehrten Efflux antikonvulsiver Substanzen
aus dem Gehirn bewirken. Folglich könnten keine therapeutisch wirksamen
Konzentrationen im Gehirn erreicht werden (SIDDIQUI et al. 2003) und weitere, teils
auch stärkere epileptische Anfälle wären die Folge. Diverse Untersuchungen konnten
bereits nachweisen, dass Antiepileptika Pgp-Substrate sind (z.B. SCHINKEL et al.
1996; LÖSCHER & POTSCHKA 2005a; LUNA-TORTÓS et al. 2008 und 2009).
Die Ursachen der erhöhten Pgp-Expression bei Epilepsien sind bis heute nicht
eindeutig geklärt. Studien in Tiermodellen lassen aber den Schluss zu, dass die
Hochregulierung von Pgp in Gliazellen, Neuronen und Endothelzellen der
Gehirnkapillaren anfallsbedingt ist und dem Schutz der Neurone im Gehirn vor
Glutamat dient (ZHU & LIU 2004; LÖSCHER & POTSCHKA 2005a; BANKSTAHL et
al. 2008a). Die Glutamat-Konzentration steigt nach epileptischen Anfällen im Gehirn
an. Dadurch können toxische Konzentrationen erreicht werden (DURING &
SPENCER 1993), die zur Neurodegeneration führen können. Die Pgp-Expression
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