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DISKUSSION
6 DISKUSSION
Die MDT-Hypothese sucht die Erklärung für pharmakoresistente Epilepsien in
einer vermehrten Expression bzw. einer gesteigerten Funktionalität der MDTs an der
BHS. Substrate der MDTs werden auf diese Weise schneller wieder zurück ins Blut
transportiert. Die MDT der BHS, zu denen auch das gut untersuchte Pgp gehört,
zeigen ein großes Substratspektrum, das u.a. Arzneimittel wie Zytostatika, HIV-
Medikamente und auch Antiepileptika (LÖSCHER & POTSCHKA 2005a) beinhaltet.
Allerdings ist die Frage, ob und welche Antiepileptika Substrate der einzelnen MDT
darstellen und ob diese auch modulierende Effekte auf deren Funktionalität ausüben,
noch immer nicht geklärt und wird kontrovers diskutiert (OWEN et al. 2001; BALTES
et al. 2007a, b; LÖSCHER et al. 2011; ZHANG et al. 2012). Einige In-vitro-Studien
mit nicht-endothelialen Zellen erbrachten aber den Nachweis, dass beispielsweise
die Antiepileptika Phenytoin und Topiramat Substrate des MDTs Pgp sind (LUNA-
TORTÓS et al. 2008 & 2009). Sofern dies auch auf Endothelzellen der Hirnkapillaren
zutrifft, würde das geringere Konzentrationen im Gehirn und die damit verbundene
unzureichende Unterdrückung epileptischer Anfälle erklären. Weiterhin besteht die
Annahme, dass Antiepileptika durch die Induktion von MDT selbst zu ihrem
Abtransport aus dem Zielgewebe, dem epileptischen Fokus, beitragen (LOMBARDO
et al. 2008; WEN et al. 2008). Die Medikamente führen zu einer erhöhten Expression
bzw. Funktionalität des Transporters Pgp. Dies bewirkt einen gesteigerten Efflux aus
dem Gewebe ins Blut. In Leber- und Darmzellen sowie in Lymphozyten wurde eine
Induktion von Pgp durch die Antiepileptika Carbamazepin, Phenobarbital und
Phenytoin bereits nachgewiesen (SCHUETZ et al. 1996; OWEN et al. 2006; MARTIN
et al. 2008). Erste Studien mit der Rattenhirnkapillarendothelzelllinie GPNT zeigten
keine Effekte von Antiepileptika auf die Funktionalität von Pgp (AMBROZIAK et al.
2010). In Experimenten mit der gleichen und einer weiteren
Rattenhirnendothelzelllinie (RBE4) konnte gezeigt werden, dass nach Anpassungen
des Kultivierungs- und Versuchsprotokolls Carbamazepin und Phenytoin eine
induzierende Wirkung auf den Efflux durch Pgp hatten (NEUMANN 2010,
Diplomarbeit).
In der vorliegenden Arbeit wurde die immortalisierte humane
Hirnkapillarendothelzelllinie hCMEC/D3 verwendet, um herauszufinden ob diese
Effekte speziesabhängig waren oder auch weitere Antiepileptika zu einer Induktion
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