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STAND DER FORSCHUNG
2.6.3 Bekannte Pgp-Inhibitoren
Eine erhöhte Funktionalität bzw. Expression des MDT Pgp ist ein Phänomen,
das bei vielen Erkrankungen auftritt. Erstmals wurde dies mit therapieresistenten
Tumoren in Verbindung gebracht (JULIANO & LING 1976). Deshalb wurden in der
Tumorforschung bereits Inhibitoren auf ihr Vermögen Pharmakoresistenzen
aufzuheben in klinischen Studien getestet (THOMAS & COLEY 2003; ILLMER et al.
2004; ROBEY et al. 2008b; LAGAS et al. 2009). Bei gleichzeitiger Verabreichung
eines Pgp-Substrats und eines Pgp-Inhibitors wurde die Bioverfügbarkeit des
Substrats erhöht (YU 1999). Der Nachweis, dass die Inhibition von Pgp in der BHS
durch lokale Applikation des Inhibitors zu einer erhöhten Konzentration
verschiedener Substanzen wie z.B. Antiepileptika im Gehirn führt, wurde bereits
erbracht (SAWCHUK & ELMQUIST 2000; LÖSCHER & POTSCHKA 2002).
Noch werden Inhibitoren für MDT nicht regulär in der Epilepsietherapie
eingesetzt. Dies ist u.a. darin begründet, dass Pgp nicht nur in der BHS exprimiert
wird, sondern auch in anderen Organen und Geweben lokalisiert ist (Abbildung 2.4)
und die Inhibition zum einen Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit und
Pharmakodynamik anderer Substanzen, zum anderen toxische Nebenwirkungen auf
gesunde Organe haben kann (DOYLE & ROSS 2003). Aus diesem Grund sollte die
Applikation des jeweiligen Inhibitors möglichst lokal erfolgen, um Nebenwirkungen zu
vermeiden. Dennoch könnte die zumindest transiente Inhibition von Pgp und weiterer
MDT durch kurzzeitige Administration der Inhibitoren nützlich sein, um
Pharmakoresistenzen aufgrund gesteigerter MDT-Funktionen aufzuheben oder gar
zu vermeiden (LÖSCHER & POTSCHKA 2005a).
Zu den Pgp-Inhibitoren zählt eine Reihe an Arzneimitteln (siehe Tabelle 2.1)
mit unterschiedlichen Einsatzgebieten sowie eigens zu diesem Zweck entwickelte
Substanzen. Auch Hilfsstoffe der jeweiligen Formulierung eines Medikaments,
beispielsweise Emulgatoren, können hemmend auf Pgp wirken (MARTIN-FACKLAM
et al. 2002; LÖSCHER & POTSCHKA 2005c).
Für Cyclosporin A, einem Immunsuppressivum und Pgp-Inhibitor der ersten
Generation, wurde dessen inhibierende Wirkung auf Pgp sowohl in Zelllinien (NOBILI
et al. 2006) als auch in Tiermodellen (SLATER et al. 1986; SIKIC et al. 1997; EYAL
et al. 2009) nachgewiesen. Allerdings wird es aufgrund seiner immunsuppressiven
Wirkung eher bei Organtransplantationen eingesetzt und nicht zur Behandlung
pharmakoresistenter Epilepsien (LIU et al. 2007).
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