(Präsentation) (PDF, 1.4 MB) - Jena

Multiresistente Erreger
Mathias W. Pletz
Zentrum für Infektionsmedizin und Krankenhaushygiene

Inhalte
1. Wo liegt das Problem?
2. MRSA
3. „3 und 4 MRGN“

Infektionsmedizin…
im 15. Jahrhundert im 21. Jahrhundert ?

Das Ende der Infektionskrankheiten?
‘The book of infectious
diseases can now
ultimately be closed.’
Steinfeld, Surgeon General, 1972
Jesse Leonard Steinfeld

Evolution als Prinzip der Resistenzentwicklung
Unterschiedliche Genotypen
(Mutationsrate 1:10 5 – 1:10 7 )
Antibiotika
Vermehrung der resistenten Bakterien

Resistenzentwicklung am Beispiel
S.aureus
DRSA+LRSA (2006)
GISA (1997)
PRSA (1945) MRSA (1965)
VISA (2002)
Penicillin (1929)
Methicillin (1959)
Vancomycin (1955)
Daptomycin 2004
Linezolid (2000)

Mehr Resistenzen, weniger Antibiotika

No ESKAPE!
Enterococcus faecium (VRE)
Staphylococcus aureus (MRSA)
Klebsiella pneumoniae (KPC, ESBL)
Pseudomonas aeruginosa (POS)
Enterobacter ssp (AmpC)

Resistenzen: MRSA leicht rückläufig, ESBL stark zunehmend
http://sari.eu-burden.info

Inhalte
1. Wo liegt das Problem?
2. MRSA
3. „3 und 4 MRGN“

MRSA-Infektionen in D: vor allem (nosokomiale)
Pneumonie
Anteil Patienten mit MRSA-Infektionen 2003-07
Infektion
Kolonisation
34%
19%
40%
Pneumonie
Bronchitis
prim. Sepsis
Wundinfektion
Hautinfektion
HWI
andere
9 565 MRSA-Fälle
11
MRE-KISS
11

Vancomycin – erhöhte Letalität bei S.-aureus-
Pneumonien
Gonzalez C, Clin Infect Dis 1999
S.-aureus-Pneumonien mit Bakteriämie
Patienten Mortalität Signifikanz
behandelt verstorben
MSSA
Vancomycin
Cloxacillin
17
10
8
0
47 %
0 %
Odds Ratio*
= 14,5
p < 0,01
MRSA
Vancomycin 20 10 50 %
* Risikoquotient

Therapieoptionen bei MRSA: neue Medikamente
Welte, Pletz, IJAA 2010
Linezolid Tigecyclin Daptomycin
Klasse Oxazolidinone Glycylcycline Lipopeptide
Mechanismus Proteinsynthese Proteinsynthese Membranporen
Wirkung bakteriostatisch bakteriostatisch bakterizid
Spektrum Grampositiv Grampositiv und
Gramnegativ (nicht
Pseudomonas ssp)
Grampositiv
NW
Thrombozytopenie,
PNP
Übelkeit, Erbrechen
Rhabdomyolyse
Zulassung Pneumonie, SSTI SSTI, intrabd. Infektionen SSTI, Endokarditis

Inhalte
1. Wo liegt das Problem?
2. MRSA
3. „3 und 4 MRGN“

Einteilung der multi-resistenten GN nach KRINKO

% resistente Stämme
Zeitliche Entwicklung der Resistenzlage
Escherichia coli
www.p-e-g.de/resistenz
4,6
4,6
4,1
6,3
12,1
0,8
0,8
2,6
5,4
10,3
1,4
1,8
4,5
3,4
5,7
0,1
0,0
0,0
0,0
0,2
5,5
7,8
15,0
22,3
26,7
6,1
5,1
6,3
8,2
10,5
1,0
1,0
1,8
5,1
10,3
40
30
20
10
0
Cefuroxim Cefotaxim Piperacillin /
Tazobactam
Meropenem Ciprofloxacin Gentamicin ESBL-
Phänotyp
1995 (n=783) 1998 (n=783) 2001 (n=619) 2004 (n=745) 2007 (n=648)
EUCAST-Grenzwerte

