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DISKUSSION
vermittelt ist. MILLER et al. (2008) zeigten außerdem, dass Rifampicin besonders
stark an humanes PXR gebunden wird. So kann die Induktion von Rifampicin auf die
Pgp-Funktionalität in hCMEC/D3-Zellen (Abbildung 5.5) erklärt werden.
Dexamethason, für das ebenfalls eine induzierende Wirkung über PXR
nachgewiesen wurde (PASCUSSI et al. 2000; NARANG et al. 2008), zeigte in den
humanen und RBE4-Zellen ebenfalls eine Induktion der Pgp-Funktionalität, aber
nicht in GPNT-Zellen (Abbildung 5.4). AMBROZIAK et al. (2010) konnten in GPNT-
Zellen PXR nur in einem geringen Maß, CAR gar nicht nachweisen, was den
ausbleibenden Effekt von Dexamethason in GPNT-Zellen erklären würde.
Über die ONRs hinaus wären aber auch noch weitere Mechanismen denkbar.
DAUCHY et al. (2009) konnten beispielsweise zeigen, dass sowohl PXR als auch
CAR in hCMEC/D3-Zellen herunterreguliert sind. Dies würde erklären, warum
Dexamethason in den getesteten Konzentrationen nicht immer zur Induktion in
diesen Zellen führte. Außerdem wurden in vorhergehenden Versuchen mit GPNT-
Zellen induzierende Effekte durch Dexamethason auf die Pgp-Funktionalität
nachgewiesen (ALMS et al. 2012).
6.1.2.3 Antiepileptika
Ein Ziel dieser Arbeit war es, Antiepileptika bezüglich ihrer modulatorischen
Wirkung auf den Efflux-Transporter Pgp zu untersuchen. Der Nachweis der Induktion
durch Antiepileptika (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin) wurde bereits in
Darm- und Leberzellen und Lymphozyten erbracht (SCHUETZ et al. 1996; OWEN et
al. 2006; MARTIN et al. 2008). Nachdem diese Effekte auch in den
Rattenhirnkapillarendothelien GPNT und RBE4 gezeigt werden konnten
(LOMBARDO et al. 2008; ALMS et al. 2012), sollte dies nun auch in einer Zelllinie
humanen Ursprungs untersucht werden. Erste Versuche der vorliegenden Arbeit
konzentrierten sich darauf, geeignete Versuchsbedingungen (Einflüsse auf die
Kultivierung, Induktoren) zu finden. Dazu wurden Untersuchungen zur Modifikation
von Pgp durch Antiepileptika mit Gruppengrößen n=3 durchgeführt, die aber später in
einer Gesamtauswertung zusammengefasst wurden. In den einzelnen Versuchen
wurden möglichst viele Antiepileptika in verschiedenen Konzentrationen hinsichtlich
ihrer möglichen induzierenden Wirkung auf die Pgp-Funktionalität untersucht.
Einige Antiepileptika stellen Substrate für Pgp dar (CROWE & TEOH 2006;
LUNA-TORTÓS et al. 2008 & 2009). Für Lamotrigin, Levetiracetam, Oxcarbazepin,
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