Modellierung biologischer und molekularer Systeme - IMISE ...

Modellierung biologischer und molekularer Systeme 

Titel 

Modellierung biologischer und molekularer 

Systeme 

Dr. Ingo Röder 

Institut für Medizinische Informatik, Statistik und Epidemiology 

Wintersemester 2006/07 

Dr. Ingo Röder, IMISE, Universität Leipzig Folie 1


Überblick 

Inhaltliche Struktur 

1. Populationswachstum: z.B. Zellteilung, Jahreszyklus von Pflanzen, 

Wachstum von Mikroorganismen, Tumorwachtum 

→ Methodik: Differenzengleichungen, Differentialgleichungen, Lineare 

Stabilitätsanalyse, Numerische Lösungsverfahren von ODEs, Parameteranpassung 

2. Pharmakokinetik: z.B. Arzneimittelwirkungen, Alkoholabbau 

→ Methodik: Kinetiken 0./1. Ordnung, Michaelis-Menten Kinetik 

3. Kompetitive Populationsdynamik: Räuber-Beute Systeme 

→ Methodik:Differentialgleichungssysteme, Phasenraumanalyse 

4. Epidemieausbreitung: z.B. AIDS 

→ Methodik: SIR, SIRS -Models 



Überblick 

Literatur 

• L. Edelstein-Keshet, Mathematical Models in Biology, Birkhäuser Mathematics 

Series, McGraw-Hill Inc., Boston, 1988 

• J.D. Murray, Mathematical Biology, Springer Verlag, Berlin Heidelberg, 2. 

Ausgabe, 1993 

• L. Seagle, Modeling dynamic phenomena in molecular and cellular biology, 

Cambridge University Press, Cambridge, 1984 



Einführung 

Modell 

verschiedene Definitionen nach Meyers Lexion und Duden: 

a) in verkleinertem Maßstab vor- oder nachgebildetes Bauwerk/Objekt 

b) Studienobjekt des Künstlers 

c) Fotomodell, Mannequin 

d) vereinfachtes gegenständliches od. abstraktes Abbild der Wirklichkeit ... 

Voraussetzung ist das Bestehen von Analogie (hinsichtlich Strukturen od. 

Funktionen) zwischen Original und Modell. ... 



Einführung 

Beschreibungsebenen 

Molekül: z.B. Stoffwechselprozesse, Genregulationsprozesse 

Zelle: z.B. Erregungsleitung durch Nervenzelle 

Zellverbände, Organe: z.B. Tumorwachstum, Gewebsregeneration 

Individuum: z.B. Verteilung von Arzneistoffen im Körper 

Population: z.B. Konkurrenz in Ökosystemen, Epidemieausbreitung 



Einführung 

Methodenklassen (1) 

Differenzengleichungen: zeitdiskret, meist keine räumliche Auflösung 

Gewöhnliche Differentialgleichungen (ODE): zeitkontinuierlich, keine räumliche 

Auflösung 

Partielle Differentialgleichungen (PDE): zeit-/raumkontinuierlich 

Stochastische Differentialgleichungen (SDE): zeitkontinuierlich, meist keine 

räumliche Auflösung 

Zellularautomaten: zeit-/raumdiskret 

Individual Particle Systems (IPS) diskret/kontinuierlich in Raum und Zeit 



Einführung 

Methodenklassen (2) 



Einführung 

Allgemeiner Modellierungsablauf 



Populationswachstum, diskret 

Populationswachstum 

• Diskrete Modelle 

– Lineare Differenzengleichungen 

– Nichtlineare Differenzengleichungen 

• Kontinuierliche Modelle 

– Gewöhnliche Differentialgleichungen 

– Systeme gewöhnlicher Differentialgleichungen 




Diskrete Modelle 

Dieser Abschnitt basiert auf Kapitel 1-3 aus L. Edelstein-Keshet, Mathematical 

Models in Biology, Birkhäuser Mathematics Series, McGraw-Hill Inc., 

Boston, 1988 

• Biologische Systeme: 

– Zellwachstum 

– Insektenpopulation 

– Jahreszyklus von Pflanzen 

• Modellierungsmethoden: 

– lineare/nichtlineare Differenzengleichungen 




Zellteilung (1) 

• Betrachte eine Population sich synchron teilender Zellen. 

• Die Anzahl der Zellen in Generation i sei mit M i bezeichnet. 

• Die Anzahl von Zellen in aufeinanderfolgenden Generationen ist: 

M n+1 = 2M n . 

• Gegeben eine Anfangszellzahl M 0 kann die Populationsgröße nach n 

Generationen rekursive bestimmt werden: 

M n+1 = 2M n = 2(2M n−1 ) = 2[2(2M n−2 )] = . .. = 2 n+1 M 0 . 




Zellteilung (2) 

• Damit erhält man für die n-te Generation 

M n = 2 n M 0 . 

• Dieses Resultat kann man verallgemeinern, wenn man annimmt, dass 

in einer Generation jeweils a (a > 0) Nachkommen erzeugt werden. Es 

folgt: 

M n = a n M 0 . 

• Hierbei wächst die Population für a > 1, sie schrumpft für a < 1 und sie 

bleibt konstant für a = 1. 




Insektenpopulation (1) 

• Wir betrachten den Lebenszyklus der Pappelblattlaus (poplar gall aphid). 

• Erwachsene Weibchen produzieren Gelege auf Pappelblättern (”Gall”), 

aus denen Nachwuchs schlüpft, von dem ein gewisser Anteil überlebt. 

a n 

p n 

= Anzahl erwachsener Weibchen in der n-ten Generation 

= Anzahl der Nachkommen in der n-ten Generation 

m = Mortalität der Nachkommen 

f = Anzahl der Nachkommen pro Weibchen 

r = Anteil der Weibchen an den Nachkommen 




Insektenpopulation (2) 

• Unter der vereinfachenden Annahme konstanter Anteile f, r,m folgt 

p n+1 = f · a n (1) 

a n+1 = r · (1 − m)p n+1 (2) 

⇒ a n+1 = f · r(1 − m) · a n (3) 

• Diese lineare Differenzengleichung 1. Ordnung hat folgende Lösung 

a n = [f · r(1 − m)] n · a 0 , (4) 

wobei f · r(1 − m) die pro Kopf Anzahl der erwachsenen Weibchen, welche 

jedes Mutterweibchen produziert, repräsentiert. 




Problemstellung: 

Fortpflanzung von einjährigen Pflanzen (1) 

• Einjährige Pflanzen produzieren Samen am Enden des Sommers und 

gehen zugrunde. 

• Ein Teil der Samen überlebt den Winter und wiederrum ein Teil dieser 

Samen bringt im nächsten Frühjahr neue Pflanzen hervor. 

• Der restliche Teil der Samen kann noch einen weiteren Winter überstehen 

und ggf. im zweiten Frühjahr Pflanzen hervorbringen. 

Aufgabe: 

• Formulierung einer Modellbeschreibung; 

• Vorhersage der Populationsgrößenentwicklung. 




Parameter: 

γ 


= Anzahl der produzierten Samen pro Pflanze 

α = Anteil der aufgehenden Samen im 1. Jahr 

β 

σ 

= Anteil der aufgehenden Samen im 2. Jahr 

= Anteil der Samen, welche den jeweiligen Winter überleben 

Vereinfachende Annahme: 

Samen, älter als 2 Jahre können nicht mehr keimen. 





Variablen: 

p n = Anzahl der Pflanzen in Generation n. 

Sn 

1 

Sn 

2 

¯S n 

1 

¯S n 

2 

Sn 

0 

= Anzahl der 1-Jahres-Samen vor dem Keimen. 

= Anzahl der 2-Jahres-Samen vor dem Keimen. 

= Anzahl der 1-Jahres-Samen, die nicht gekeimt sind. 

= Anzahl der 2-Jahres-Samen, die nicht gekeimt sind. 

= Anzahl der jeweils von den Pflanzen produzierten Samen. 





year k=n 

year k=n+1 

year k=n+2 

S 

0 

γ 

σ 

1 1 

Sn+1 Sn+1 

σ 

α β 

S 

0 

n+1 

γ 

σ 

S 

1 

n+2 

S 

0 

n+2 

p n p n+1 

p n+2 

0 

S n+2 





Modellgleichungen: 

p n = αSn 1 + βSn 2 (5) 

¯S n 1 = (1 − α)Sn 1 (6) 

¯S n 2 = (1 − β)Sn 2 (7) 

Sn 0 = γp n (8) 

Sn+1 1 = σSn 0 (9) 

Sn+1 2 = σ ¯S n 1 (10) 





Einsetzten von Gleichung (8) in (9) liefert 

Sn+1 1 = σ(γp n ). (11) 

Weiterhin erhält man in (10) mittels (6) 

Sn+1 2 = σ(1 − α)Sn. 1 (12) 

Betrachte nun (5) für Generation n + 1: 

p n+1 = αSn+1 1 + βSn+1. 2 (13) 





Damit erhält man nun ein System zweier Gleichungen erster Ordnung, welche 

den Zusammenhang von Pflanzen und 1-jährige Samen beschreibt: 

p n+1 = ασγp n + βσ(1 − α)S 1 n, (14) 

S 1 n+1 = σγp n . (15) 

Dieser Zusammenhang kann auch alternativ in Form einer Gleichung zweiter 

Ordnung dargestellt werden: 

p n+1 = ασγp n + βσ 2 (1 − α)γp n−1 . (16) 




Einschub: Nomenklatur 

Bezeichnung von Differenzengleichungen: 

1. Ordnung: p n abhängig nur von p n−1 

(z.B. p n = ap n−1 ) 

k. Ordnung: p n abhängig von p n−1 , p n−2 ,...,p n−k 

(z.B. p n = ap n−1 + β(1 − a)p n−2 ) 

Linear: p n abhängig nur von linearen Funktionen von p n−i 

(z.B.p n = ap n−1 + bp n−2 ) 

Nichtlinear: p n abhängig von nichlinearen Funktionen von p n−i 

(z.B. p n = rp 2 n−1 oder p n = sp n−1 p n−2 ) 




System linearer Differenzengleichungen (1) 

• Das letzte Beispiel führte auf ein System von zwei linearen Differenzengleichungen 

1. Ordnung. 

• Äquivalent hierzu ist die Repräsentation des Problems in Form einer linearen 

Differenzengleichungen 2. Ordnung möglich. 

• Diese beiden Darstellungen können immer ineinander überführt werden. 




System linearer Differenzengleichungen (2) 

Betrachte allgemeines System von 2 linearen DGLn 1. Ordnung: 

x n+1 = a 11 x n + a 12 y n , (17) 

y n+1 = a 21 x n + a 22 y n . (18) 

Einsetzten von (18) in (17) ergibt: 

x n+2 = a 11 x x+1 + a 12 y n+1 

= a 11 x x+1 + a 12 (a 21 x n + a 22 y n ) 

= a 11 x x+1 + a 12 a 21 x n + a 22 (x n+1 − a 11 x n ) 

→ x n+2 − (a 11 + a 22 )x n+1 + (a 22 a 11 − a 12 a 21 )x n = 0 (19) 




Lösungsansatz 

In den Bspl. Zellteilung und Insektenpopulation hatte die Lösung einer linearen 

Differenzengleichung 1. Ordung die Form 

x n = Cλ n . (20) 

Kann die Lösung auch für lineare Differenzengleichungen höherer Ordung, 

wie (19), ebenfalls mit einem solchen Ansatz ermittelt werden? 




Charakteristische Gleichung 

Um dies zu testen substituiere den Ansatz x n = λ n C in Gleichung (19): 

Cλ n+2 − (a 11 + a 22 )Cλ n+1 + (a 22 a 11 − a 12 a 21 )Cλ n = 0 

Unter der Annahme Cλ n ≠ 0 (Ausklammerung der trivialen Lösung x n = 0) 

und Division durch den Faktor Cλ n erhält man aus (19) 

λ 2 − (a 11 + a 22 )λ + (a 22 a 11 − a 12 a 21 ) = 0 (21) 

D.h. der Ansatz x n = Cλ n liefert eine Lösung für den Fall, dass λ die quadratische 

Gleichung (21) erfüllt. 

(21) wird als charakteristische Gleichung des Problems (19) bezeichnet. 




Lösungen der charakteristischen Gleichung 

Zur Vereinfachung der Darstellung führen wir die folgenden Bezeichnungen 

der Koeffizenten aus Gleichung (21) ein 

β = a 11 + a 22 , 

γ = a 22 a 11 − a 12 a 21 . 

Die Lösungen der charakteristischen Gleichung (21) lauten damit: 

λ 1,2 = β ± √ β 2 − 4γ 

2 

(22) 

λ 1,2 werden als Eigenwerte bezeichnet. 




Allgemeine Lösung 

Für lineare Gleichung (wie in Fall (19)) gilt das folgende, sogenannte Superpositionsprinzip. 

Dieses besagt: 

Wenn mehrere, verschiedene Lösungen eines linearen Problems bekannt 

sind, dann ist auch jede Linearkombination dieser Lösungen wieder 

eine Lösung des Problems. 

