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DISKUSSION
Phenobarbital, Phenytoin und Topiramat wurde nachgewiesen, dass sie Substrate
für Pgp in Nagern und im Menschen sind. Für Valproat und Carbamazepin ist dies
noch nicht abschließend geklärt (LÖSCHER et al. 2011; ZHANG et al. 2012).
Allerdings muss ein Pgp-Substrat nicht gleichzeitig ein Induktor dieses Efflux-
Transporters sein (BECKER & DREWE 2006; siehe Tabelle 2.1). Die meisten Pgp-
Induktoren sind i.d.R. auch Induktoren der Cytochrom-P 450 -Enzyme (GUTMANN &
DREWE 2002). Bei den älteren Antiepileptika Carbamazepin, Phenobarbital und
Phenytoin handelt es sich um Substanzen, die das Cytochrom-P 450 -System
induzieren (LÖSCHER & SCHMIDT 2011), was einen beschleunigten Abbau dieser
Antiepileptika durch diese Enzyme zur Folge hat. Neuere Antiepileptika zeigen diese
Induktion der Cytochrom-P 450 -Enzyme oftmals nicht, weil während der Synthese ein
möglicher oxidativer Metabolismus vermieden wurde (BECKER & DREWE 2006).
In der vorliegenden Arbeit ließen drei der sechs untersuchten Antiepileptika
keinen Einfluss auf die Pgp-Funktionalität erkennen (Abbildung 5.9 & 5.12). Dabei
wird davon ausgegangen, dass eine verringerte Rhodamin-Kumulation in den Zellen
auf eine gesteigerte Funktionalität oder Expression von Pgp zurückzuführen ist (LEE
et al. 1994). Carbamazepin und Valproat verursachten in den humanen Zellen einen
erniedrigten Rhodamin-Gehalt. Allerdings waren diese Effekte moderat, und
Induktionen konnten für die Substanzen v.a. in den höheren Konzentrationen
nachgewiesen werden (Abbildung 5.9). Ähnlich verhielt es sich in RBE4-Zellen.
Induktionen der Pgp-Funktionalität wurden nach der Behandlung mit Carbamazepin
(10 und 50 µM) und Topiramat (100 µM) nachgewiesen (Abbildung 5.12 B). In
hCMEC/D3-Zellen führten einzelne Konzentrationen für Phenobarbital (300 µM),
Phenytoin (10 und 30 µM), Topiramat (300 µM) und Valproat (100 µM) zu Tendenzen
einer Inhibition bzw. zu einem signifikanten Anstieg der Rhodamin-Kumulation
(Abbildung 5.8 B, C & E und 5.9). Eine Inhibition des Efflux durch Valproat (300 µM)
wurde ebenfalls in RBE4-Zellen nachgewiesen (Abbildung 5.12 B). Dies lässt
vermuten, dass die Substanzen in diesen Konzentrationen eine Inhibition der
Transporter-Funktionalität verursachen, wenn das Ausmaß dieser Hemmung auch
geringer ausfiel als für den Inhibitor Tariquidar. Möglicherweise wurde aber durch die
Konzentrationssteigerung ein toxischer Bereich erreicht, in dem die Zellen das
Antiepileptikum nicht mehr in ausreichendem Maß bewältigen können, und es zu
negativen Effekten für die Zellen kommt. Es bleibt festzuhalten, dass Valproat als
einzige Substanz in therapeutischen Konzentrationen (250-500 µM) zu einer
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