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STAND DER FORSCHUNG
erniedrigten und damit nicht wirksamen Konzentrationen am Wirkungsort Gehirn
führen.
Viele MDT wie das Pgp gehören zur Familie der ABC-Transporter. Sie sind
u.a. in der BHS zu finden. Dort weisen sie oft nur eine geringe Substratspezifität auf.
Zudem zeigen die MDT ein weit überlappendes Substratspektrum (SHAPIRO & LING
1995), wie z.B. bei Pgp und MRP2, was zur Annahme führt, dass beide Transporter
koreguliert sind (FROMM et al. 2000; JEDLITSCHKY et al. 2006).
2.4.1 P-Glykoprotein (Pgp)
Bei diesem phosphorylierten Glykoprotein handelt es sich um ein gut
untersuchtes Membranprotein, welches zur Subfamilie ABCB der ABC-Transporter
gehört. Es wurde erstmalig in Hamster-Ovarialzellen, die gegenüber dem
Zytostatikum Colchicin unempfindlich waren, entdeckt (JULIANO & LING 1976). Es
ist das Produkt des ABCB1- oder MDR1-Gens (CHEN et al. 1986). Pgp besteht aus
1280 Aminosäuren und weist in seiner glykosylierten und phosphorylierten Form ein
Molekulargewicht von 170 kDa auf. Pgp ist in die Membran eingebettet, wobei sich
die ATP-Bindedomäne außerhalb der Zellmembran befindet. Die Substanzbindung
erfolgt gleichzeitig mit der Bindung und Hydrolyse von ATP. Durch die aus der
Abspaltung einer Phosphatgruppe gewonnene Energie erfolgt eine
Konformationsänderung des Transporterproteins, und das Substrat wird transportiert
(NERVI et al. 2010). Pgp besteht aus zwei sich wiederholenden Tandems aus
Transmembran- und hydrophoben N-terminalen Domänen (LOO & CLARKE 1995;
KAST et al. 1996). LOO & CLARKE (1999) wiesen zudem nach, dass lediglich die
Transmembrandomäne dieses Transporters für die Substratbindung verantwortlich
ist, und die N-terminalen Domänen auch für den Transport zur Membran keine Rolle
spielen.
Pgp ist in Organen mit exkretorischer Funktion wie Leber, Darm und Niere zu
finden (THIEBAUT et al. 1987; CORDON-CARDO et al. 1989; Abbildung 2.4).
Zusätzlich ist es in der BHS exprimiert (SCHINKEL 1999). In allen Lokalisationen ist
es an der Absorption, Verteilung und Exkretion von Substanzen beteiligt
(MARZOLINI et al. 2004a). Die physiologische Pgp-Expression scheint deshalb
einen wichtigen Schutzmechanismus gegen potentiell toxische Stoffe darzustellen
(FROMM 2004). In der Barriere zwischen ZNS und Blut trägt es wesentlich zur
Funktion der BHS bei (SCHINKEL 1999).
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