D.h. ausgehend vom Lösungsansatz (20) mit den ermittelten Eigenwerten 

λ 1 und λ 2 ergibt sich die allgemeine Lösung des Problems (19): 

für λ 1 ≠ λ 2 . 

x n = A 1 λ n 1 + A 2 λ n 2 (23) 




Lösung mittels Matrixschreibweise (1) 

Die Lösung des Problems (19) bzw. äquivalent dazu (17,18) kann auch mittels 

einer anderen Methodik bestimmt werden. Betrachte hierzu das folgende 

System linearer Gleichungen: 

ax + by = 0, 

cx + dy = 0. (24) 

In Matrixschreibweise kann dies geschrieben werden als: 

( ) ( 

a b 

x 

Mv = 0 mit M = 

und v = 

c d 

y 

) 

(25) 





• Der Nullvektor v = 0 ist immer eine (triviale) Lösung von (24). 

• v = 0 ist auch einzige Lösung, wenn gilt detM = ad − bc ≠ 0 

• Im Falle detM = 0 enthalten beide Gleichungen ”dieselbe Information”. 

D.h. jede Kombination von x und y, die eine der Gleichungen erfüllt, ist 

auch Lösung des Systems. 





Anwendung dieser Schreibweise auf System (17,18): 

( ) ( ) 

xn 

a11 a 

V n+1 = MV n mit V n = und M = 12 

. (26) 

y n a 21 a 22 

Vermittels des schon vorher verwendenten Ansatzes erhält man eine 

Lösung der Form 

( ) 

Aλ 

n 

V n = 

Bλ n . (27) 

Einsetzen dieses Ansatzes in (26) ergibt 

( ) ( )( ) 

Aλ 

n+1 a11 a 

Bλ n+1 = 12 Aλ 

n 

a 22 Bλ n . (28) 

a 21 





Ausmultiplizieren und Division durch den Faktor λ n liefert folgendes Gleichungssystem 

0 = A(a 11 − λ) + Ba 12 , 

0 = Aa 21 + B(a 22 − λ). (29) 

In Matrixform geschrieben 

0 = 

( 

a11 − λ a 12 

a 22 − λ 

a 21 

)( 

A 

B 

) 

. (30) 





Eine Lösung des Systems (29) ist die triviale Lösung A = B = 0. Dieses 

führt allerdings auf V ≡ 0. Um weitere (nichttriviale) Lösungen zu erhalten 

setzte die Determinate der Koeffizientenmatrix gleich 0: 

( ) 

a11 − λ a 

det 

12 

= 0 (31) 

a 22 − λ 

a 21 

Dies führt auf 

(a 11 − λ)(a 22 − λ) − a 12 a 21 = 0 

und damit auf die charakteristische Gleichung der Eigenwerte λ 

λ 2 − βλ + γ = 0 (32) 

wobei β = a 11 + a 22 und γ = (a 11 a 22 − a 12 a 21 ) bezeichnet. 





Die Lösungen der characteristische Gleichung sind bereits bekannt: 

λ 1,2 = β ± √ β 2 − 4γ 

. 

2 

Die Größen β, γ und β 2 − 4γ werden wie folgt bezeichnet: 

β = a 11 + a 22 = trM . .. Spur (trace) der Matrix M 

γ = a 11 a 22 − a 12 a 21 = detM . .. Determinante von M 

β 2 − 4γ = disc(M) . .. Diskriminante von M 




Einschub: Eigenvektor 

Jedem Eigenwert kann ein sogenannter Eigenvektor v i = 

zugeordnet 

werden. Dieser erfüllt die folgende Gleichung 

( 

Ai 

B i 

) 

Mv i = λ i v i . 

Diese Matrixgleichung erhält man auch aus Gleichung (28) vermittels Division 

durch λ n und einsetzten eines speziellen Eigenwertes λ i . 

Jedes skalare Vielfache eines Eigenvektors ist wieder ein Eigenvektor, d.h. 

wenn v ein Eigenvektors ist, so ist auch αv mit α ∈ R ein Eigenvektor. 




Qualitatives Verhalten linearer Differenzengleichungen (1) 

• Eine allgemeine Differenzengleichung m-ter Ordnung hat die Form 

a 0 x n+m + a 1 x n+m−1 + · · · + a m x n = b n . 

• Sind die a i (i = 0, ...,m) Konstanten und ist b n = 0, so spricht man von 

einer homogenen linearen Differenzengleichung mit konstanten Koeffizienten. 

Bisher vorgestellten Lösungsverfahren bezogen sich auf diese 

spezielle Art von Differenzengleichungen. Die Lösungen waren in diesem 

Falle Linearkombinationen von Ausdrücken der Form 

x n = Cλ n , 

mit λ... Lösungen der charakt. Gleichung (Eigenwerte). 





• Die Anzahl (verschiedener) Basis-Lösungen ist durch die Ordnung der 

D.-Gleichung bestimmt; Im Allgmeinen hat eine D.-Gleichung m-ter Ordnung 

(bzw. ein System von m D.-Gleichungen 1. Ordnung) m Basis- 

Lösungen. 

• Die allgemeine Lösung ist eine lineare Superposition (Linearkombination) 

der m Basis-Lösungen (gegeben, unterschiedliche λ ) 





• Für reelle λ hängt das qualitative Verhalten der Basis-Lösung davon ab, 

in welchen der folgenden Bereiche λ fällt: 

λ ≥ 1, 0 < λ < 1, −1 < λ < 0, λ ≤ −1. 





• Allgemeine Lösungen von linearen Differenzengleichungen der Ordnung 

m > 1 kombinieren ggf. verschiedene dieser qualitativen Charakteristiken 

• Der dominante Eigenwert (das betragsmäßig größte λ i ) hat dabei den 

stärksten Einfluß auf das Verhalten; dies bedeutet, dass das Langzeitverhalten 

(Generationszahl n groß) approximativ beschrieben werden kann 

durch 

x n+1 ≃ λ i x n 

• Die Dynamik enthält eine oszillatorische Komponente, wenn einer der 

Eigenwerte negativ (oder komplex) ist. 




Einschub: Komplexe Eigenwerte (1) 

Die charakteristische Gleichung λ 2 −βλ+γ = 0 liefert für β 2 < 4γ komplexe 

Eigenwerte. Die treten als sogenannte konjugierte Paare auf 

wobei a = β/2 und b = 1 2 |β2 − 4γ| 1/2 . 

λ 1 = a + bi und λ 1 = a − bi 

Die allgemeine Lösung (Linearkombination der Basislösungen) enthält damit 

Potenzen von komplexen Zahlen 

x n = A 1 (a + bi) n + A 2 (a − bi) n . (33) 





Um eine solche Lösungsstruktur verstehen zu können, hier eine kurze Zusammenfassung 

von Rechenregeln komplexer Zahlen. 

Es gelten folgende äquivalente Darstellungsformen für komplexe Zahlen: 

a + bi = r(cosΦ + isin Φ) = re iΦ (34) 

a − bi = r(cosΦ − isin Φ) = re −iΦ (35) 

Hierbei gelte: 

bzw. äquivalent dazu 

a = r cosΦ , b = r sinΦ. (36) 

r = (a 2 + b 2 ) 1/2 , Φ = arctan(b/a) (37) 





Damit kann die Potenz einer komplexen Zahl verstanden werden als: 

(a + bi) n = (re iΦ ) n = r n e inΦ = c + di, mit c = r n cosnΦ und d = r n sinnΦ. 

Graphisch interpretiert bedeutet dies eine Rotation des ursprünglichen Vektors 

(a,b) um n · Φ und Streckung auf n-fache Potenz der Originallänge. 

Imaginäre Achse 

b 

(1+i) 3 

Imaginäre Achse 

(1+i) 

2 

(1+i) 

r 

Reelle Achse 

(a) 

Φ 

a 

Reelle Achse 

(b) 

(1+i) 4 5 

(1+i) 

(1+i) 

6 

(1+i) 

7 





Unter Ausnutzung dieser Regeln erhält man für die allgemeine Lösung mit 

komplexen Eigenwerten: 

x n 

= A 1 (a + bi) n + A 2 (a − bi) n 

= A 1 r n (cosnΦ + isinnΦ) + A 2 r n (cosnΦ − isinnΦ) 

= B 1 r n cosnΦ + iB 2 r n sinnΦ 

mit B 1 = A 1 + A 2 und B 2 = A 1 − A 2 . Für u n = r n cosnΦ und v n = r n sinnΦ 

erhält man 

x n = B 1 u n + iB 2 v n (38) 





Da von einer linearen Differenzengleichung ausgegangen war, kann gezeigt 

werden, dass sowohl der reelle als auch der imaginäre Anteil von x n = 

B 1 u n + iB 2 v n selbst Lösungen sind. Auf dieser Basis kann man eine reellwertige 

Lösung durch Linearkombination von u n und v n konstruieren: 

x n = C 1 u n + C 2 v n = r n (C 1 cosnΦ + C 2 sinnΦ). (39) 

Komplexe Eigenwerte (λ = a ± bi) sind somit verbunden mit oszillierenden 

(reellen) Lösungen. Hierbei gilt: wachsende Amplitude für r = √ (a 2 + b 2 ) > 

1, sich verringernde Amplitude für r = √ (a 2 + b 2 ) < 1 oder konstante Amplitude 

für r = √ (a 2 + b 2 ) = 1. Die Frequenz der Oszillation hängt vom 

Verhältnis b/a ab. 




Betrachte: 

Komplexe Eigenwerte - Beispiel 

x n+2 − 2x n+1 + 2x n = 0. (40) 

Die zugehörige charakteristische Gleichung lautet: λ 2 − 2λ + 2 = 0. Diese 

hat komplexe Lösungen λ = 1 ± i. D.h. a = b = 1, so dass 

r = √ (a 2 + b 2 ) = √ 2 und Φ = arctan(b/a) = π/4. 

Somit lautet die reellwertige allgemeine Lösung von (40) 

x n = √ 2 n [C 1 cos(nπ/4) + C 2 sin(nπ/4)]. 




Nichtlineare Differenzengleichungen 

• Eine nichtlineare Differenzengleichung ist jede Gleichung der Form 

x n+1 = f(x n , x n−1 , ...), (41) 

wobei f eine nichtlineare Beziehung der Argumente x n ,x n−1 , ... darstellt. 

• Eine analytische Lösung einer solchen nichtlinearen Gleichung kann nur 

wenigen Fällen angegeben werden. 

• Ausweg: Numerische Lösung, lineare Approximation, qualitative Beschreibung 

der Lösung. 




Fixpunkte / Steady states 

Betrachte zunächst nichtlineare Differenzengleichungen 1. Ordnung: 

x n+1 = f(x n ). (42) 

• Eine stabile Lösung (steady state) bezeichnet einen Systemzustand, welcher 

sich über die Zeit nicht ändert. 

• Ein solche stabile Lösung (auch Fixpunkt genannt) ist definiert durch 

• Als eine Folgerung aus (42), erfüllt ¯x auch 

x n+1 = x n = ¯x (43) 

¯x = f(¯x) (44) 




Stabilität von Fixpunkten 

• Man unterscheidet prinzipiell 2 Arten von Fixpunkten. 

– stabil: ”zieht Nachbarzustände an” 

– instabil: ”stößt Nachbarzustände ab” 

1 

00 11 

00 11 

00 11 

00 11 

2 3 

00 11 

00 11 

00 11 

00 11 

00 11 

00 11 

00 11 

00 11 




Linearisierung (1) 

• Um die Stabilität eines Fixpunktes ¯x zu bestimmen geht man folgender 

maßen vor: 

1. Betrachte (kleine) Störungen x ′ n des Fixpunktes ¯x, d.h. 

x n = ¯x + x ′ n (45) 

2. Analysiere, ob diese Störung mit der Zeit zu oder abnimmt. 

• Diese Vorgehensweise reduziert das Problem auf eine lineare Differenzengleichung 

für die bereits vorgestellte Lösungsverfahren angewandt 

werden können. 





• Ausgehend von (44) und (45) erhält man 

x ′ n+1 = x n+1 − ¯x = f(x n ) − ¯x = f(¯x + x ′ n) − ¯x. (46) 

• Approximation von f mittels Taylorentwicklung unter Ausnutzung der Annahme: 

x ′ n klein. 

f(¯x + x ′ n) = f(¯x) + 

( df 

∣ 

)x ′ n + O(x ′2 

dx 

n) (47) 

∣¯x 

• O(x ′2 n) repräsentiert in der Nähe von ¯x sehr kleine Werte. 





• Die O(x ′2 n) werden nun vernachlässigt und man erhält 

x ′ n+1 ≃ f(¯x) − ¯x + 

( df 

∣ 

)x ′ 

dx 

n. (48) 

∣¯x 

• Unter Beachtung von f(¯x) = ¯x kann die obige Gleichung geschrieben 

werden als 

( ) df 

x ′ n+1 = ax ′ n mit a = ∣ 

(49) 

dx∣¯x • Somit erhält man aus dem nichtlinearen Problem eine lineare Gleichung 

für die Störung x ′ n. 





• Um das Verhalten des nichtlinearen Systems in der Nähe seiner Fixpunkte 

zu charakterisieren, betrachtet man als das Verhalten der kleinen 

Störung x ′ n: 

• Die Lösung von (42) wächst für |a| > 1 und wird kleiner für |a| < 1. 

