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FRAGESTELLUNGEN UND ZIELE DER ARBEIT
3 FRAGESTELLUNGEN UND ZIELE DER ARBEIT
Die Folgen von Pharmakoresistenz bei Epilepsien sind erheblich (DEVINSKY
2003; SPERLING 2004; KANNER et al. 2012). Als ein Grund für die
Pharmakoresistenz wird die Überexpression von MDT in der BHS diskutiert, die in
epileptischem Hirngewebe bereits nachgewiesen wurde (TISHLER et al. 1995;
SISODIYA et al. 1999; DOMBROWSKI et al. 2001; ARONICA et al. 2003).
Vermutungen zufolge könnte das vermehrte Auftreten dieser Transporter in der BHS
u.a. auch durch die Antiepileptika selbst hervorgerufen werden (BAUER et al. 2007;
HARTZ et al. 2008; LOMBARDO et al. 2008).
Die vorliegende Arbeit konzentrierte sich auf die MDT-Hypothese, die eine der
favorisiertesten Erklärungen für die Pharmakoresistenz darstellt. Ausgangspunkt für
das Promotionsprojekt waren Untersuchungen an Darm- und Leberzellen, in denen
eine Induktion von Pgp durch Antiepileptika nachgewiesen wurde (SCHUETZ et al.
1996; MARTIN et al. 2008). Ich konnte mit In-vitro-Untersuchungen bereits zeigen,
dass die Behandlung mit bestimmten Antiepileptika zu einer Induktion der Pgp-
Funktionalität und Expression in den Rattenhirnendothelzelllinien GPNT und RBE4
führt (NEUMANN 2010, Diplomarbeit). Daraus ergab sich die Frage, ob Antiepileptika
auch in Hirnkapillarendothelzellen humanen Ursprungs zur Pgp-Induktion führen. Für
die Bearbeitung des Themas wurde die immortalisierte humane Zelllinie hCMEC/D3
eingesetzt, die aus reseziertem Gewebe des Temporallappens einer
therapieresistenten Epilepsiepatientin gewonnen wurde (WEKSLER et al. 2005). Mit
diesen Zellen besteht nicht nur die Nähe zum Thema der Pharmakoresistenz bei
Epilepsiepatienten, sondern auch zur MDT-Hypothese, die die Überexpression von
MDT in der BHS für die Pharmakoresistenz verantwortlich macht.
Ein weiterer wichtiger Aspekt, der in diesem Projekt untersucht werden sollte,
war die Etablierung eines In-vitro-BHS-Modells mit humanen Zellen, das sensitiv
genug ist, den Transport von Antiepileptika zu untersuchen. Mehrere Studien
belegten bereits den Transport von Antiepileptika durch Pgp. Der Nachweis erfolgte
u.a. in der hiesigen Arbeitsgruppe in Epithelzellen der Niere, die aufgrund ihrer
Eigenschaften gut für Transportuntersuchungen geeignet sind (LUNA-TORTÓS et al.
2008 & 2009). Allerdings sind kaum Daten aus Studien mit humanem Gewebe bzw.
Zellen vorhanden, da es lange Zeit keine geeigneten BHS-Modelle gab. Zur
Entwicklung neuer und besserer Modelle für die BHS wurden bereits
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