Nachweis von Plastizität im cerebro-cerebellären Netzwerk zur ...

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SCA 3 auch Schlafstörungen, meist bedingt durch ein Restless-legs Syndrom, hinzukommen (Schöls et al., 2004). Die SCA 17 unterscheidet sich von anderen SCA- Formen insofern, als dass sie sich mit psychischen Symptomen und Demenz manifestiert, die bei vielen Patienten erste und zum Teil auch einzige Symptome sind (Rolfs et al., 2003). Eine ausführliche tabellarische Übersicht der klinischen und genetischen Besonderheiten der meisten bisher bekannten SCA-Formen findet sich im Anhang (7.3- 7.5). Die Prävalenz der autosomal dominant vererbten Ataxien wird auf etwa 3: 100.000 geschätzt, wobei dieser Wert aufgrund des Mangels an epidemiologischen Daten zu den SCA nur eine recht grobe Schätzung darstellt. Die SCA 3/ MJD ist weltweit und auch in Deutschland die häufigste Form der SCA (Schöls, 2004). Eine Abbildung zur weltweiten Verteilung der spinocerebellären Ataxien findet sich ebenfalls im Anhang (7.2). Auf molekulargenetischer Ebene gehören die SCA überwiegend zu den Trinukleotidrepeat-Erkrankungen. Sie werden verursacht durch eine pathologische Verlängerung (Expansion) eines DNA-Abschnittes über ein bestimmtes Maß hinaus. Dieser Abschnitt besteht aus Wiederholungen (Repeats) von Basentripletts bestehend aus Cytosin, Adenin und Guanin (CAG), welche für die Aminosäure Glutamin kodieren. Die SCA gehören somit wie beispielsweise auch der Morbus Huntington zu den Polyglutaminerkrankungen. Durch die Synthese der abnormal verlängerten Glutaminkette und den Einbau dieser in bestimmte Proteine des ZNS kommt es zur Störung der neuronalen Zellphysiologie und schließlich zum Nervenzelltod. Basis der Pathogenese scheinen dabei Proteinaggregationen in Zellkernen von Neuronen zu sein, wobei die Rolle dieser intranukleären Einschlusskörper für die Erkrankung noch weitgehend unklar ist (Schöls et al., 2004; Costa Lima und Pimentel, 2004). Die normalen Funktionen der gebildeten Proteine, wie beispielsweise das Ataxin-1 bei der SCA 1 oder das Ataxin-3 bei der SCA 3, sind häufig noch nicht bekannt. Eine Ausnahme ist unter anderem die SCA 17, bei der die Polyglutaminkette in das TATA-Bindeprotein (TBP), einen Transkriptionsfaktor, eingebaut wird (Nakamura et al., 2001). In einigen betroffenen Familien findet man das Phänomen der Antizipation, d.h. einen früheren Beginn und eine stärkere Ausprägung der Erkrankung in nachfolgenden Generationen. Die Ursache dafür liegt in einer weiteren Verlängerung des CAG- Trinukleotidrepeats während der Keimzellentwicklung, insbesondere der Spermatogenese. Unterschiedlich lange Wiederholungseinheiten scheinen also statistisch gesehen zumindest teilweise für das Erkrankungsalter und das innerhalb einer Familie mögliche variable Symptombild verantwortlich zu sein. Für den Einzelfall kann dabei jedoch keine exakte 16
Vorhersage des Erkrankungsalters oder der Symptomausprägung anhand der Repeat-Länge getroffen werden (Schöls et al., 2001). Nur wenige funktionell bildgebende Studien beschäftigen sich mit degenerativen Kleinhirnerkrankungen wie den spinocerebellären Ataxien. Dennoch lassen die Ergebnisse einiger dieser Studien vermuten (beispielsweise Wessel et al., 1995), dass es ähnlich wie bei cerebralen oder cerebellären Infarkten auch bei degenerativen cerebellären Läsionen zur Ausbildung von Kompensationsmechanismen in den motorischen Klein- und Großhirnnetzwerken kommt. Um der Frage nach Plastizität bei den spinocerebellären Ataxien weiter nachzugehen, wurden im Rahmen dieser Studie Patienten mit drei verschiedenen genetischen Subtypen der SCA (SCA 1, SCA 3 und SCA 17) untersucht. Die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT; siehe 2.1) bietet dazu als noninvasive Methode ohne Kontrastmittel und Strahlenbelastung, aber mit einer hohen räumlichen Auflösung eine sehr gute Möglichkeit. 17
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SCA26 Rare 26-60 yrs Unknown SCA27
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