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DISKUSSION
Inhibition der Pgp-Funktion führte (Abbildungen 5.8 E und 5.12 B). Die Ursache bleibt
zu klären, aber WEISS et al. (2003) zeigten in Untersuchungen mit LLC-Zellen
ebenfalls inhibitorische Effekte nach der Behandlung mit Valproat (> 100 µM) und
Phenytoin (> 100 µM). In der Zusammenfassung der einzelnen Effekte nach der
Behandlung mit Antiepileptika in hCMEC/D3-Zellen zeigten lediglich Carbamazepin
und Valproat eine Induktion der Pgp-Funktionalität. Die inhibitorischen Effekte der
anderen Antiepileptika wurden in der zusammenfassenden Darstellung der
Einzelversuche aufgehoben (Abbildung 5.9). In GPNT-Zellen führte keines der
untersuchten Antiepileptika zu einer Modulation der Pgp-Funktionalität, was mit der
fehlenden bzw. geringen Expression von PXR und CAR begründet werden kann
(AMBROZIAK et al. 2010).
Die modulatorischen Wirkungen der untersuchten Antiepileptika waren nicht
mit den Effekten bekannter Induktoren vergleichbar. Dies könnte mehrere Ursachen
haben. Zum einen wäre es möglich, dass Antiepileptika in therapeutischen
Konzentrationen Pgp an der BHS nicht induzieren. Zum anderen könnten Beginn und
Dauer der Behandlung eine Rolle spielen. So könnten die Zellen zu Beginn der
Behandlung (i.d.R. am 3. Tag nach Erreichen der Konfluenz) beispielsweise noch
nicht ausdifferenziert und dementsprechend noch wenig Pgp vorhanden sein. Dies
würde durch Antiepileptika nur wenig oder gar nicht beeinflusst werden. Andererseits
stammen die hCMEC/D3-Zellen aus dem epileptischen Fokus einer
pharmakoresistenten Patientin, weshalb man von einer erhöhten Pgp-Expression
ausgehen kann. Damit wären schwache Induktoren, wie z.B. Antiepileptika, bei
einem bereits sehr hohen Pgp-Gehalt nicht in der Lage, die Funktionalität weiter zu
induzieren. Dennoch zeigten die Zellen im Vergleich mit GPNT-Zellen eine signifikant
geringere Expression dieses Transporters, weshalb eine Steigerung der Expression
möglich wäre. Mit einer längeren Behandlungsdauer könnten möglicherweise mehr
induzierende Effekte auf die Pgp-Funktionalität nachgewiesen werden. Für Valproat
wurde in einem einzelnen Versuch die Behandlung auf 6 Tage ausgedehnt.
Unterschiede im Vergleich zur 3-tägigen Behandlung waren nicht zu erkennen.
Allerdings zeigten WEN et al. (2008), dass eine 21-tägige Behandlung mit den
Antiepileptika Phenobarbital, Carbamazepin und Phenytoin zu einer signifikant
erhöhten Pgp-Expression im Gehirn der Ratte führten. LOMBARDO et al. (2008)
konnten Induktionen der Pgp-Expression in GPNT- und RBE4-Zellen durch die
Behandlung mit Phenobarbital, Carbamazepin und Phenytoin bereits nach 3 Tagen
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