PD Dr. med. Horst von Bernuth - DSAI - Deutsche Selbsthilfe ...

Erkrankungen der angeborenen Immunität
Ärztliche Fortbildung am 23.2.2013, Berlin
Horst von Bernuth
Klinik für Pädiatrie
m.S. Pneumologie und Immunologie
U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N

Patient 1 - Anamnese
5 Monate alt: Cervikaler Lymphknotenabszess links
Operation und Nachweis S. aureus
6 Monate alt: Cervikaler Lymphknotenbaszess rechts
Nabelschnurabfall nach 18 Tagen
Operation und Nachweis S. aureus
Familienanamnese: Keine unklaren Todesfälle, keine
Konsanguinität, keine Immundefekte bekannt
Eigenanamnese: Keine Gedeihstörung, kein Minderwuchs,
keine Mikrozephalie
1 Jahr 5 Monate: zur Diagnose führende Episode
Rohrer, Gortner, Große-Onnebrink, Schöndorf et al, Homburg/ Saar, unpubliziert 2011

Patient 1 - Anamnese und Status
1 Jahr 5 Monate: zur Diagnose führende Episode
Verlegung aus Saarlouis nach Homburg/ Saar bei
Pneumonie und frustraner iv antibiotischer Behandlung, da
unter Therapie Entwicklung eines Pleuraempyem
Aufnahmestatus:
Tachydyspnoe mit anstoßender Atmung
Hepatomegalie, diffuser Druckschmerz o Abwehrspannung
T 40.2°C
G 10 kg (P 33), L 80 cm (P 44)
Gortner, Große-Onnebring, Schöndorf et al, Homburg/ Saar, unpubliziert 2011

Patient 1 - Immunologische Diagnostik 1
Basisdiagnostik: (im Normalbereich)
Großes Blutbild
IgG 1780 mg/ dl, IgA 239 mg/ dl, IgM und IgE in der Norm
Impfantikörper
Spezialdiagnostik: (im Normalbereich)
DHR Test
Ausschluss Septische Granulomatose
Rohrer, Gortner, Große-Onnebrink, Schöndorf et al, Homburg/ Saar, unpubliziert 2011

Patient 1 - Immunologische Diagnostik 2
Spezialdiagnostik: (auffällig)
40000
30000
20000
10000
3000
patient
control
lab control
IL-6 in pg/ml
2000
1000
0
Pam2CSK2 LPS IL-1β PMA/Iono
Gortner, Große-Onnebrink, Schöndorf et al, Homburg/ Saar;
Kölsch et al, Berlin, unpubliziert 2011

Patient 2 - Anamnese
11 Monate alt: nachts: Erbrechen, „erhöhte Temperatur“
am Tage zunächst Besserung
müde und schlapp
am Nachmittag „Zuckungen“→
Einweisung in Klinik mit Transport
am Nachmittag in Klinik:
Respiratorische Insuffizienz
bei zweitem Krampfanfall →
Intubation und Beatmung
am Abend: Lichtstarre Pupillen →
Cefotaxim/ Dexamehtason
Verlegung in Kinderklinik

Patient 2 - Anamnese und Status
Impfstatus: 3 x Infanrix und Prevenar 13
Status bei Übernahme: intubiert und beatmet
lichtstarre Pupillen, kein
Corneareflex
petechiale Blutungen
keine Diurese
→ Katecholamine,
Volumentherapie
Lumbalpunktion: trüber Liquor
S. pneumoniae
Verlauf nach 24: weder Diurese noch cerebr.
Perfusion

Patient 2 - Immunologische Diagnostik 1
Basisdiagnostik: (im Normalbereich)
IgG, IgA, IgM
Impfantikörper
Spezialdiagnostik:
CD62L Shedding auf Granulozyten nach Stimulation mit
Agonisten der Toll-like Rezeptoren fehlend.

Patient 2 - Immunologische Diagnostik 2
Spezialdiagnostik: (auffällig)
Pam2CSK4 LPS TNFa
patient
control
CD62L
Andres, Strehl, et al zur Publikation aktzeptiert; Assay: Kölsch, Labor Berlin Immunologie

Patient 2 - Immunologische Diagnostik 2
Spezialdiagnostik: (auffällig)
IL-6 (pg/ml)
6000 patient
control
day control
4000
2000
0
medium
Pam2CSK2
LPS
IL-1
βPMA/Iono
Andres, Strehl, et al zur Publikation aktzeptiert; Assay: Kölsch, Labor Berlin Immunologie

Defekte in Toll-like und Interleukin-1 Rezeptor
Signalwegen
Mikrobielle Komponenten/ Interleukin-1β
Toll-like/ IL-1 Rezeptoren
TIR
TIR
MyD88
TIR TIR
IRAK-4
IRAK-1
DD DD DD DD DD
P
KD KD KD
Abbau von IRAK-1
Zytosol
IKK/ IκΒ
MAPK
Zellkern
NF- κΒ
AP-1
IL-1β, IL-6, IL-12, TNF-α, IFN-γ...
Picard et al, Science 2003

Invasive Infektionen und Erreger
IRAK-4 Defekt
Invasive
MyD88 Defekt
Nicht-invasive Infektionen
Meningitis
Sepsis
Arthritis
Osteomyelitis
Abszess
S. pneumoniae
S. aureus
Strept spp
P. aeruginosa
Gram neg spp
von Bernuth & Picard et al, Medicine 2010