• Man erhält hieraus eine Bedingung für Stabilität des eines Fixpunktes ¯x: 

¯x is stabiler Fixpunkt von (42) ⇔ 

df 

∣ 

dx |¯x 

∣ < 1 (50) 




Stabilitätsanalyse - Beispiel (1) 

Betrachte das folgende nichtlineare Populationswachstumsmodell 

x n+1 = kx n 

b + x n 

, b,k > 0 (51) 

Bestimmung der Fixpunkte: Setze ¯x = x n+1 = x n in (51) ein: 

¯x = k¯x 

b + ¯x 

⇒ ¯x(b + ¯x) = k¯x ⇒ ¯x(¯x + b − k) = 0. (52) 

Damit erhält man 

¯x = k − b oder ¯x = 0. (53) 

Beachte: k > b da negative Populationsgrößen uninteressant sind. 




Stabilitätsanalyse - Beispiel (2) 

Zur Analyse des Stabilitätsverhaltens bestimme 

1. ¯x = 0: 

d 

dx 

( kxn 

b + x n 

) 

= k(b + x n) − kx n 

(b + x n ) 2 

2. ¯x = k − b: 

df 

dx |¯x=0 = kb 

b 2 = k b > 1 ⇒ instabil. 

df 

dx |¯x=k−b = 

kb 

(b + k − b) 2 = b k < 1 ⇒ stabil. 




Die logistische Differenzengleichung (1) 

Gegeben sei folgende Gleichung: 

x n+1 = rx n (1 − x n ) (54) 

Bestimmung der Fixpunkte: ¯x = r¯x(1 − ¯x) ⇒ r¯x 2 − ¯x(r − 1) = 0. 

Damit erhält man die Fixpunkte: ¯x 1 = 0 und ¯x 2 = 1 − 1 r . 

Die Analyse von Störungen um den nichttrivialen Fixpunkt x 2 liefert: 

x ′ n+1 = ax ′ n, mit a = df 

∣ = r(1 − = 2 − r. 2x)|¯x2 dx∣¯x2 Daraus folgernd gilt: ¯x 2 ist stabil wenn gilt |a| < 1, d.h. 1 < r < 3. Die 

Stabilität hängt also vom Parameter r ab. 





• Diese einfache nichtlineare Differenzengleichung (ein Parameter, einfache 

quadratische Nichtlinearität) wird oft zur Beschreibung einer Population 

mit dichteabhängiger Reproduktionsrate verwendet. 

• Dabei zu beachten: Außerhalb der Intervalle 0 < x < 1 und 1 < r < 4 

stirbt die Population aus. 

• Desweitern: ”Auffälliges” Verhalten des Systems für 3 < r < 4 (siehe 

Simulationsbeispiele) 

• Setzt man z.B. r ein klein wenig größer als 3, so scheinen sich stabile 

Oszillationen der Peroide 2 zu ergeben. 




Einschub: Bestimmung periodischer Lösungen (1) 

• Um zu sehen, wie es zu der Periodizität kommt betrachte den folgenden 

Ansatz: x n+1 = f(x n ), x n+2 = x n . 

⇒ f(x n+1 ) = f(f(x n )) 

⇒ x n+2 = f(f(x n )) (55) 

Unter Verwendung von g(x) = f(f(x)) und Einführung des Index k = n/2 

(n gerade), kann (55) geschrieben werden als 

x k+1 = g(x k ) (56) 




Einschub: Bestimmung periodischer Lösungen (2) 

• Aufgrund der Konstruktion von x k+1 = g(x k ) entspricht ein Fixpunkt ¯x 

dieser Gleichung einer Periode-2-Lösung des Ausgangsproblems (55). 

• Nach Voraussetzung gibt es zwei solcher Lösungen ¯x 1 ¯x 2 . 

• Damit kann die periodische Lösung mittels bekannter Methoden zur 

Lösung von x k+1 = g(x k ) bestimmt werden: 

( ∣ 

– Stabiles Verhalten von ¯x i , wenn 

dg ∣∣∣ 

∣ dx)∣ 

< 1 ∣∣¯x i 

– Man kann zeigen, dass ein ( stabiler Periode-2 Zyklus vorliegt gdw. 

)( 

)∣ dg∣ 

dg∣ 

∣∣∣ 

∣ dx dx 

< 1 

∣¯x 1 

∣¯x 2 





• Um die Fixpunkte des zwei-Punkte Zyklus von x n+1 = rx n (1 − x n ) (für 

r > 3) zu bestimmen betrachte die zusammengesetze Abbildung g(x) = 

f(f(x)). 

g(x) = r[rx(1 − x)](1 − [rx(1 − x)]) 

= r 2 x(1 − x)[1 − rx(1 − x)] (57) 

• Zur Bestimmung des Fixpunktes ¯x von g setze ¯x = g(¯x): 

1 = r 2 (1 − ¯x)[1 − r¯x(1 − ¯x)] (58) 

• Dies ist ein kubisches Polynom mit im allgemeinen 3 Lösungen. 





• Beachte: Ein Fixpunkt von x n+1 = f(x n ) ist automatisch auch Fixpunkt 

von x n+1 = f(f(x n )). 

• Damit muss also der bereits erhaltene Fixpunkt 1 − 1/r einer der drei 

Lösungen von (58) entsprechen und kann somit eliminiert werden. 

• Nach Anwendung von ”ein wenig Algebra” verbleibt somit die Bestimmung 

der Lösungen von x 2 − ( ) ( 

r+1 

r x + r+1 

) 

r = 0. 2 

⇒ ¯x 1/2 = r + 1 ± √ (r − 3)(r + 1) 

. (59) 

2r 

• Dies ergibt reelle Lösungen für r < −1 oder r > 3. (r > 3 entspricht auch 

der Bedingung für welche ¯x = 1 − 1/r instabil wird.) 





• Eine Analyse der Stabilität von ¯x 1 und ¯x 2 (Bestimmung von df/dx an den 

Stellen ¯x 1 und ¯x 2 ) zeigt, dass der 2-Punkt Zyklus nur für 3 < r < r 2 mit 

r 2 ≃ 3.3 stabil ist. 

• Was passiert für r 2 < r < 4? 

• Hierzu betrachten wir eine grafische Methode der Analyse von Differenzengleichungen 

... 




Grafische Lösung (1) 

x_(n+1) 

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 

x_n 

0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 

x_n 

0 2 4 6 8 10 

generation 


Modellierung biologischer und molekularer Systeme Populationswachstum, diskret 

Grafische Lösung (2) 

x_(n+1) 

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 

x_(n+1) 

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 

x_(n+1) 

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 

x_(n+1) 

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 

x_n 

x_n 

x_n 

x_n 

x_n 

0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 

x_n 

0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 

x_n 

0.2 0.4 0.6 0.8 

x_n 

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 

0 5 10 15 20 25 

0 5 10 15 20 25 

0 5 10 15 20 25 

0 5 10 15 20 25 

generation 

generation 

generation 

generation 

(a) 

(b) 

(c) 

(d) 




Systeme nichtlinearer Differenzengleichungen 

• Verallgemeinerung der vorgestellten Methoden auf Systeme von n nichtlinearen 

Differenzengleichungen am Beispiel n = 2 

x n+1 = f(x n , y n ) 

y n+1 = g(x n ,y n ) (60) 

• Die stabilen Zustände dieses Systems erfüllen die Bedingungen 

¯x = f(¯x, ȳ) 

ȳ = g(¯x,ȳ) (61) 




Stabilität nichtlinearer Differenzengleichungssysteme (1) 

• Das Stabilitätsverhalten kann wieder anhand des linearisierten Systems 

analysiert werden. D.h. betrachte kleine Störung x ′ nahe dem Fixpunkt ¯x: 

f(¯x + x ′ ,ȳ + y ′ ) = f(¯x,ȳ) + ∂f 

∣ x ′ + ∂f 

∣ y ′ + . .. (62) 

∂x∣¯x,ȳ ∂y∣¯x,ȳ • Weiterhin gilt, wie bereits weiter vorn in ähnlicher Weise gezeigt: 

x ′ n+1 = x n+1 −¯x = f(x n ,y n )−¯x = f(¯x+x ′ n,ȳ+y ′ )−¯x und f(¯x,ȳ) = ¯x. 

⇒ x ′ n+1 ≃ ∂f 

∣ x ′ n + ∂f 

∣ y n 

′ ∂x∣¯x,ȳ ∂y∣¯x,ȳ • Eine analoge Darstellung ergibt sich für g(x, y). 





• Damit kann man folgendes lineares Gleichungssystem für die Störungen 

x ′ und y ′ formulieren 

x ′ n+1 

= a 11 x ′ n + a 12 y ′ n 

y ′ n+1 = a 12 x ′ n + a 22 y ′ n (63) 

wobei 

a 11 = ∂f 

∣ 

∂x 

a 21 = ∂g 

∣ 

∂x 

∣¯x,ȳ 

∣¯x,ȳ 

, a 12 = ∂f 

∂y 

, a 22 = ∂g 

∣ 

∂x 

∣ 

∣¯x,ȳ 

∣¯x,ȳ 





• In Matrixschreibweise erhält man 

x ′ n+1 = Ax ′ n mit A = 

( ) ( 

a11 a 12 

, x ′ x 

′ 

a 21 a 

n = n 

22 y n 

′ 

) 

. (64) 

• A nennt man Jacobimatrix des Systems (60). 





Die Rückführung der Betrachtung auf ein lineares System erlaubt nun die 

Stabilitätsanalyse in der Nähe eines Fixpuntes (¯x,ȳ) mit Hilfe der bereits 

etablierten Methoden: 

1. Bestimme die Lösungen (Eigenwerte) der charakteristischen Gleichung 

det(A − λI) = 0 bzw. λ 2 − βλ + γ = 0 

wobei β = a 11 + a 22 und γ = a 11 a 22 − a 12 a 21 . 

2. Untersuche, ob die Eigenwerte betragsmäßig kleiner 1 sind. 

⇒ Wenn dies der Fall ist, dann handelt es sich um einen stabilen Fixpunkt. 





Oft ist es nicht notwending die Eigenwerte explizit zu berechnen, um Stabilität 

eines Fixpunktes zu bestimmen. Anstatt dessen betrachte folgende 

Bedingung (für Gleichungen 2. Ordnung / System zweier Gleichungen 1. 

Ordnung): 

{ 

beide Eigenwerte|λi | < 1 

2 > 1 + γ > |β|, d.h. 2 > 1 + detA > |trA| → 

d.h. Fixpunkt stabil 

(65) 

(Herleitung siehe z.B. Edelstein-Keshet, section 2.8) 




Anwendungsbeispiel: Nicholson-Bailey-Modell (1) 





Es gelten folgende Bezeichungen und Modellannahmen: 

N t ... Dichte der Insekten in Generation t 

P t ... Dichte der Parasiten in Generation t 

f = f(N t , P t ) ... Anteil nicht befallener Insekten 

λ ... Reproduktionsrate der Insekten 

c ... mittlere Anzahl von Parasiten-Nachkommen 

pro befallenes Insekt 

• Insekten (Eier/Larven/Puppen) welche von Parasiten befallen sind, bringen 

eine neue Generation von Parasiten hervor. 

• Nichtbefallende Insekten generieren eigenen Nachwuchs. 

• Der Anteil befallener Insekten hängt von der Rate der Begegnungen von 

Insekten und Parasiten ab. 





Damit kann das System beschrieben werden mittels: 

N t+1 = λN t f(N t ,P t ), P t+1 = cN t [1 − f(N t ,P t )] (66) 

Speziell wurde von Nicholson-Bailey angenommen 1 

f(N t ,P t ) = e −aP t 

Damit erhält man: 

N t+1 = λN t e −aP t 

P t+1 = cN t [1 − e −aP t 

] (67) 

1 Diese Form ergibt sich aus Annahme zufälliger (Poisson-verteilten) Begegnungen von Insekten und Parasiten 

und Annahme, dass nur der erste Kontakt einen Beitrag zur Parasiten-Nachkommenschaft liefert. 





Zur Bestimmung der Fixpunkte bezeichne: 

F(N,P) = λNe −aP , G(N, P) = cN(1 − e −aP ). 

Neben der trivialen Lösung ¯N = 0 erhält man aus: 

¯N = F( ¯N, ¯P) = λ 

¯Ne 

−a ¯P 

¯P = G( ¯N, ¯P) = c ¯N(1 −a 

− e 

¯P) 

einen weiteren Fixpunkt (beachte: λ > 1): 

⇒ ¯P = lnλ 

a 

und ¯N = 

λln λ 

(λ − 1) · a · c . 





Zur Ermittlung der Stabilität bestimme die Koeffizienten der Jacobimatrix: 

a 11 = ∂F/∂N| ( ¯N, ¯P) = λe −a ¯P = 1 

a 12 = ∂F/∂P | ( ¯N, ¯P) 

a 21 = ∂G/∂N| ( ¯N, ¯P) 

a 22 = ∂G/∂P | ( ¯N, ¯P) 

= −aλ ¯Ne −a ¯P = −a ¯N 

= c(1 − e −a ¯P) = c(1 − 1/λ) 

= ca ¯Ne −a ¯P = ca ¯N/λ 

⇒ β = a 11 + a 22 = ... = 1 + lnλ 

λ − 1 , 

γ = a 11a 22 − a 12 a 21 = . .. = lnλ 

λ − 1 





Zeige nunmehr, dass γ > 1, d.h. γ = 

λ(ln λ) 

λ−1 

S(λ) = λ − 1 − λ(lnλ) < 0. 

