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ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS AUC BCRP BHS CBZ CETA Dex Dox DMSO g Glu IBE ILAE LEV MDT MRP P PBS Pgp PHB PHT Puro Rif SEM TLE TPM Vin VPA VPM WHO ZNS Fläche unter der Kurve (Area Under the Curve) humanes Breast Cancer Resistance Protein Bluthirnschranke Carbamazepin Konzentrationsgleichgewichts-Transport-Assay (Concentration Equilibrium Transport Assay) Dexamethason Doxorubicin Dimethylsulfoxid Gravitationsbeschleunigung Glutamat Internationales Büro für Epilepsie (International Bureau for Epilepsy) Internationale Liga gegen Epilepsie (International League Against Epilepsy) Levetiracetam Multidrug-Transporter Multidrug Resistance-Associated Protein Passage der Zellen Phosphat-gepufferte Saline (Phosphate Buffered Saline) P-Glykoprotein Phenobarbital Phenytoin Puromycin Rifampicin Standardfehler (Standard Error of Mean) Temporallappenepilepsie Topiramat Vincristin Valproat Verapamil Weltgesundheitsorganisation (World Health Organisation) Zentrales Nervensystem V
EINLEITUNG 1 EINLEITUNG Epilepsien gehören mit einer Prävalenz von 0,5-1 % in der Bevölkerung zu den häufigsten chronisch neurologischen Erkrankungen (World Health Organisation WHO, 2005). Epilepsien sind durch spontane, wiederkehrende Krampfanfälle charakterisiert (FISHER et al. 2005). Die Standardtherapie bei Epilepsien ist die Behandlung mit einem oder mehreren antikonvulsiven Medikamenten (Antiepileptika), die die Anfälle symptomatisch unterdrücken. Etwa ein Drittel der Patienten spricht nicht auf diese Therapie an. Sie gelten als pharmakoresistent. Es existieren verschiedene Erklärungsansätze für die Pharmakoresistenz bei Epilepsien. Eine der favorisierten Hypothesen besagt, dass sogenannte Multidrug- Transporter (MDT) eine erhöhte Expression in der Bluthirnschranke (BHS) aufweisen, was zum Auswärtstransport der Antiepileptika aus dem Zielgewebe führt (LÖSCHER & POTSCHKA 2005b). Die physiologische Funktion dieser Efflux- Transporter ist der Schutz des Gehirns vor potentiell toxischen Substanzen, indem sie aus dem Gehirn zurück ins Blut transportiert werden. Damit leisten die MDT einen wichtigen Beitrag zur Aufrechterhaltung der BHS. Die Überexpression des MDT P- Glykoprotein (Pgp) wurde in Resektionsgeweben pharmakoresistenter Epilepsiepatienten nachgewiesen (z.B. TISHLER et al. 1995; LIU et al. 2012). Geht man davon aus, dass Antiepileptika Substrate der MDT sind, würde eine erhöhte Expression dieser Transporter einen vermehrten Efflux antikonvulsiver Substanzen aus dem Gehirn bewirken. Folglich könnten keine therapeutisch wirksamen Konzentrationen im Gehirn erreicht werden (SIDDIQUI et al. 2003) und weitere, teils auch stärkere epileptische Anfälle wären die Folge. Diverse Untersuchungen konnten bereits nachweisen, dass Antiepileptika Pgp-Substrate sind (z.B. SCHINKEL et al. 1996; LÖSCHER & POTSCHKA 2005a; LUNA-TORTÓS et al. 2008 und 2009). Die Ursachen der erhöhten Pgp-Expression bei Epilepsien sind bis heute nicht eindeutig geklärt. Studien in Tiermodellen lassen aber den Schluss zu, dass die Hochregulierung von Pgp in Gliazellen, Neuronen und Endothelzellen der Gehirnkapillaren anfallsbedingt ist und dem Schutz der Neurone im Gehirn vor Glutamat dient (ZHU & LIU 2004; LÖSCHER & POTSCHKA 2005a; BANKSTAHL et al. 2008a). Die Glutamat-Konzentration steigt nach epileptischen Anfällen im Gehirn an. Dadurch können toxische Konzentrationen erreicht werden (DURING & SPENCER 1993), die zur Neurodegeneration führen können. Die Pgp-Expression 1
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Rhodamin 123 (Fluoreszenz/mg Protei
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Rhodamin 123 (% Kontrolle) ERGEBNIS
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Inhibition des Transports + asymmet
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Pgp-Epression (%; normiert auf ß-A
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ERGEBNISSE Die Experimente zur Koku
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ERGEBNISSE Stamm Membranmaterial/ K
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DISKUSSION 6.1 Die humane immortali
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DISKUSSION nachweisen. In wie weit
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DISKUSSION die Pgp-Funktionalität
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DISKUSSION 1 %/h für die Permeabil
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DISKUSSION möglicherweise nicht oh
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DISKUSSION al. 2010). Aus diesem Gr
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DISKUSSION Permeabilität und TEER
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DISKUSSION µM) zumindest Tendenzen
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SUMMARY cause of increased function
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LITERATURVERZEICHNIS 7 LITERATURVER
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LITERATURVERZEICHNIS BAUER, B., HAR
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LITERATURVERZEICHNIS Depression and
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LITERATURVERZEICHNIS MARTIN-FACKLAM
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LITERATURVERZEICHNIS and alkaline p
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