Akute-Phase Antworten
Temperatur
(°C)
CrP
(mg/l)
40
39
38
37
36
35
34
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
IRAK4-/- MyD88-/- IRAK4-/- MyD88-/-
37
40
39
38
37
36
35
34
300
250
200
150
100
50
0
< 1Jahr > 1 Jahr
Picard & von Bernuth et al, Medicine 2010

Patient 3: Akute-Phase Antwort
„Virusinfekt“
Meningitis
Tag 0 6
Temperatur (°C) 37,7 38
CrP (mg/ l) 6 136
Leukozyten (/µl) 10500 28900
Neutrophile (/µl) 6900 26360

Prognose
Infektionen Überleben
100
75
50
25
100
75
50
25
0
0 10 20 30 40 50
months
# 58 14 5 2 1 0
Ohne Infektion
0
0 10 20 30 40
years
# 58 18 4 3 0
Kein Tod nach dem 8., keine invasive Infektion nach dem 14. Lj
Picard & von Bernuth et al, Medicine 2010

Patienten 4 - 7
Anne Hélène Lebrun
Meningitis
17 Jahre alt
P4
P5
Hypogammaglobulinämie
+/- superinfizierte Varizellen
Normale Haut
P6
P7
- rezidivierende Otites, Tonsillites und
Infektionen der oberen Atemwege
- Abszesse (Hämatome und Leber) (S.aureus)
- Hypogammaglobulinämie
- keine Antikörper gegen alle S.pneumococci-
Serotypen trotz 23-valenter Impfung
- Keine Isohämaglutinine
- IgA-lineare Dermartitis, 13 Jahre alt

Patienten 8 - 10
Anne Hélène Lebrun
P8
- rezidivierende Infektionen der oberen
Atemwege
- rezidivierende Pneumonien
- rezidivierende Durchfälle
- rezidivierende Urticaria
- Hyper-IgA
- Memory CD27+B Zellen erniedrigt
P9
P10
- rezidivierende Infektionen der oberen
Atemwege
- Hypogammaglobulinämie
- rezidivierende Pneumonien
- rezidivierende Infektionen der oberen
Atemwege
- rezidivierende Pneumonien
Normale Haut

Immundefekt durch 5´UTR Mutation in NEMO
R62X
Q98X Q236X Q239X Y241X Q290X Q384X E391XQ403X
...AG GC...
E57K
L80P
L153R
R173G
R175P L227P A288G D311N
D406V M407V
C417R, F, Y
NH 2 1
X420W
419 COOH
IA
IA
5’
IA
1
II III IV V VI VII VIII IX X
CC1 CC2 LZ ZF
1257
3’
399(+1)
G>C
518(+2)
T>A
1056(-1)
G>A
117_127dup
638_42dup
Ex4_6 dup
1166_78dup
110_111insC
521_23insC
1110_11insC
1161_67insC 1218insA
214delC 220delG 266_9del 516delT 551_88del 570delG 639_45del 811_28del 896delC1078delC1116delT1161delC
1163_75del
ex4_10del
I-ID-only, ID-only, I-EDA-ID, EDA-ID, OL-EDA-ID
Immundefekt ohne Ektodermale Dysplasie
Lebrun, unpublished

Patient 11: „Ekzem vor dem 2. Lebensmonat“
• Hyper IgE Syndrom
Bild: Volker Wahn

Immundefekte mit verminderter IL-6 Produktion oder
IL-6 Wirkung
Bakterien
TNFRs
TLRs IL-1Rs
MyD88
NOD
IRAK-4
IL-6R
JAK1
NEMO
IKK
IκBα
NF-κB
α
β
MAPK
IL-6
JAK2
TYK-2
STAT-3
Picard et al, Science 2003
von Bernuth & Ku et al., J Exp Med 2007
von Bernuth et al, Science 2008
Minegishi et al , Immunity 2006
Minegishi et al, Nature 2008
Holland et al, NEJM 2008

Behandlungsoptionen
Antibiotische Prophylaxe: Wirksam gegen Penumokokken,
Staphylokokken (und Pseudomonaden?)
Vollständiger Impfstatus
Überprüfung der Titer gegen Pneumokokken: Ggf
nachimpfen, falls refraktär ggf IgG Substitution
Rasches Handeln und invasive Diagnostik auch bei
unspektakulär anmutender Infektion.

Zusammenfassung
Invasive bakterielle Infektion und/ oder Staphylodermie
Defekte der Innate Immunity?
Hypogammaglobulinämie – „CVID und männlicher Patient“
Innate Immunity“ – NEMO Defekt?
Ekzem vor dem 2. Lebensmonat
Immundefekt ? Hyper IgE Syndrom?

Mitarbeiter, Kollegen, Geldgeber
Margret Oberreit
Karoline Strehl
Anne Hélène Lebrun
Michael Bauer
Uwe Kölsch
Christian Meisel
Hans-Dieter Volk
Klaus Schwarz
Jörg Grosse Onnebrink
Tilmann Rohrer
Domink Shöndorf
Johannes Liese
Steffen Kunzmann
Oliver Andres

http://
Weitere Informationen - Kontakt
www.kinderimmunologie.de (Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie)
www.immundefekt.de (Pädiatrische Immunologie, Charité)
Lehrbuch
Wahn, Seger, Wahn, Holländer: Pädiatrische Allergologie und Immunologie,
Urban & Fischer 2005
Labor
Labor Berlin - Fachbereich Immunologie
Charité Campus Virchow
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
www.laborberlin.com/fachbereiche/immunologie.html
Pädiatrische Immunologische Diagnostik:
Margret.Oberreit@laborberlin.com oder horst.von-bernuth@laborberlin.com