TiHo Bibliothek elib - Tierärztliche Hochschule Hannover

DISKUSSION
6.3 Schlussbetrachtung
Die vorliegende Arbeit zeigt, dass bekannte Pgp-Induktoren und Antiepileptika
in primären und immortalisierten Zelllinien unterschiedliche Effekte auf Pgp haben.
Eine Erklärung dafür könnten verschiedene Mechanismen sein, die zu einer
Induktion des MDT führen. Eine Möglichkeit ist die Induktion über nukleare
Rezeptoren wie PXR und CAR (BAUER et al. 2004; AMBROZIAK et al. 2010). Es ist
noch nicht für alle Antiepileptika belegt, ob ihre Wirkung über diese Rezeptoren
vermittelt wird. Für Carbamazepin wurde allerdings in In-vitro- und In-vivo-Versuchen
bewiesen, dass es über die Stimulation von PXR zur Induktion von Pgp führt
(GIESSMANN et al. 2004; OWEN et al. 2006). Phenobarbital und Phenytoin führen
ebenfalls zu einer Aktivierung der Rezeptoren PXR bzw. CAR (LUO et al. 2002,
KODAMA et al. 2006; KÖHLE & BOCK 2009). Laut MILLER et al. (2010) weisen
Hirnkapillarendothelzelllinien der Spezies Maus, Ratte, Schwein und Mensch PXR
und CAR auf. Aber in Abhängigkeit der Spezies und eventuell auch der
Immortalisierung werden sie nicht immer im gleichen Ausmaß exprimiert (XU et al.
2005; CHEN 2010). Zum Beispiel konnte in GPNT-und RBE4-Zellen keiner dieser
Rezeptoren nachgewiesen werden (AMBROZIAK et al. 2010). In GPNT-Zellen führte
keines der untersuchten Antiepileptika zu einer Induktion. Dies passt zu der
Aussage, dass in diesen Zellen die ONRs PXR und CAR nicht exprimiert werden. In
RBE4-Zellen hingegen führten die Antiepileptika Carbamazepin (10 und 50 µM) und
Topiramat (100 µM) aber zu einer Induktion der Funktionalität (Abbildung 5.12 B;
NEUMANN 2010, Diplomarbeit). Folglich sind andere Mechanismen denkbar, die
hier eine Induktion hervorgerufen haben. In hCMEC/D3-Zellen wurde die Expression
der genannten Rezeptoren nachgewiesen, allerdings waren diese herunterreguliert
(DAUCHY et al. 2009). Letztlich ist aber festzuhalten, dass Carbamazepin und
Valproat die Pgp-Funktionalität in hCMEC/D3-Zellen induzierten.
In den rBCEC-Zellen führten Carbamazepin und Phenytoin in relativ hohen
Konzentrationen zu einer Inhibition der Pgp-Funktion. Dies sind aber nur vorläufige
Ergebnisse. Weitere Versuche sind deshalb notwendig, um mögliche Induktionen der
Pgp-Funktionalität in primären Hirnendothelzellen der Ratte durch Antiepileptika zu
untersuchen. Weitere Gründe für die unterschiedlichen Ergebnisse in den
immortalisierten und primären Zelllinien können in den verschiedenen Spezies, aus
denen die Zellen stammen, begründet sein. BALTES et al. (2007a) zeigten
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