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STAND DER FORSCHUNG
Die Tabelle 2.1 verdeutlicht das breite Substratspektrum von Pgp. Die Effekte
der einzelnen Substanzen könnten auf der unterschiedlichen Expression der
sogenannten Orphan Nuclear Receptors (ONR) beruhen, die v.a. in der Leber und im
Darm exprimiert werden und dort den Abbau von Substanzen über metabolisierende
Enzyme vermitteln. Sie sind an der Funktion der Cytochrom-P 450 -Enzyme und der
Efflux-Transporter wie Pgp beteiligt (WANG & LECLUYSE 2003; XU et al. 2005;
KÖHLE & BOCK 2009). Diese Rezeptoren wirken induzierend auf den
Metabolismus, gleichzeitig können sie die Induktion von Pgp bewirken. Dabei findet
die transkriptionelle Regulation durch beispielsweise den Pregnane X Receptor
(PXR), Constitutive Androstane Receptor (CAR) oder den Farnesoid X Receptor
(FXR) statt. Alle drei sind in der Leber und dem Darm lokalisiert, des Weiteren
werden PXR und CAR zusätzlich in der Niere exprimiert. PXR wurde außerdem in
Hirnkapillaren nachgewiesen (BAUER et al. 2004). Die Substanzen Dexamethason
und Rifampicin haben eine induzierende Wirkung auf PXR (BAUER et al. 2004).
Aufgrund unterschiedlicher Bindedomänen sind die ONRs je nach Gewebe und
Spezies unterschiedlich stark exprimiert (KLIEWER & WILLSON 2002; ZHOU et al.
2009), wodurch Substanzeffekte variieren können. Für Pgp und MRP2 konnte
gezeigt werden, dass die Expression durch PXR und CAR stark reguliert wird
(SYNOLD et al. 2001; WANG & LECLUYSE 2003; TIMSIT & NEGISHI 2007).
Pgp zeigt ein breites Substratspektrum. Viele Substanzen können also von
diesem MDT aus dem jeweiligem Zielgewebe ausgeschleust werden. Deshalb wird
angestrebt, Medikamente zu entwickeln, die keine Pgp-Substrate darstellen und den
Efflux durch MDT wie Pgp umgehen können (BEGLEY 2004).
2.6.1 Bekannte Pgp-Substrate
Pgp transportiert sehr viele unterschiedliche Substrate, wobei die Spezifität
gegenüber einem Substrat oft relativ gering ist (DIDZIAPETRIS et al. 2003). Stoffe,
die gute Pgp-Substrate darstellen, gelangen i.d.R. gar nicht oder nur in einem
geringen Ausmaß ins Gehirn. Dabei scheint die Lipophilie und die Größe (oft > 500
Da) der Substanz keine größere Rolle zu spielen (PARDRIDGE 2003). Die Substrate
können sich gegenseitig in Form eines kompetitiven Antagonismus beeinflussen
(HAIT & AFTAB 1992; FORD & HAIT 1993). Klinisch relevant wird dies v.a. bei
Arzneimitteln mit einer geringen therapeutischen Breite, da bereits geringfügig
erhöhte Plasmakonzentration toxische Effekte hervorrufen können.
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