TiHo Bibliothek elib - Tierärztliche Hochschule Hannover

ZUSAMMENFASSUNG
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Dana Alms
Untersuchungen zur Induktion von Efflux-Transportern („Multidrug-
Transportern“) durch Antiepileptika und bekannte Induktoren und deren
Transport in Hirnkapillarendothelien der Bluthirnschranke verschiedener
Spezies
Epilepsien betreffen Schätzungen zufolge etwa 50 Millionen Menschen
(DUNCAN et al. 2006), weshalb eine wirksame Behandlung von großem Interesse
ist. Die Patienten werden vorrangig mit Antiepileptika therapiert. Diese Medikamente
zeigen aber bei etwa einem Drittel der Patienten nur eine unzureichende oder gar
keine Wirkung (KWAN & BRODIE 2000). Es ist bis heute unklar, wodurch das
Phänomen der Pharmakoresistenz ausgelöst wird. Ein viel diskutierter Ansatz ist die
Multidrug-Transporter-Hypothese. Dieser zufolge führt eine Überexpression
sogenannter Multidrug-Transporter (MDT) an der Bluthirnschranke (BHS) zu einem
vermehrten Efflux der Antiepileptika zurück ins Blut, weshalb nur unzureichende
Konzentrationen im epileptischen Fokus erreicht werden. Erste Zusammenhänge
zwischen einer Hochregulierung solcher Transporter und der Pharmakoresistenz
zeigten die Studien von TISHLER et al. (1995), die den gut untersuchten Transporter
P-Glykoprotein (Pgp) in epileptischem Hirngewebe nachwiesen. Des Weiteren
erbrachten Studien den Nachweis, dass Pgp eine Reihe der therapeutisch
eingesetzten Antiepileptika transportiert (LUNA-TORTÓS et al. 2008 & 2009),
wodurch niedrige Konzentrationen im Gehirn ebenfalls zu erklären sind. Dieser
Transport wurde bisher nur für Phenytoin in Kapillarendothelzellen humanen
Ursprungs untersucht (CUCULLO et al. 2007), weshalb in der vorliegenden Arbeit die
immortalisierte humane Zelllinie hCMEC/D3 als In-vitro-Modell eingesetzt wurde. Mit
dieser Zelllinie sollte geklärt werden, ob der Transport von Antiepileptika durch Pgp
nachgewiesen werden kann. Immortalisierte Endothelzellen gelten allerdings
aufgrund einer unzureichenden Integrität der Zellmonolayer als ungeeignet für
Transportstudien (DELI et al. 2005; ROUX & COURAUD 2005). Aus diesem Grund
wurden zusätzlich Primärkulturen des Hirnkapillarendothels der Ratte präpariert.
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