> 1. Betrachte dazu 

⇒ S ′ (λ) = 1 − lnλ − (λ(1/λ)) = −lnλ. 

Daraus folgt, dass S ′ (λ) < 0 für λ ≥ 1. D.h. S(λ) ist eine monoton fallende 

Funktion in λ für λ ≥ 1. 

Da außerdem S(1) = 0, folgt hieraus, dass S(λ) < 0 für λ ≥ 1, womit gezeigt 

wäre, dass γ > 1. 

Dies bedeutet, dass die Stabilitätsbedingung 2 > 1 + γ > |β| verletzt ist. 

Somit ist der Fixpunkt ( ¯N, ¯P) niemals stabil. 





Da das bisher formulierte Nicholson-Bailey-Modell keine stabilen Zustände 

zuläßt, soll nunmehr eine zusätzliche Annahme getroffen werden: 

• Ohne Anwesenheit von Parasiten, wächst Insektenpopulation bis auf limitierende 

Größe (beschrieben drch sogenannte carrying capacity K), 

d.h. speziell gelte λ = λ(N t ) = e r(1−N t/K) . 

Damit ändert sich die Form des Modells wie folgt: 

N t+1 

= N t e r(1−N t/K)−aP t 

P t+1 = N t (1 − e −aP t 

]) 

⇒ Übungsaufgabe: Numerische und grafische Lösung der beiden Varianten 

des Nicholson-Bailey-Modells. 



Populationswachstum, kontinuierlich 

Kontinuierliche Modelle 

Dieser Abschnitt basiert auf Kapitel 4 aus L. Edelstein-Keshet, Mathematical 

Models in Biology, Birkhäuser Mathematics Series, McGraw-Hill Inc., 

Boston, 1988. 

• Biologische Systeme: 

– Wachstum von Microorganismen 

– Tumorwachstum 

• Modellierungsmethoden: 

– lineare/nichtlineare Differentialengleichungen 




Exponentielles Wachstum (1) 

• Es sei mit N(t) die beobachtete Bakteriendichte zu Zeitpunkt t bezeichnet. 

• Weiterhin sei K die Reproduktionsrate pro Zeiteinheit. 

• Betrachte nunmehr zwei eng benachbarte Zeitpunkte t und t + ∆t: 

N(t + ∆t) ≃ N(t) + KN(t)∆t 

⇒ 

N(t + ∆t) − N(t) 

∆t 

= KN(t) (68) 





• Grenzübergang ∆t → 0 in (68) führt auf folgende Differentialgleichung 

(”Malthus law”): 

dN(t) 

= KN(t) (69) 

dt 

• Lösung mittels Methode der ”Trennung der Variablen” 2 : 

2 beachte: 

1 dN(t) 

N(t) dt 

= d dt (ln(N(t))) 

∫ dN 

N 

lnN 

= ∫ 

Kdt 

= Kt + C 

⇒ N(t) = N(0)e Kt (70) 





• Gleichung (70) kann zur Beschreibung einer Reihe natürlicher Phenomene 

benutzt werden: 

– Bakterienwachstum: K > 0 

– Zellwachstum: K = ln2/Zellzykluszeit 

– (Radioaktiver) Zerfall: K < 0 

• Beachte: Voraussetzung für Anwendbarkeit, speziell im Bezug auf Populationswachtumsprozesse, 

ist die Annahme ungebremsten Wachstums 

(d.h. K = const). Diese ist bei beschränkten Resourcen eine unrealistische 

Annahme. 




Logistisches Wachstum (1) 

• Zur Korrektur der Annahme eines unbeschränkten exponentiellen 

Wachstums, betrachte nunmehr die folgende Wachstumsrate: 

g(N) = r ( 1 − N K) 

. 

• Diese Vorschrift beschreibt eine mit der Populationsgröße linear abfallende 

pro Kopf Wachstumsrate und man erhält 

dN 

(1 

dt = r − N ) 

N. (71) 

K 

mit Lösung: N(t) = 

N 0 K 

N 0 +(K−N 0 )e −rt . 

• K ist hierbei die sogenannte carrying capacity. 





• Aus Gleichung (71) ersieht man, dass 

dN 

dt = 0 für 

N = K 

d.h. N = K ist ein stationärer Zustand der logistischen Gleichung. 

• Es ist leicht erkennbar, dass N = K ein stabiler stationärer Zustand ist: 

dN 

dt < 0 für N > K und dN dt > 0 für N < K 





• Eine mögliche Interpretation der logistischen Wachstumsdynamik kann 

aus folgender Schreibweise von Gleichung (71) abgelesen werden: 

dN 

dt = rN − r K N2 . (72) 

• D.h. die Änderung von N setzt sich zusammen aus einem Gewinnterm 

(rN), welcher ein exponentielles Wachstum beschreibt und einem Verlustterm 

( r K N2 ), der z.B. eine Sterblichkeit aufgrund einer Intraspezies- 

Kompetition um Resourcen (wie Futter) repräsentiert. 

• Dieser Kompetitionseffekt ist proportional zur Anzahl der Zusammentreffen 

von zwei Mitgliedern der Population (N 2 ). 





Vergleiche kontinuierliche mit diskreter Variante dieses Wachstumsmodells 

N t+1 = rN t − rN 2 t 

vs 

dN 

dt 

= rN − rN2 

• Stabilitätsverhalten 

• Parameterabhängigkeit 

• Oszillationen 

• Chaos 




Beispiel: Bakterienwachstum im Chemostat (1) 

C 0 

Einstrom 

Nährstoff− 

reservoir 

N 

C 

Volumen 

V 

Bakterienkultur 

Ausstrom 




Aufgabe: 


• Es stehen folgende Variablen zu Verfügung: 

– Nährstoffkonzentration C, 

– Flussrate F , 

– Volumen der Bakterienwachstumskammer V . 

• Konfiguriere das System so, dass 

– die Flussrate das System nicht ”auswäscht”, 

– die Nahrungszufuhr hinreichend groß ist, um ein normales Wachstum 

der Bakterienkollonie zu garantieren. 





Modellparameter: 

Nahrungsmittelkonzentration in Bakterienkammer C 

Nahrungsmittelkonzentration in Reservior C 0 

Dichte der Bakterienpopulation 

N 

Ertragskonstante Y = 1/α 

Volumen der Bakterienkammer 

V 

Reproduktionsrate 

K 

Ein- und Ausflussrate 

F 





Modellanahmen: 

• Gleichmäßige Verteilung von Nährstoffen und Bakterien in der Kammer, 

• Wir gehen von nur einer wachstumslimitierenden Nährstoffkomponente 

aus, 

• Wachstumsrate der Bakterien hängt von Nährstoffkonzentration ab, d.h. 

K = K(C), 

• Nährstoffverbrauch tritt kontinuierlich ”als Resultat” der Bakterienreproduktion 

auf. 






dN 

dt 

dC 

dt 

= K(C)N − FN (73) 

= −αK(C)N − FC + FC 0 (74) 

→ Kontrolle der Modellstruktur durch Vergleich der Dimensionen. 





Modellgleichungen (korregiert): 

dN 

dt 

dC 

dt 

= K(C)N − FN 

V 

= −αK(C)N − FC 

V + FC 0 

V 

(75) 

(76) 





Eine andere Möglichkeit korrekte Modellgleichungen zu erhalten ist die Anwendung 

des Prinzips der Masseerhaltung bzw. Erhaltung von Teilchenzahlen. 

NV = Anzahl der Bakterien in der Kammer 

CV = Nährstoffmasse in der Kammer 

⇒ 

d(NV ) 

dt 

d(CV ) 

dt 

= K(C)NV − FN (77) 

= −αK(C)NV − FC + FC 0 (78) 

→ Division durch V führt wieder auf System (75,76). 




Einschub: Michaelis-Menten Kinetik (1) 

• Wachstumsraten (z.B. bei Bakterien) abhängig von Nährstoffangebot; 

• Wenn eher wenig Nährstoffe vorhanden sind, wird die Wachstumrate mit 

Zunahme der Nährstoffverfügbarkeit auch wachsen; 

• Allerdings, wird es realistischer Weise eine Nährstoffmenge geben, bei 

der die Wachstumsrate nicht mehr weiter wachsen kann; 

• Es resultiert eine Sättigung der Wachstumsrate bei hohen Nährstoffkonzentrationen. 




Einschub: Michaelis-Menten Kinetik (2) 

Eine Möglichkeit, eine solche limitierte Produktionsrate zu beschreiben ist 

die sogenannte Michaelis-Menten-Kinetik: 

K(C) = K maxC 

K n + C 

(79) 





Benutzung einer Michaelis-Menten-Kinetik für die Dichteabhängigkeit der 

Reproduktionsrate führt auf das folgende Modell: 

( ) 

d(N) Kmax C 

= N − FN 

dt K n + C V 

( ) 

d(C) Kmax C 

= −α 

dt K n + C 

• Modellvariablen: N, C 

N − FC 

V + FC 0 

V 

(80) 

(81) 

• konstante Modellparameter: K max ,K n ,α 

(spezifisch) 

• variable Modellparameter: F,C 0 , V 

(frei wählbar) 




Einschub: Dimensionslose Variablen (1) 

• 6 (prinzipiell wählbare) Parameter (degrees of freedom); 

• Effekte einzelner Parameter können einander u.U. beeinflussen; 

• D.h. obwohl 6 Parameter in den Gleichungen spezifiziert sind, hat man 

im Allgemeinen weniger als 6 Freiheitsgrade vorliegen. 

→ Eine Möglichkeit diese effektiven Parameter ausfindig zu machen: Verwendung 

dimensionsloser Größen. 





Möglichkeiten der Darstellung der Dichte N: 

N 

= 10 5 · [Zellen / Liter] 

= 1 · [(Einheit von 10 5 Zellen) / Liter] 

= 100[Zellen / Milliliter] 

= N ∗ · [N] (82) 

• D.h. Darstellung von N zerfällt in zwei Teile: dimensionslose Zahl N ∗ und 

die Einheit (physikalische Dimension) [N]. 

• [N] beschreibt hierbei die Skale auf der das System betrachtet wird. 





Anwendung dieser Unterscheidung zunächst bezogen auf N, C, t in System 

(80,81): 

d(N ∗ · [N]) 

d(t ∗ · [t]) 

d(C ∗ · [C]) 

d(t · [t]) 

= 

= −α 

( 

Kmax · C ∗ ) · [C] 

N ∗ · [N] − F · N ∗ · [N] 

K n + C ∗ · [C] 

V 

( 

Kmax · C ∗ ) · [C] 

K n + C ∗ N ∗ · [N] − . .. 

· [C] 

... − F · C∗ · [C] 

V 

+ F · C 0 

V 

(83) 

(84) 





Multiplikation mit [t] sowie Division durch [N], [C] liefert: 

d(N ∗ ( 

) 

C ∗ ) 

dt ∗ = [t] · K max 

K n /[C] + C ∗ 

d(C ∗ ) 

dt ∗ = 

N ∗ − [t] · F 

V N ∗ (85) 

( )( 

−α · [t] · Kmax · [N] C ∗ ) 

[C] K n /[C] + C ∗ N ∗ − ... 

... − [t] · F 

V C∗ + [t] · F · C 0 

V [C] 

(86) 





Durch günstige Wahl der Einheiten ([N],[C], [t]) können die Gleichungen 

erheblich vereinfacht werden. Wähle also: 

[t] = V F , [C] = K n, [N] = 

K n 

α[t]K max 

. 

Damit erhält man: 

dN 

dt 

dC 

dt 

( ) C 

= α 1 N − N 

1 + C 

( ) C 

= − N − C + α 2 

1 + C 

(Der Einfachheit halber wurden die N ∗ , C ∗ ,t ∗ wieder durch N, C, t ersetzt.) 





Dieses System enthält nunmehr nur noch dimensionslose Variablen, sowie 

zwei dimensionslose Parameter α 1 und α 2 (anstatt der ursprünglich 6 Parameter): 

α 1 

= ([t] · K max ) = V · K max 

F 

α 2 = [t] · F · C 0 

V · [C] 

= C 0 

K n 




Beispiel: Bakterienwachtum im Chemostat (9) 

Damit liegt dimensionslose Beschreibung des Chemostat-System vor: 

( ) 

dN C 

= α 1 N − N (87) 

dt 1 + C 

( ) 

dC C 

= − N − C + α 2 (88) 

dt 1 + C 

• Das System besitzt zwei Freiheitsgrade; 

• Es ist ein nichtlineares System; 

• Explizite Lösung von N(t) schwierig → qualitative Analyse der stationären 

Zustände und ihres Stabilitätsverhaltens angebracht ... 





Bestimmung der stationären Zustände (steady states), durch Betrachtung 

des Systems für den Fall, dass für beide Variablen die zeitliche Änderung 

verschwindet, d.h. 

Damit folgt aus (87,88) 

dN 

dt = 0, 

dC 

dt 

= 0. (89) 

( ) ¯C 

F( ¯N, ¯C) = α 1 

1 + ¯C 

¯N − ¯N = 0 (90) 

( ) ¯C 

G( ¯N, ¯C) = − 

1 + ¯C 

¯N − ¯C + α 2 = 0 (91) 





Die Gleichungen (90) und (91) können explizt für ¯N und ¯C gelöst werden. 

