TiHo Bibliothek elib - Tierärztliche Hochschule Hannover

DISKUSSION
NALLANI et al. (2003) und CHEN et al. (2004) in Leberzellen Interaktionen zwischen
dem Pregnane-X-Rezeptor (PXR) und den Antiepileptika Phenobarbital und
Topiramat. AMBROZIAK et al. (2010) untersuchten bereits die Induktion einer
Überexpression von Pgp durch die Antiepileptika Carbamazepin, Phenobarbital und
Phenytoin und den bekannten Pgp-Induktor Dexamethason in MDCK II-Zellen
(Hundeniere) und GPNT-Zellen (Rattenhirn). Dabei konnte keine induzierende
Wirkung auf Pgp nachgewiesen werden. Die Expression von PXR und CAR ist
allerdings gewebe- und zellspezifisch und sehr variabel (XU et al. 2005; CHEN
2010). Laut DAUCHY et al. (2009) sind beide Rezeptoren in hCMEC/D3-Zellen
herunterreguliert. Dies könnte für das geringe Ausmaß an Modulationen der Pgp-
Funktionalität in den humanen Zellen verantwortlich sein. AMBROZIAK et al. (2010)
konnten in GPNT-Zellen PXR nicht und CAR nur in einem geringen Ausmaß
nachweisen. Dies könnte der Grund für die ausleibenden Induktionen durch
Antiepileptika in diesen Rattenzellen sein.
Um mögliche falsch positive oder negative Effekte ausschließen zu können,
müssten weitere Kumulationsversuche zu den einzelnen Antiepileptika durchgeführt
werden. Insgesamt ist zu sagen, dass Carbamazepin, Topiramat und Valproat die
stärksten induzierenden Effekte auf die Funktionalität von Pgp aufwiesen. Doch auch
diese Effekte waren moderat. Die hCMEC/D3-Zellen waren eher unempfindlich
gegenüber den untersuchten Pgp-Induktoren und Antiepileptika, obgleich sie eine
relativ geringe Pgp-Expression aufwiesen (Abbildung 5.2). In RBE4-Zellen wurden
aufgrund einer geringen Expression induzierende Effekte nachgewiesen. Die
weiteren Antiepileptika zeigten Tendenzen zur Induktion der Pgp-Funktionalität. Die
GPNT-Zellen zeigten eine vergleichsweise sehr hohe Pgp-Expression, weshalb nach
der Behandlung mit Antiepileptika keine Effekte beobachtet wurden.
6.1.2.4 Hydrocortison
Die hCMEC/D3-Zellen werden im Allgemeinen nach dem Protokoll von P.-O.
Couraud mit 1,4 µM Hydrocortison kultiviert. Diese Substanz fördert die Ausbildung
von Tight junctions (FÖRSTER et al. 2008). In porcinen Hirnkapillarendothelzellen
bewirkte Hydrocortison einen Anstieg des TEER um den Faktor 2,5 innerhalb von 3
Tagen (HOHEISEL et al. 1998), womit die Barriereeigenschaften der Zellen gefördert
werden. Dieser Effekt ist für Transportuntersuchungen wünschenswert, aber für
Kumulationsstudien nicht notwendig. Gleichzeitig kann Hydrocortison induzierend auf
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