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Inhibition des Transports + asymmetrischer Transport nachgewiesen - asymmetrischer Transport nicht nachweisbar ERGEBNISSE Tabelle 5.7: Übersicht der Transport-Assays mit primären Hirnkapillarendothelien der Ratte. Es konnte nur ein asymmetrischer Transport von Rhodamin 123 nachgewiesen werden. Die Versuche wurden mit beiden Rattenstämmen (CD, Wistar) durchgeführt. Substrat Membranfilter Hersteller Material Format Kokultur Asymmetrischer Transport 136 Digoxin 10 nM Rhodamin 123 2 µM Verapamil 10 nM Phenytoin 50 µM 6Well - - - Corning Polyester - - - 12Well + - - Greiner Polyester Corning Polyester Greiner Polyester 6Well nicht untersucht 12Well + - - 6Well - - - + - AUC/h: 192,6 12Well + + AUC/h: 192,3 328 6Well nicht untersucht + - AUC/h: 406,5 12Well + + AUC/h: 463 + AUC/h: 6,6 (- 96,6 %) Unvollständig AUC/h: 91,9 (- 52,2 %) 428,3 (+ 30,6 %) - AUC/h: 543 (+ 33,6 %) Unvollständig AUC/h: 434 (- 6,3 %) Corning Polyester 12Well - - nicht untersucht Greiner Polyester 6Well/12Well nicht untersucht Corning Polyester 12Well - - nicht untersucht Greiner Polyester 6Well/12Well nicht untersucht
DISKUSSION 6 DISKUSSION Die MDT-Hypothese sucht die Erklärung für pharmakoresistente Epilepsien in einer vermehrten Expression bzw. einer gesteigerten Funktionalität der MDTs an der BHS. Substrate der MDTs werden auf diese Weise schneller wieder zurück ins Blut transportiert. Die MDT der BHS, zu denen auch das gut untersuchte Pgp gehört, zeigen ein großes Substratspektrum, das u.a. Arzneimittel wie Zytostatika, HIV- Medikamente und auch Antiepileptika (LÖSCHER & POTSCHKA 2005a) beinhaltet. Allerdings ist die Frage, ob und welche Antiepileptika Substrate der einzelnen MDT darstellen und ob diese auch modulierende Effekte auf deren Funktionalität ausüben, noch immer nicht geklärt und wird kontrovers diskutiert (OWEN et al. 2001; BALTES et al. 2007a, b; LÖSCHER et al. 2011; ZHANG et al. 2012). Einige In-vitro-Studien mit nicht-endothelialen Zellen erbrachten aber den Nachweis, dass beispielsweise die Antiepileptika Phenytoin und Topiramat Substrate des MDTs Pgp sind (LUNA- TORTÓS et al. 2008 & 2009). Sofern dies auch auf Endothelzellen der Hirnkapillaren zutrifft, würde das geringere Konzentrationen im Gehirn und die damit verbundene unzureichende Unterdrückung epileptischer Anfälle erklären. Weiterhin besteht die Annahme, dass Antiepileptika durch die Induktion von MDT selbst zu ihrem Abtransport aus dem Zielgewebe, dem epileptischen Fokus, beitragen (LOMBARDO et al. 2008; WEN et al. 2008). Die Medikamente führen zu einer erhöhten Expression bzw. Funktionalität des Transporters Pgp. Dies bewirkt einen gesteigerten Efflux aus dem Gewebe ins Blut. In Leber- und Darmzellen sowie in Lymphozyten wurde eine Induktion von Pgp durch die Antiepileptika Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin bereits nachgewiesen (SCHUETZ et al. 1996; OWEN et al. 2006; MARTIN et al. 2008). Erste Studien mit der Rattenhirnkapillarendothelzelllinie GPNT zeigten keine Effekte von Antiepileptika auf die Funktionalität von Pgp (AMBROZIAK et al. 2010). In Experimenten mit der gleichen und einer weiteren Rattenhirnendothelzelllinie (RBE4) konnte gezeigt werden, dass nach Anpassungen des Kultivierungs- und Versuchsprotokolls Carbamazepin und Phenytoin eine induzierende Wirkung auf den Efflux durch Pgp hatten (NEUMANN 2010, Diplomarbeit). In der vorliegenden Arbeit wurde die immortalisierte humane Hirnkapillarendothelzelllinie hCMEC/D3 verwendet, um herauszufinden ob diese Effekte speziesabhängig waren oder auch weitere Antiepileptika zu einer Induktion 137
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Für meine Familie
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4.1.2 Rattenhirnkapillarendothelzel
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FRAGESTELLUNGEN UND ZIELE DER ARBEI
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