Gleichung (90) liefert als Lösungen: 

¯N = 0 oder ¯C = 1 

α 1 − 1 . 

• Damit ergibt sich aus Gleichung (91) für den Fall ¯N = 0: ¯C = α2 

( ¯C 

• Für ¯N ¯C) 

≠ 0 erhält man 

1+ 

¯N = (α2 − ¯C), woraus man unter Ausnutzung 

von ¯C = 1 

α 1 −1 

folgende Lösung erhält: 

¯N = 1 + ¯C 

¯C (α 2 − ¯C) = α 1 (α 2 − ¯C) 





Die Kombination dieser Beziehungen (für die zwei Fälle ¯N = 0 bzw. ¯N ≠ 0 

liefert die folgenden zwei stationären Zustände des Systems (87,88) 

( ¯N 1 , ¯C 1 ) = 

( (α 1 α 2 − 1 ) 

, 

α 1 − 1 

) 

1 

, (92) 

α 1 − 1 

( ¯N 2 , ¯C 2 ) = (0,α 2 ) (93) 

• Die zweite Lösung ist nicht relevant, da die Bakterienpopulation gleich 0. 

• Lösung (92) ist interessanter. Beachte allerdings, dass auch sie nicht 

für alle Parameterkonfiguartionen biologisch sinnvoll ist: α 1 < 1 führt zu 

negativen Werten. D.h. man erhält einen nichttrivialen steady state für 

α 1 > 1 und α 2 > 1/(α 1 − 1). 




Einschub: Stabilitätsanalyse (1) 

• Wie im diskreten Fall (Differenzengleichungen), so ist es auch hier 

möglich, dass Stabilitätsverhalten des Systems in der Nähe der stationären 

Zustände zu bestimmen. 

• Auch hier kann das Verhalten von kleinen Störungen des stationären Zustandes 

mittels einer linearen Approximation bestimmt werden. 

• Betrachte hierzu das folgende allgmeine System gewöhnlicher Dgln. 

dX 

dt 

= F(X,Y ), 

dY 

dt 

= G(X, Y ) (94) 

wobei F und G im Allgemeinen nichtlineare Funktionen sind. 





• ¯X und 

Ȳ seien stationäre Lösungen von (94), d.h. 

F( ¯X,Ȳ ) = G( ¯X, Ȳ ) = 0. (95) 

• Betrachte weiterhin die Störungen X(t) = ¯X + x(t), 

Y (t) = Ȳ + y(t): 

d 

dt ( ¯X + x) = F( ¯X + x, Ȳ + y), (96) 

d 

dt (Ȳ + y) = G( ¯X + x, Ȳ + y). (97) 





• Unter Ausnutzung der steady-state-Definition (d ¯X/dt = dȲ /dt = 0) und 

unter Anwendung einer Taylor-Entwicklung um den Punkt ( ¯X, Ȳ ) für die 

rechten Seiten der Gleichungen (96) und (97) erhält man 

dx 

dt 

dy 

dt 

≃ F( ¯X,Ȳ ) + F x( ¯X,Ȳ )x + F y( ¯X, Ȳ )y, 

≃ G( ¯X, Ȳ ) + G x ( ¯X, Ȳ )x + G y ( ¯X, Ȳ )y. (98) 

• Hierbei bezeichen F x ( ¯X, Ȳ ), F y( ¯X,Ȳ ), G x( ¯X,Ȳ ), G y( ¯X,Ȳ ) die partiellen 

Ableitung ∂ 

∂x F, ∂ 

∂y F, ∂ 

∂x G, ∂ 

∂y G ausgewertet am Punkt ( ¯X, Ȳ ). 





• Unter Beachtung, dass F( ¯X,Ȳ ) = G( ¯X,Ȳ ) = 0 erhält man das folgende 

System linearer Differentialgleichungen (für die Störungen) 

dx 

dt 

dy 

dt 

= a 11 x + a 12 y 

= a 21 x + a 22 y (99) 

wobei die Koeffizienten a ij durch die Jacobimatrix des Systems (94) gegeben 

sind: 

( ) ( )∣ 

a11 a 

A = 12 Fx F ∣∣∣( 

= y 

(100) 

a 21 a 22 G x G y ¯X, Ȳ ) 





• Es kann gezeigt werden (siehe Herleitung im diskreten Fall bzw. siehe 

auch Edelstein-Keshet, Kapitel 4.8), dass die Stabilität des System (94) 

im stationären Zustand ( ¯X, Ȳ ) mittels der Eigenwerte der Jacobimatrix 

A (Lösungen der charakteristischen Gleichung) bestimmt werden kann. 

• Diese lauten 

λ 1,2 = β ± √ β 2 − 4γ 

2 

wobei β = a 11 + a 22 = tr(A) und γ = a 11 a 22 − a 12 a 21 = det(A) 





Lokale Stabilität liegt vor, wenn alle Eigenwerte der charakteristischen Gleichung 

einen negativen Realteil haben (siehe auch Abs. Differenzengleichungen). 

Unterscheide hierbei die Fälle reeller und komplexer Eigenwerte: 

• Für komplexe Eigenwerte muss garantiert werden, dass negative Realteile 

vorliegen damit lokale Stabilität vorliegt. Dies ist erfüllt für β < 0. 

• Um für reelle Eigenwerte Negativität zu gewährleisten, muss außer β < 0 

noch gelten: |β| > √ β 2 − 4γ. Aus letzterer Bedingung folgt: β 2 > β 2 − 4γ 

und damit 0 < γ. 





Damit ist ein stationärer Zustand ( ¯X, Ȳ ) des Systems 

dX 

dt 

= F(X,Y ), 

dY 

dt = G(X, Y ) 

(lokal) stabil, wenn die folgenden Bedingungen erfüllt sind: 

F x ( ¯X, Ȳ ) + G y( ¯X, Ȳ ) < 0 (101) 

(β = a 11 + a 22 < 0) 

F x ( ¯X, Ȳ )G y ( ¯X,Ȳ ) − F y ( ¯X,Ȳ )G x ( ¯X, Ȳ ) > 0. (102) 

(γ = a 11 a 22 − a 12 a 21 > 0) 




Beispiel: Bakterienwachtum im Chemostat(13) 

Fortsetzung der Betrachtungen zu Chemostat-System: 

( ) C 

F(N, C) = α 1 N − N = 0 

1 + C 

( ) C 

G(N, C) = − N − C + α 2 = 0 

1 + C 

Um Stabilität der stationären Zustände 

( 

( ¯N 1 , ¯C 1 ) = 

(α 1 α 2 − 1 ) ) 

1 

, 

α 1 − 1 α 1 − 1 

und ( ¯N 2 , ¯C 2 ) = (0, α 2 ) 

zu bestimmen, benötigt man die partiellen Ableitungen von F und G ausgewertet 

an diesen Punkten. 





Unter Einführung von A = ¯N 1 /(1 − ¯C 1 ) 2 bzw. B = α 2 /(1 + α 2 ) erhält man: 

Koeffizient relevanter Auswertung Auswertung an 

Ausdruck ( ¯N 1 , ¯C 1 ) ( ¯N 2 , ¯C 2 ) 

a 11 F N = α 1 C/(1 + C) − 1 0 α 1 B − 1 

a 12 F C = α 1 N/(1 + C) 2 α 1 A 0 

a 21 G N = −C/(1 + C) −1/α 1 −B 

a 22 G C = −N/(1 + C) 2 − 1 −A − 1 −1 

β = tr (J) a 11 + a 22 −(A + 1) α 1 B − 2 

γ = det(J) a 11 a 22 − a 12 a 21 A −(α 1 B − 1) 

Zur Vermeidung von Missverständnissen sei die Jacobimatrix mit J bezeichnet. 





• Für ( ¯N 1 , ¯C 1 ) gilt demnach β < 0 und γ > 0. D.h. dieser steady state ist 

stabil, wann immer er existent ist. 

• Weiterhin erkennt man, dass in diesem Fall β 2 − 4γ = (A + 1) 2 − 4A = 

(A − 1) 2 > 0. Dies bedeutet, dass keine komplexen Eigenwerte auftreten 

und demnach keine oszillierenden Lösungen auftreten. 

• Für den trivialen steady state ( ¯N 2 , ¯C 2 ) kann gezeigt werden (aus Bedingung 

γ > 0), dass er nur dann stabil ist, wenn ( ¯N 1 , ¯C 1 ) nicht existiert. 





• Es konnte gezeigt werden, dass es einen nichttrivialen stabilen Zustand 

des Chemostaten gibt. 

• Damit dieser allerdings biologisch sinnvoll ist, müssen zwei Bedingungen 

erfüllt sein: (i) α 1 > 1 und (ii) α 2 > 1/(α 1 − 1). 

• Bezogen auf die originalen (dimensionsbehafteten) Parameter bedeutet 

Bedingung (i): 1/K max > V/K. 

1/K max ist proportional zur Verdopplungszeit der Bakterienpopulation 

und V/F repräsentiert die Zeit bis zur kompletten Erneuerung des Tankvolumens 

mit Nährstoffmedium. D.h. Bedingung (i) bedeutet, dass die 

Verdopplungszeit nicht zu klein bzw. die Ausflussrate nicht zu hoch sein 

darf. 





• Bedingung (ii) kann unter Verwendung des steady state Wertes ¯C 1 = 

1/(α 1 − 1) geschrieben werden als: 

C 0 > ¯C 1 K n . (103) 

• Hierbei ist ¯C1 die dimensionslose Variable. Da K n als Bezugsgröße der 

dimensionslosen Konzentration benutzt wurde (d.h. C dim.los = ¯C org /K n ), 

erhält man für (103) in den ursprünglichen Dimensionen 

C 0 > ¯C 

• Dies bedeutet, dass die Nährstoffkonzentration im Bakterientank kleiner 

als im Vorratsbehälter sein muss. 



Pharmakokinetik, Ein-Compartment-Modelle 

Pharmakokinetische Modelle 

• Dieser Abschnitt basiert weitgehend auf Vorlesungsskripten vergangener 

Jahre (Dr. D. Barthel, Dr. J. Forberg, IMISE, Universität Leipzig) sowie 

auf folgenden Quellen: 

• Kurs im World Wide Web: 

David W.A. Bourne, University of Oklahoma, College of Pharmacy 

http://www.boomer.org/course/pk_bio 

• Knorre, Wolfgang A. 

Pharmakokinetik. Theoretische Grundlagen und praktische 

Anwendungen. Akademieverlag Berlin, 1981 




Compartment 

Bei den folgenden pharmakokinetischen Modellen, aber auch bei vielen 

anderen Modellen, spielt der Begriff Compartment (deutsch: Kompartiment) 

eine zentrale Rolle. 

Darunter versteht man einen Bereich, der einheitlich beschrieben werden 

kann. Dies kann ein 

• räumlich abgegrenzter, 

• oder durch eine Subtanz definierter, 

• oder durch einen Vorgang definierter 

Bereich sein. 

Pharmakokinetik: „Zentrales Compartment“ = strömendes Blut. 

„Zentral“ weil: Verteilt Pharmakon im Körper, Transport zum Wirkungsort, 

Abtransport zur Niere, ... 

Bei den einfachsten Modellen Beschränkung auf zentrales Compartment. 




Einmalige Applikation (1) 

Zur Zeit t = 0 schnelle intravasale Gabe (z.B. i.v. Injektion) der Dosis D. 

t 

= 

0 : Dosis D 

X 

: 

Menge 

X 

C p 

, V 

k el ⋅ 

X 

Elimination 

c 

p 

:Konzentration im Plasma 

V : Verteilungsvolumen 

Dosisangaben: - Masse in kg, g, mg, ... 

- Stoffmenge in mol 

- spezielle Einheiten, z.B. IU (International Units) 





• Das Modell setzt voraus, dass sich das Pharmakon sofort nach seiner 

Gabe im Körper verteilt. 

• Im Laufe der Zeit wird das Pharmakon abgebaut oder ausgeschieden. 

Die zur Zeit t noch vorhandene Menge sei X(t). Wenn das Pharmakon 

eine körperfremde Substanz ist, ist die Anfangsmenge gleich der 

verabreichten 

• Dosis: X(0) = D . D ist zwar bekannt, aber zu späteren Zeitpunkten 

kann X nicht gemessen werden. 

• Messbar ist nur die Konzentration c p 

des Pharmakons im Blutplasma. 

Maßeinheit: Menge (s. Dosis) / Volumen, also z.B. µg/l, mol/l = M 

(„molar“). 





c p 

werde fortlaufend gemessen. 

Die Anfangskonzentration sollte proportional zur Dosis sein: 

c p (0 ) = 

D 

V 

V heißt Verteilungsvolumen und kann aus D und c p 

(0) berechnet werden. 

Darüber hinaus wird angenommen, dass auch während der Elimination 

des Pharmakons gelte: 

X(t ) 

c p (t ) = V = 

V 

const 




Kinetik 1.Ordnung 

Elimination erfolge gemäß einer Kinetik 1.Ordnung. Beschreibung durch 

eine Modell-Differentialgleichung, wahlweise für X oder c p 

: 

dX 

dc 

= X& 

= −kel 

⋅ X oder = c& 

p 

= −kel 

⋅c 

p 

dt 

dt 

Der Modellparameter k el 

heißt Eliminationskonstante. Er hat die Einheit 

[ kel ] = 

1 

[ t ] 

z.B. 

