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STAND DER FORSCHUNG
diesem Grund beschrieb SISODIYA (2003) ähnlich der Koch`schen Postulate, die die
Bedeutung von Bakterien bei Infektionserkrankungen beschrieben (KOCH 1884;
FALKOW 1988), vier Kriterien, welche für die Akzeptanz einer Hypothese als
Ursache für Pharmakoresistenz bei Epilepsien erfüllt sein müssen. Der Mechanismus
muss
1) in epilepsie-assoziiertem Gewebe nachweisbar sein,
2) zur Pharmakoresistenz führen,
3) an der Resistenz gegenüber Medikamenten involviert sein und
4) bei der Inhibition zur Überwindung der Pharmakoresistenz führen.
Diese Kriterien lassen sich in einem gewissen Maß auch auf andere
Hirnerkrankungen wie z.B. Tumoren, die mit Pharmakoresistenz assoziiert werden,
anwenden (LÖSCHER & POTSCHKA 2005b).
Einzelne Hintergründe der Pharmakoresistenz sind nur unzureichend erforscht
und werden kontrovers diskutiert. Allerdings besteht die Annahme, dass nicht nur ein
einzelner Mechanismus verantwortlich ist, sondern dass Pharmakoresistenz bei
Epilepsiepatienten als Zusammenspiel mehrerer Faktoren zu erklären ist (REGESTA
& TANGANELLI 1999; KWAN & BRODIE 2000; SCHMIDT & LÖSCHER 2009).
2.2.2 Target-Hypothese
Die Target-Hypothese nimmt an, dass genetisch bedingte oder erworbene
Veränderungen der Zielstrukturen der Antiepileptika zu unzureichenden
pharmakodynamischen Effekten führen (SCHMIDT & LÖSCHER 2005; LÖSCHER &
POTSCHKA 2005b; REMY & BECK 2006). Studien an Tiermodellen und an
Hirngeweben pharmakoresistenter Epilepsiepatienten brachten erste Hinweise.
Antiepileptika haben verschiedene Zielstrukturen, über die die Wirkung
vermittelt wird (ROGAWSKI & LÖSCHER 2004). GABA A -Rezeptoren stellen einen
Angriffspunkt für Antiepileptika wie Phenobarbital dar (ROGAWSKI & LÖSCHER
2004). GABA als ein inhibitorischer Neurotransmitter aktiviert diese Rezeptoren und
führt zu einem Einstrom von Chlorid-Ionen. Dadurch wird eine Hyperpolarisation
ausgelöst, die in einer verminderten Erregbarkeit mündet. Ein Status epilepticus kann
zu Veränderungen der Untereinheiten des GABA A -Rezeptors führen (GOODKIN et
al. 2008). In einem Tiermodell der TLE zeigten BETHMANN et al. (2008), dass
sowohl strukturelle als auch funktionelle Veränderungen dieses Rezeptors mit
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