Beta-Laktamasen
Serine-ß-
Laktamasen
Metallo-ß-
Laktamasen
Serine-ß-
Laktamasen
Serine-ß-
Laktamasen
Klasse A Klasse B Klasse C Klasse D
ESBL
-TEM
-SHV
-CTX-M
-AmpC
-CMY, DHA
-MOX, FOX
-OXA-2, -9
-KPC
-GES
-SME
-VIM
-IMP, NDM
-GOB, GIM
Carbapenemasen
-OXA-48
-OXA-23, -24, -
58

Mutationshäufigkeit bei SHV
- 112 verschiedene SHV AS-Sequenzen

Mutationshäufigkeit bei OXA
- 158 verschiedene OXA AS-Sequenzen

Ursache der rasanten Verbreitung
60 / 100 Putenschnitzel in Berlin E. coli – ESBL +
Prof. Gastmeier, NRZ Charite

Sepsis
S2k-LL Sepsis,
Pseudomonas-wirksames Betalaktam
• Piperacillin/Tazobactam
• Ceftazidim (+ Gram-positiv wirksames ABX)
• Cefepim
• Meropenem, Imipenem/Cilastatin
+/-
Aminoglycosid /Fluorochinolone

Richtige Initialtherapie entscheidet über
Überleben

Bakteriämie mit ESBL* - Klinischer Impact
Parameter Univariat Multivariat
ESBL Nicht-ESBL P OR P
Letalität 35% 18% 0.01 3.6 0.008
Letalität durch Infekt 30% 16% 0.03
Hosp.-Dauer (Tage) 11 5

Folge: Carbapenemverbrauch nimmt zu
Meyer, Crit Care, 2010

Carbapenemase produzierende Erreger
Daikos GL. AAC, 2009
• 162 Patienten mit K. pneumoniae
BSI
• 15 der VPKP waren Carbapenem
resistent (Carb-R) (MIC > 4 g/ml)
• OR bei Carb-R für inadäquate
Initialtherapie OR 4.08
• All-cause 14-day Mortalität
– 16 % für VIM-negative KP
- 43 % für Carb-R
EARRS 2008

Therapieoptionen bei MDR-Gram-Negativen
Livermoore, IJAA 2011
Studie
Resistenztestung von 81 Carbapenem-resistenten Enterobacteriaceae
Ergebnisse
Chloramphenicol
Ciprofloxacin
Nitrofurantoin
}

Pan-Resistenz bei Gram-Negativen
Klebsiella pneumoniae (Intensivpatient)
Carboxy-pen. R
Ureido-pen. R
BLICs R
Cefepime R
Ceftazidime R
Cefotaxime R
Imipenem R
Meropenem R
Amikacin
Gentamicin
Tobramycin
Netilmicin
Tetracycline
SXT
Chloramph.
Expression von:
VIM-1 MBL
SHV-5 ESBL
R
R
R
R
R
R
R
Miriagou et al. – JAC 2005; 55:810

Ursachen der Zunahme multiresistenter Erreger
Ang JY et al., Indian J Pediatr 2004.
Robert-Koch-Institut. Epidemiologisches Bulletin 2000.
Wirtsfaktoren
• Mehr Risikopatienten (Alter, Diabetes, Multimorbidität)
• Mehr invasive und immunsuppressive Therapien
Selektion
• Übermäßiger Einsatz weniger Antibiotikagruppen
• Unkritischer Einsatz von Breitbandantibiotika
• Subtherapeutische Dosierung
• Inadäquate Substanzen und Therapiezeiten
Antibiotic Stewardship
Verbreitung
• Unzureichende Infektionskontrolle und Hygiene
• Intra- und Interspeziestransfer von Resistenzfaktoren
Hygienemaßnahmen

Zusammenfassung
1. Derzeitig ist die bakterielle Resistenzentwicklung
wesentlich dynamischer als die Entwicklung neuer
Substanzen – „No ESKAPE!“
2. Bei MRSA gibt es neue Therapieoptionen, für
Pneumonie derzeit nur Linezolid zugelassen.
3. Bei „4-MRGN“ muß aufgrund fehlender neuer
Substanzen auf „alte“ Antibiotika ausgewichen
werden – neue Substanzen sind nicht in Sicht.

„Wer gar zu viel bedenkt, wird
wenig leisten.“
(aus „Wilhelm Tell“ – Schiller)
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!