-1 

h 

Auflösung der Modellgleichung, z.B. für c p 

: 

c& 

c 

p 

p 

= −k 

el 

Linke Seite entspricht 

d 

dt 

lnc p 

(Kettenregel!) 





Integration ergibt die allgemeine Lösung: 

ln c 

p 

(t ) 

= 

lnC 

− k 

el 

⋅t 

ln c p 

Steigung der Geraden (slope): -k el 

Schnitt mit Ordinatenachse (intercept): ln C 

ln C 

ln c p 

(0) 

Die zu verschiedenen Werten von C gehörenden Lösungskurven bilden 

eine Schar paralleler Geraden. Durch die Anfangsbedingung 

c (t ) = c (0 ) für t = 

p 

wird die Lösung mit C = 

p 

c 

p 

t 

0 

(0 ) ausgezeichnet : 

c 

p 

t 

(t ) = 

c 

p 

(0 ) ⋅ e 

−k 

el 

⋅t 




Halbwertszeit 

Eliminations - Halbwertszeit 

Definiert durch 

c p 

c 

p 

(t 

1 

2 

) 

= 

1 

2 

c 

p 

(0 ) 

ergibt 

t 

1 

2 

= 

ln2 

k 

el 

c p 

(0) 

1 

2 

c 

p 

(0 ) 

t 1 

2 

t 




AUC / Dostsches Prinzip 

AUC (area under the curve) 

Definiert durch das Zeitintegral über c p 

(t) : 

∞ 

⎡ 1 −k 

t 

AUC cp(t 

) dt cp(0 ) e el ⋅ ⎤ 

= ∫ = ⋅ ⎢− 

⋅ = 

k 

⎥ 

⎣ el ⎦ 

0 

Dostsches Prinzip 

Bei Elimination gemäß Kinetik 1.Ordnung ist nach Gabe der Dosis D 

D 

AUC = 

V ⋅ 

k el 

gleichgültig, auf welche Weise das Pharmakon in das zentrale Compartment 

gelangt (einmalige i.v. Injektion, verteilt auf mehrere Injektionen, 

Infusion, orale Applikation (sofern 100prozentig absorbiert)). 

Die AUC ist daher ein oft verwendeter Parameter der Pharmakokinetik. 

∞ 

0 

c 

p 

k 

(0 ) 

el 




Clearance 

Clearance 

Definiert durch das Verhältnis von Dosis D zur „area under the curve“ (AUC): 

Cl 

= 

D 

AUC 

= 

k 

el ⋅ 

V 

Interpretation: 

Fiktives Plasmavolumen, das pro Zeiteinheit vollständig vom Pharmakon 

befreit wird. 

Wichtig für Funktionsdiagnostik! 




Anpassung an Messdaten 

Einschub: Modellanpassung (1) 

• Modell hat zwei zu bestimmende Parameter: k el 

, V. 

• Geschlossene Lösung (Formelausdruck) wurde hergeleitet. 

• Applizierte Dosis: 500 mg 

• Vorliegende Messwerte: 

Konzentration des Pharmakons im Plasma (Plasmakonzentration) 

zu gewissen Zeitpunkten nach Injektion: 

[ t 1 

, c p1 

] , [ t 2 

, c p2 

] , ... , [ t n 

, c pn 

] 

Jedoch kann direkt nach der Injektion in der Regel noch nicht 

gemessen werden (das Pharmakon ist noch nicht ausreichend 

homogen verteilt). 





Halblogarithmische Darstellung (log c p 

über t): 

• Wenn durch die Messpunkte eine Ausgleichsgerade gezogen werden 

kann, ist das Modell anwendbar. 

• Festlegung der Ausgleichsgeraden 

- nach Augenmaß 

- durch lineare Regression 

- durch andere Verfahren 

• Extrapolation auf t = 0 ergibt die Anfangskonzentration c p 

(0). 





ln c p 

5,0 

4,5 

4,0 

3,5 

3,0 

2,5 

2,0 

1,5 

ln c p 

(0) = 4,467 (intercept) 

-k el 

= -0,303 h -1 (slope) 

ln c 

k 

el 

p 

0 

2 

= 4,467 − 0,303 ⋅ t 

⇒ 

4 

c 

Zeit (h) 

p 

= 

Dr. Ingo Röder, IMISE, Universität Leipzig Folie 129 

6 

e 

4,467 

8 

⋅e 

10 

−0,303⋅t 

= 87 1, 

= 0,303 / h , V = D / c (0 ) = 500mg / 87 1, mg / l = 

p 

⋅ e 

−0,303⋅t 

5, 74 l



Einschub: Modellanpssung (4) 

c p 

(0) = 87,1 mg/l 

100 

Konzentration (mg/l) 

10 

1 

0 

2 

4 

6 

8 

10 

c p 

(10) = 4,17 mg/l 

Zeit (h) 




Verteilungsvolumen (1) 

Das Verteilungsvolumen ist ein fiktives Volumen! 

Es ist das Volumen, in dem sich die applizierte Menge D gleichmäßig mit 

der Konzentration c p 

(0) verteilen würde. 

Konzentration des Pharmakons 

in einem Becher mit Wasser 

D = 10 mg 

c p 

= 20 mg/l 

Fiktives 

Volumen = 500 ml 

Konzentration des Pharmakons 

in einem Becher mit Wasser 

und Aktivkohle 

D = 10 mg 

c p 

= 2 mg/l 

Fiktives 

Volumen = 5000 ml 




Verteilungsvolumen (2) 

Da das Verteilungsvolumen oft von der Körpermasse abhängig ist, wird es 

in der Pharmakologie meist auf die Körpermasse bezogen angegeben. 

Beispiele für fiktive Verteilungsvolumina 

Pharmakon V (l/kg) V (l) bei 70 kg 

Sulfisoxazol 0,16 11,2 

Phenytoin 0,63 44,1 

Phenobarbital 0,55 38,5 

Diazepam 2.4 168 

Digoxin 7 490 




Berechnung der AUC (1) 

Die AUC kann aus den Messdaten direkt berechnet werden. 

Approximative Darstellung von c p 

(t) durch Streckenzug zerlegt AUC 

in Trapezflächen: 

c p 

c p,1 

c p,2 

c p,3 

c p,n 

t 

t 1 

t 2 

t 3 

t n 




Berechnung der AUC (2) 

Messzeiten t i 

, gemessene Konzentrationen c p,i 

, i = 1, 2, ... , n . 

Innerhalb der Messzeit: 

n 

1→n 

1 

∑ − AUC = (cp,i 

+ 1 + cp,i 

)(ti 

+ 1 − ti 

) 

2 

i = 1 

Anfangsstück (von 0 bis t 1 

): c p,0 

= c p 

(0) durch Extrapolation ermitteln. 

0→1 

1 

AUC = ⋅(cp 1, + cp,0 

) ⋅(t1 

− t0 

) 

2 

Endstück (rechts von t n 

): Abschätzen t Ende 

, so dass c p 

(t Ende 

) ≈ 0 

Ende 1 

AUC = ⋅c 

2 

Gesamte AUC: 

1 

p,n 

⋅(t 

Ende 

− t 

n 

) 

0→1 

1→n 

AUC = AUC + AUC + 

AUC 

Ende 




Ausscheidung mit Urin (1) 

Annahme: Pharmakon werde vollständig und unverändert mit dem Urin 

ausgeschieden. 

t 

= 

0 : Dosis D 

X 

c p 

, V 

I 

el 

= 

k 

el 

⋅ 

X 

U 

Pharmakon 

im Plasma 

Pharmakon 

im Urin 

U: kumulierte Menge des Pharmakons im Urin 

I el 

: Fluss (Substanztransport) mit der Einheit [X]/[t] 





Bilanzen: 

dX 

dt 

dU 

dt 

= 

= 

−I 

I 

el 

el 

wobei 

I 

el 

= 

k 

el 

⋅ 

X 

D 

11000 

8800 

U 

6600 

d 

dt 

( X 

+ U ) = 0 (Erhaltungssatz) 

4400 

2200 

X 

X 

+ U 

= 

const 

= 

D 

0 

t 

X 

= 

D ⋅e 

−k 

⋅t 

el 

U 

= 

D ⋅( 

1− 

e 

−k 

⋅t 

el 

) 





Urin leicht zugänglich ⇒ Bestimmung der Eliminationskonstante 

• Urin vollständig erfassen ab Gabe bis zum Verschwinden des 

Pharmakons im Urin 

• Messprotokoll: Zeitpunkt der Urinausscheidung t i 

Volumen des ausgeschiedenen Urins V i 

Konzentration des Pharmakons im Urin c i 

⇒ zwischen t i-1 

und t i 

ausgeschiedene Pharmakonmenge 

∆U 

i 

• Bis zum Zeitpunkt t i 

ausgeschiedene Pharmakonmenge 

U 

= 

= 

i 

c 

∑ 

i 

⋅V 

∆ 

i U i 

j = 1 

i 





Zeitpunkt t i 

(h) 

Zeitintervall 

t i-1 

–t i 

(h) 

In ∆t aus-gesch. 

Pharmakon ∆U i 

(mg) 

Bis t i 

ausgesch. 

Pharmakon U i 

(mg) 

A.R.E. 

(mg) 

Mittelpunkt des 

Zeitintervalls (h) 

R/E 

(mg/h) 

0 0 500 

0 – 0,5 103 0,25 206 

0,5 103 397 

0,5 – 1 82 0,75 164 

1 185 315 

1 – 2 117 1,5 117 

2 302 198 

2 – 4 119 3 59,5 

4 421 97 

4 – 8 67 6 16,8 

8 488 12 

8 – 12 10 10 2,5 

12 498 2 

12 - 24 2 18 0,17 

24 500 0 

Beispiel: Exkretion von Ampicillin über Urin nach i.v. Gabe von 500 mg 





Amount remaining to be excreted (A.R.E.) : 

− 

k el 

⋅t 

A.R.E. = D −U 

= D ⋅e 

; Schätzung von A.R.E. durch D - U i 

Halblog. Darstellung ( ln( D − U ) über t ) ⇒ Gerade mit Steigung − kel 

600 

1000 

500 

500 

300 

200 

A.R.E. (mg) 

400 

300 

200 

A.R.E. (mg) 

100 

50 

30 

20 

10 

100 

0 

0 

3 

6 

9 

12 

15 

18 

21 

24 

27 

30 

5 

3 

2 

1 

0 

3 

6 

9 

12 

15 

18 

21 

24 

Zeit (h) 

Zeit (h) 





Exkretionsrate (Rate of excretion R / E) : 

−kel 

⋅t 

R / E = U & ∆U 

= D ⋅ kel 

⋅e 

; Schätzung von R / E = U& 

durch 

i 

ti 

− ti 

−1 

Halblog. Darstellung ( ln R / E über t ) ⇒ Gerade mit Steigung -k el 

R/E (mg/h) 

300 

250 

200 

150 

100 

50 

0 

0 

3 

6 

9 

12 

15 

18 

21 

24 

R/E (mg/h) 

300 

200 

100 

50 

30 

20 

10 

5 

3 

2 

1 

,5 

,3 

,2 

,1 

0 

3 

6 

9 

12 

15 

18 

21 

Zeit (h) 

Zeit (h) 




2 Eliminationswege: Metabolisierung / Exkretion (1) 

t 

= 

0 : Dosis D 

X 

c p 

, V 

k e ⋅ 

X 

U 

Exkretion 

Pharmakon 

im Urin 

M 

k m ⋅ 

X 

Metabolisierung mit 

Kinetik 1.Ordnung 

Pharmakon als Metabolit 

im Körper 

Differentialgleichungen : 

X& 

= −ke 

⋅ X − km 

⋅ X X(0 ) = D 

U& 

= ke 

⋅ X 

U(0 ) = 0 

M& 

= k ⋅ X 

M(0 ) = 0 

m 




2 Eliminationswege: Metabolisierung / Exkretion (2) 

Exkretion und Metabolisierung zusammenfassen: 

X & = −k 

⋅ X − k ⋅ X ⇒ X& 

= −k 

⋅ X wobei k = k + k 

e 

m 

el 

el 

e 

m 

Lösung: 

f 

m 

m 

−k 

k 

m 

⋅t 

X = D ⋅ e 

el 

U = fe 

⋅ D ⋅(1 

− e 

fe 

= ke 

/ kel 

M = f ⋅ D ⋅(1 

− e 

= 

/ 

k 

−k 

el 

el 

Anteil, der mittels Exkretion ausgeschieden wird 

−k 

⋅t 

el 

) 

⋅t 

) 

Anteil, der metabolisiert wird 




Kontinuierliche Applikation (1) 

Vom Zeitpunkt t = 0 an konstanter Einstrom des Pharmakons: 

I 0 

Einstrom des 

Pharmakons 

X 

c p 

, V 

k el ⋅ X 

Elimination des 

Pharmakons 

In Zeitspanne ∆t wird Menge ∆X infundiert. Einstrom I 0 

: 

∆X 

[ X ] 

I0 

= Einheit von I0 

: 

∆t 

[ t ] 

DG : X& 

= −kel 

⋅ X + I0 

; X(0 ) = 0 

oder : c& 

= −k 

⋅c 

+ I / V ; c (0 ) = 0 

p 

el 

Inhomogene Differentialgleichung! 

p 

0 

p 





Lösung der inhomogenen Differentialgleichung: 

a) Allgemeine Lösung der homogenen DG ( c& 

+ k ⋅c 

= 0 ): 

c 

c 

p,hom 

= C ⋅e 

−k 

⋅t 

el 

b) Spezielle Lösung der inhomogenen DG ( c& 

p,inh 

p 

I0 

= 

k ⋅V 

el 

el 

c) Allgemeine Lösung der inhomogenen DG ( c& 

c 

I0 

= 

k ⋅V 

+ C ⋅e 

−k 

⋅t 

el 

p 

p 

+ k 

p 

el 

el 

+ k 

⋅c 

el 

p 

p 

⋅c 

I 

= 

V 

p 

0 

): 

I 

= 

V 

0 

): 




c p 


k 

I 

el 

0 

Lösung zur Anfangsbedingung 

c p 

(0) = 0 : 

⋅ V 

I 

( 

k t 

) 

0 − el ⋅ 

cp 

= ⋅ 1 − e 

k ⋅V 

el 

(durchgezogene Linie) 

t 

• Unabhängig vom Anfangswert läuft die Konzentration gegen den 

stationären Wert c = I /( k ⋅V ) (Äquifinalität) 

p 

0 

el 

• Endwert wird erst nach einer gewissen Zeit (näherungsweise) erreicht 





Initialdosis: 

Es kann erforderlich sein, die therapeutische Konzentration schneller 

einzustellen, als das mit alleiniger Infusion möglich ist. 

⇒ 

Zusätzliche Initialdosis D init 

= I 0 

/ k el 

zur Zeit t = 0 injizieren; bewirkt 

schlagartige Einstellung der Konzentration auf den Endwert. 

Was hat man mathematisch getan? 

• Superposition einer Lösung der inhomogenen DG (Infusion) und einer 

Lösung der homogenen DG (Injektion) 

• Diese Superposition ergibt wieder eine Lösung der inhomogenen DG 

(mit erwünschten Eigenschaften) 





Abklingen nach Beendigung der Infusion: 

c p 

c 

p 

(t ) 

= 

T 

⎧ I0 

⎪ 

⋅ 

kel 

⋅V 

⎨ 

I 

⎪ 0 

⋅ 

⎩kel 

⋅V 

( 

−k 

⋅t 

) 1 − e 

el 

( 

−k 

⋅ 

) 

− ⋅ 

− ⋅ 

( − 

1 e 

el T k t T 

e 

el ) 

t 

für 

für 

t < T 

t ≥ T 




Wiederholte Injektionen (1) 

D D D 

t 

= 

0, τ , 2τ 

, 3τ 

,... 

Gabe gleicher Dosen D 

in gleichen Zeitabständen τ 

X 

c p 

, V 

k el 

Mittlerer Substanzeinstrom: 

_ 

I 

= 

D 

τ 

• Vor erster Gabe sei kein Pharmakon im Compartment, also c p 

= 0 

• Durch die erste Gabe bei t = 0 springt c p 

auf D / V , danach 

exponentieller Abfall: 

c 

p 

= 

D 

V 

⋅ e 

−k 

el 

⋅t 





1. Grenzfall: Sehr kleine Dosen D, sehr kurze Intervalle τ 

⇒ kontinuierlicher Einstrom, Infusion 

2. Grenzfall: Zeitintervall τ sehr groß, d.h. 

τ >> t 1 

2 

⇒ bis zur nächsten Injektion ist das Pharmakon 

(fast) völlig eliminiert. 

Dies ist in der Regel therapeutisch ungünstig. 

⇒ 

Wahl der Zeitintervalle τ und der Dosen D wichtig, um 

Konzentrationen im therapeutischen Bereich zu erhalten. 





c (mg / l) 

V = 25 l ; t ½ 

= 6 h ; D = 100 mg 

8 

7 

6 

5 

4 

3 

2 

1 

0 

0 6 12 18 24 

Zeit (h) 





Konzentrationsverlauf im n-ten Intervall (n = 1, 2, 3, ...): 

• Nach Injektion nimmt die Konzentration c p 

zu 

von c min, n-1 

(c min, 0 

= 0) 

um ∆c = D / V (konst. Betrag) 

auf 

c max, n 

= c min, n-1 

+ D / V 

• Danach nimmt die Konzentration exponentiell ab und erreicht 

unmittelbar vor der nächsten Injektion den Wert 

c 

min, n 

−k 

= c ⋅e 

el 

max, n 

⋅τ 

(konst. Faktor) 





∆c = 

D 

V 

R 

−k 

= e 

el 

⋅τ 

n 

0 

1 

c max,n 

Konz. zu Beg. d. Intervalls n 

0 

∆c 

c min,n 

Konz. am Ende des Intervalls n 

0 

∆c ⋅ R 

2 

3 

∆c 

∆ c R + ∆c 

( ∆c 

⋅R 

+ ∆c ) ⋅R 

⋅ 

2 

+ ∆c 

⋅ R + ∆c 

⋅R 

2 

= ∆c 

⋅ R + ∆c 

⋅R 

∆c 

⋅ R + ∆c 

⋅R 

2 

+ ∆c 

⋅ R 

3 

M M M 

Maxima und Minima folgen einer geometrischen Reihe 





Zunahme erfolgt additiv um einen konstanten Betrag, Abnahme aber 

multiplikativ um einen konstanten Faktor. 

⇒ 

− D 

c ⋅ 1 − e 

k el ⋅τ 

( ) 

V 

max, ∞ 

= 

Niveau wird angehoben bis zu einem Plateau (asymptotisch), für das 

sich Abnahme und Zunahme kompensieren: 

Maxima : 

Minima : 

Mittelwert 

: 

c 

c 

_ 

c 

max, ∞ 

min , ∞ 

= 

D 

V 

= 

= 

⋅ 

k 

D 

v 

D 

V 

1 

⋅ 

− 

1 − e 

e 

⋅ 

1 − e 

1 

= 

⋅τ 

el 

−k 

k 

−k 

el 

el 

k 

_ 

el 

⋅τ 

el 

⋅τ 

I 

⋅V 

⋅τ 





Vollständiger Zeitverlauf im n-ten Intervall d.h. für 

c 

p 

(t ) = 

D 

V 

⎡1 

− e 

⋅ ⎢ 

⎢⎣ 

1 − e 

−n⋅k 

−k 

el 

el 

⋅τ 

⋅τ 

⎤ 

⎥ ⋅ e 

⎥⎦ 

−k 

20 

el 

⋅[ 

t −( n−1) 

⋅τ 

] 

(n 

−1) 

⋅τ 

≤ t 

< n ⋅τ 

Obere Grenze des 

therapeutischen Bereichs 

15 

cp (mg/l) 

10 

5 

Untere Grenze des 

therapeutischen Bereichs 

0 

0 12 24 36 48 

Zeit (h) 





Sachgemäße Dosierung: 

Einzeldosis D und Intervall τ so wählen, dass möglichst bald 

• c min,∞ 

> untere Grenze des therapeutischen Bereichs 

• c max,∞ 

< obere Grenze des therapeutischen Bereichs 

Sofortige Einstellung des Plateaus möglich: 

• Initialdosis 

D 

1 

= 

c 

max, ∞ 

⋅V 

= 

1 

D ⋅ 

− 

1 − e 

k el 

⋅τ 

• Erhaltungsdosis D 2 

= D 3 

= ... = D 




Orale Gabe (1) 

Aufnahme des Pharmakons aus Tabletten o.ä. über Gastrointestinaltrakt. 

t 

= 

0 : Dosis D 

X g 

F 

k a 

Absorption 

X p 

c p 

, V 

k el 

Elimination 

Gastrointestinaltrakt 

Plasma 

Applizierte Dosis D wird möglicherweise nicht vollständig absorbiert, 

Verfügbar ist nur die Menge X g 

= F·D 

F heißt Bioverfügbarkeit (0 < F ≤ 1) 





Differentialgleichungen: 

X& 

X& 

g 

p 

= 

= 

−k 

k 

a 

a 

⋅ X 

⋅ X 

g 

g 

− k 

el 

⋅ X 

p 

Anfangsbedingungen: 

X 

X 

g 

p 

(0 ) = F ⋅ D 

(0 ) = 0 

Zeitverläufe: 

−k 

• GI-Trakt: Xg 

= F ⋅ D ⋅e 

a 

• Plasma: 

−k 

zeitabhängiger Zustrom ka 

⋅ F ⋅ D ⋅ e 

proportionaler Abstrom kel ⋅ X p 

qualitativ: 

Anfangsphase: 

hoher Einstrom, niedriger Abstrom 

späte Phase: 

niedriger Einstrom, größerer Abstrom 

⋅t 

a 

⋅t 

cp (mg / l) 

10 

8 

6 

4 

2 

0 

dc p 

/dt = 0 

dc p 

/dt < 0 

dc p 

/dt > 0 

0 6 12 18 24 

Zeit (h) 




Zeitverlauf im Plasma quantitativ: 

X& 

p 

+ k 

el 

⋅ X 

p 

= 

k 


−k 

• allgemeine Lösung der homogenen DG 

X 

p,hom 

= C ⋅e 

−k 

• Spezielle Lösung der inhomogenen DG 

ka 

−ka⋅t 

Xp,inh 

= −F 

⋅D 

⋅ ⋅e 

k − k 

a 

el 

⋅ F ⋅D 

⋅ e 

⋅t 

a 

el 

• Lösung der inhomogenen DG, die die Anfangsbedingung erfüllt 

X 

p 

(t ) = F ⋅ D ⋅ 

k 

a 

ka 

− k 

el 

⋅ 

a 

⋅t 

[ 

−k 

t k t 

] 

el ⋅ − 

e e a⋅ 

− 




exp(- k * t) 

1,0 

,8 

,6 

,4 

,2 

Konzentration im Plasma : 

exp(- kel * t) 

exp(- ka * t) 

Differenz 


c 

p 

(t ) 

F ⋅ D 

= ⋅ 

V k 

exp(- k el * t) – exp(- k a * t) 

1,0 

,8 

,6 

,4 

,2 

a 

konstanter 

Term 

ka 

− k 

el 

⋅ 

[ 

−k 

t k t 

] 

el ⋅ − 

e e 

a⋅ 

− 

Differenz zweier 

Exponentialterme 

0,0 

0 

6 

12 

Zeit (h) 

18 

24 

0,0 

0 

6 

12 

Zeit (h) 

18 

24 





30 

Einfluss von k a 

(k el = 0.2 / h; V = 20 l; 

F ·D = 600 mg) 

30 

Einfluss von F 

(k el = 0.2 / h; k a = 3 / h; 

V = 20 l; D = 600 mg) 

c p (mg / l) 

20 

10 

k a = 0.125 / h 

k a = 0.6 / h 

k a = 3 / h 

c p (mg / l) 

20 

10 

F = 0.33 

F = 0.66 

F = 1.0 

0 

0 

6 

12 

Zeit (h) 

18 

24 

0 

0 

6 

12 

Zeit (h) 

18 

24 





Bestimmung der Modellparameter aus dem Zeitverlauf der Konzentration 

im Plasma: 

Halblogarithmische Darstellung (ln c p 

über t ) ergibt keine Gerade! 

Falls aber einer der beiden Prozesse (Absorption, Elimination) bedeutend 

schneller abläuft als der andere, nähert sich die Kurve für große t asymptotisch 

einer Geraden. 

Im folgenden Annahme k a 

>> k el 

[k el 

>> k a 

entspr.], also Absorption so 

schnell, dass für größere Zeiten die Konzentration c p 

(t) nur noch durch 

die Elimination bestimmt wird: 

ln c 

p,spät 

≈ ln A − k 

el 

⋅ t mit 

F ⋅ D ⋅ k 

A = 

a 

V ⋅(k 

− k 

a 

el 

) 





Bestimmung von A und k el 

aus dem „späten“ Verlauf: 

ln c 

p,spät 

= 

ln A − k 

el 

⋅t 

cp (mg/l) 

10 

intercept 

= 

ln A 

c p,spät 

= 

F ⋅D 

⋅ k 

ln 

V ⋅(k 

− k 

a 

slope = 

a 

el 

) 

−k el 

Aus den Messpunkten, 

die um die Gerade 

ln c p,spät streuen, 

kann man A und k el 

ermitteln. 

1 

0 1 2 3 4 5 6 7 

Zeit (h) 





Bestimmung von k a 

nach der Residuenmethode: 

Für die „frühen“ Messpunkte im gekrümmten Bereich Berechnung 

der Residuen 

c 

p,res 

= c 

p,spät 

− c 

p 

= A ⋅ e 

−k 

a 

⋅t 

(Differenz von Konzentrationen, NICHT Logarithmen!) 

Die halblogarithmische Darstellung von c p,res 

ergibt eine Gerade, die steiler 

als die von c p,spät 

ist, aber den gleichen Schnittpunkt mit der Ordinatenachse 

hat. 




Beispiel für die Residuenmethode: 

Dosis: D = 100 mg 


Zeit 

(h) 

Plasmakonzentration 

c p 

(mg / l) 

c p,spät 

(mg / l) 

Residuen 

(mg / l) 

0,25 1,91 5,23 3,32 

0,50 2,98 4,98 2,00 

0,75 3,54 4,73 1,19 

1,0 3,80 4,50 0,70 

1,5 3,84 4,07 0,23 

2,0 3,62 3,69 0,07 

3,0 3,04 

4,0 2,49 

5,0 2,04 

6,0 1,67 

7,0 1,37 

„spät“: t ≥ 3 h 

A = 5,5 mg / l 

k el = 0,2 / h 

Residuen: t < 3 h 

⇒ k a = 2,05 / h 





Beispiel für die Residuenmethode: 

10 

c p (mg / l) 

1 

,1 

c p 

Residuen 

,01 

0 

1 

2 

3 

4 

Zeit (h) 

5 

6 

7 

8 





Bestimmung von V und F : 

Aus 

A 

= 

F 

V 

⋅ D ⋅ 

k 

a 

ka 

− k 

el 

folgt 

V 

F 

= 

D 

A 

⋅ 

k 

a 

ka 

− k 

d.h. nur der Quotient aus Verteilungsvolumen V und Bioverfügbarkeit F 

kann ermittelt werden. 

V 100 2,05 

Für das vorige Beispiel : = ⋅ l = 

F 5,5 2,05 − 0,2 

Um V und F einzeln zu bestimmen, ist eine Zusatzuntersuchung erforderlich, 

z.B. i.v. Injektion 

→ k el 

(Kontrolle) und V 

→ F 

el 

20 1, 

l 




Kapazitätsbegrenzte Elimination (1) 

Schon bei linearer Eliminationskinetik besteht bei fortgesetzter Zufuhr des 

Pharmakons (Folge von Einzeldosen, kontinuierlicher Zustrom) die Gefahr 

der Kumulation. Bei kapazitätsbegrenzter Elimination ist diese Gefahr noch 

größer. 

I 0 

0 

X 

C p 

, V 

Elimination 

(K M 

, v max 

) 

I 

cp 

c& 

0 

p = − vmax 

⋅ 

t = 0 : cp(0 ) = 

V K + c 

M 

Beschränkung auf qualitative Untersuchung. 

p 





Dimensionslose Schreibweise der Differentialgleichung 

• Bezugs-Konzentration: K M 

⇒ dimensionslose Konzentrationsvariable 

z = 

c 

K 

p 

M 

• Bezugs-Zeit: K M 

/ v max 

⇒ dimensionslose Zeitvariable 

• Bezugs-Substanztransport: V ⋅v max 

⇒ dimensionsloser Zustrom 

τ = 

α = 

v 

K 

max ⋅ 

M 

I 

V ⋅v 

0 

t 

max 

⇒ Dimensionslose Modell - Dgl : 

dz z 

= α − 

dτ 

1 + z 

; 

z(0 ) 

= 

0 

nur ein freier Parameter: α - normierter Zustrom des Pharmakons 





dz z 

Stationärer Zustand von = α − : 

dτ 

1 + z 

Notwendige Bedingung ist 

dz = 0 

dτ 

z 

α 

⇒ α = 

st 

, zst 

= 

1 + z 1 −α 

st 

Falls α < 1, existiert ein stationärer Zustand, sonst nicht! 

Grenzfall α




Stationäre Konzentration in Abhängigkeit vom Zustrom: 

c p 

lineare 

Näherung 

v max ⋅V I 0 

Kumulationsgefahr ! 

Überwachung und Adjustierung 

des Einstroms bei 

Unsicherheit über v max 

, K M 

oder V erforderlich! 

Nur für kleinen Einstrom I 0 

ist die stationäre Konzentration 

proportional zum 

Zustrom. 





• Zeitverlau f z = z( τ ): 

Implizite Lösung möglich, analog zum vorigen Abschnitt 

(Variable z, τ separieren, Partialbruchzerlegung, Integration) 

• Qualitative Übersicht: 

Dgl. definiert ein Richtungsfeld in der τ –z– Ebene: 

Jedem Punkt ist eine Richtung (rechte Seite der Dgl) zugeordnet. 

Richtungsfeld für α = 0,2 ; α = 0,5 ; α = 1 

(entspricht verschiedenen Dosisraten I 0 

) 





α = 0.2 ; z st 

= 0.25 





α = 0.5 ; z st 

= 1 





α = 1 ; stationäre Konzentration existiert nicht 



Pharmakokinetik, Zwei-Kompartment-Modelle 

Kopplung zentrales / peripheres Kompartment (1) 

Nicht immer lässt sich der Pharmakonzentrationsverlauf nach i.v. Injektion 

bei halblogarithmischer Darstellung durch eine Gerade beschreiben. 

c p (mg / l) 

100 

10 

1 

,1 

0 

6 

12 

Zeit (h) 

18 

24 

Im Unterschied zur kapazitätsbegrenzten 

Elimination ist bei 

vielen Pharmaka ein charakteristischer 

zweiphasiger Verlauf 

zu erkennen: 

- eine erste schnelle Phase, 

entstehend durch Umverteilung 

des Pharmakons im Körper; 

- eine zweite langsame Phase, 

bestimmt durch die Elimination 

des Pharmakons. 





Zentrales 

Compartment 

(Pharmakon im 

Blutplasma) 

c p 

X 1 

V 

t 

= 

0 : Dosis D 

k 12 ⋅ X 1 

k 21 ⋅ X 2 

X 2 

Peripheres 

Compartment 

(Pharmakon 

gespeichert 

in Geweben) 

kel ⋅ X 1 

X 1 

Menge des Pharmakons im zentralen Compartment 

V Verleilungsvolumen des zentralen Compartments 

c p 

Konzentration des Pharmakons im zentralen Compartment 

X 2 

Menge des Pharmakons im peripheren Compartment 





Modellgleichungen und Anfangsbedingungen: 

X& 

X& 

1 

2 

= −(k 

= 

k 

12 

12 

+ k 

⋅ X 

1 

el 

) ⋅ X 

+ k 

− k 

21 

21 

⋅ X 

⋅ X 

System von zwei gekoppelten linearen Dgln. mit konstanten Koeffizienten. 

Übergang zur Matrixschreibweise: 

⎛ X1 

⎞ ⎛ m 

X = ⎜ ⎟ M = ⎜ 

⎝ X2 

⎠ ⎝m 

M ist konstant, X ist Funktion von t. 

1 

2 

2 

(0 ) = 0 

Modellgleichungen und Anfangsbedingungen in Matrixschreibweise: 

X & 

= M ⋅ X 

11 

21 

m 

m 

⎛D⎞ 

X (0 ) = ⎜ ⎟ 

⎝ 0 ⎠ 

12 

22 

⎞ 

⎟ 

⎠ 

X 

X 

1 

2 

⎛− 

(k12 

= ⎜ 

⎝ k 

(0 ) 

+ k 

12 

= 

el 

D 

) 

k 

21 

− k 

21 

⎞ 

⎟ 

⎠ 





Qualitativer Unterschied zu den bisher untersuchten Modellen: 

Die Dgln. lassen sich nicht nacheinander lösen, sondern nur gemeinsam. 

Sachlicher Hintergrund hierfür ist, dass X 1 

abhängig ist von X 2 

und 

umgekehrt; es gibt Flüsse in beiden Richtungen. 

Dgln. mit konstanten Koeffizienten sind mit einem Exponentialansatz 

lösbar, z.B. 

x& 

= a ⋅ x 

Ansatz : 

a = const , a ≠ 0 

x = C ⋅e 

λ⋅t 

Bedingung für λ durch Einsetzen des Exponentialansatzes in die Dgl.: 

λt 

λt 

λ ⋅C 

⋅e 

= a ⋅C 

⋅e 

⇒ λ = 

a 

Nur dieser eine Wert für λ passt. Die multiplikative Konstante C bleibt 

unbestimmt. 




Wiederholung: Lösung mittels Eigenwerten (1) 

Modell-Differentialgleichungssystem: 

X& 

= M⋅ 

X 

Exponentialansatz : 

X 

= 

~ λ t 

X 

⋅e 

wobei 

~ 

X 

ein konstanter 

Vektor 

ist 

Die Theorie zeigt, dass sich für die obigen Dgln. zwei linear unabhängige 

Lösungen 

X 

1 

λ1t 

~ 

= X ⋅ e und X = X ⋅e 

~ 2t 

1 

2 2 

λ 

ergeben. 

Die allgemeine Lösung ergibt sich damit zu X = C1 ⋅ X1 

+ C2 

⋅ X 2 . 

Bestimmung der zwei linear unabhängigen Lösungen in zwei Schritten: 

1. Bestimmung der zwei „Eigenwerte“ λ 1 

und λ 2 

~ ~ 

2.Bestimmung der zwei „Eigenvektoren“ X 1 und X 2 





Einsetzen des Exponentialansatzes in das Differentialgleichungssystems 

liefert Bedingung für λ: 

~ ~ 

λ ⋅ X = M ⋅ X 

⎛1 

0⎞ 

Umformung unter Benutzung der Einheitsmatrix E = ⎜ ⎟ : 

~ ~ 

⎝ 0 1 ⎠ 

λ ⋅E 

⋅ X = M ⋅ X 

Dies ergibt ein homogenes lineares Gleichungssystem für X ~ : 

~ 

(λ ⋅ E − M ) ⋅ X = 0 

Nichttriviale Lösung dieses Gleichungssystems existiert genau dann, wenn 

die Determinante der Matrix λ ⋅E − M verschwindet : 

λ ⋅ E − M 

λ − m 

= 

− m 

11 

21 

− m 

12 

λ − m22 

= 0 





Bestimmung der Eigenwerte: 

( λ − m 

2 

11 

λ − λ ⋅(m 

) ⋅( 

λ − m 

11 

+ m 

22 

22 

) − m 

) + (m 

12 

11 

⋅ m 

⋅ m 

21 

22 

Auflösen der Determinante ergibt: 

= 0 

− m 

12 

⋅ m 

21 

) = 0 

Diese Gleichung heißt „Charakteristische Gleichung“ des Dgl.-Systems. 

Im vorliegenden Fall ist sie eine quadratische Gleichung für λ, die zwei 

Lösungen hat (u.U. eine Doppelwurzel). 

Üblicherweise wird diese Gleichung geschrieben unter Verwendung 

gewisser Charakteristika der Matrix M : 

Spur : tr = def 

Determinante : 

m 

11 

det 

+ m 

= 

def 

22 

m 

11 

⋅ m 

22 

− m 

12 

⋅ m 

21 

⇒ 2 

λ − λ ⋅tr 

+ det = 0 





Die Lösungen λ 1 

, λ 2 

der charakteristischen Gleichung sind die Eigenwerte 

der Matrix M : 

[ ] 

1 2 

λ1 ;2 = ⋅ tr ± tr − 4 ⋅ det 

2 

Zuordnung von + ; - zu 1; 2 werde noch aufgeschoben. Auf jeden Fall ist 

λ 1 

1 + λ2 

= tr und λ ⋅ λ2 

= 

det 

Wert der Eigenwerte bei Spezifizierung der Matrix M gemäß Modell durch 

die kinetischen Konstanten (Mikrokonstanten) k 12 

, k 21 

, k el 

: 

tr = −(k 

det = 

k 

12 

21 

+ k 

⋅ k 

el 

21 

+ k 

> 0 

el 

) < 0 





Wir nehmen im Folgenden an, die Mikrokonstanten seien so beschaffen, 

2 

dass 4 ⋅ det < tr : 

• Dann sind beide Eigenwerte reell. 

• Folgende Nummerierung wird vereinbart: 

1 

2 

1 

2 

λ = ⋅ tr − tr − 4 ⋅ det , λ1 

< 0 ; λ2 

= ⋅ tr + tr − 4 ⋅ det , λ2 

2 

2 

Beide Eigenwerte sind negativ und es gilt λ 1 > λ2 

. 

[ ] [ ] 0 

1 < 

Konvention Vorzeichen explizit abspalten: 

λ 1 = −α 

λ2 

= −β 

α > β > 0 

1.Eigenwert : Schneller Vorgang 

2.Eigenwert : Langsamer Vorgang 

e 

e 

−α 

⋅t 

−β 

⋅t 





Bestimmung der Eigenvektoren: 

Vorgabe eines Eigenwertes λ i 

zugehöriger Eigenvektor 

(i = 1 der i = 2) ⇒ 

Nach Konstruktion verschwindet die Koeffizientendeterminante. Die beiden 

Gleichungen sind also linear abhängig. Man braucht daher nur eine von 

beiden, z.B. die zweite: 

− m 

21 

+ 

λ = −α 


1 

( λ − m ) 

i 

λ 

22 

2 

⋅ a 

~ ⎛ 1 ⎞ 

X i 

= ⎜ ⎟ 

⎝a i ⎠ 

i 

= 0 ⇒ 

= −β 

⇒ 

a 

genügt 

1 

a 

i 

m 

= 

21 

λ − m 

m 

= − 

m 

i 

22 

( E − M) ⋅ X = i 

0 . 

21 

λ i 

⋅ ~ 

22 


+ α 

a 

2 

m 

= − 

m 

22 

21 

+ β 





Allgemeine Lösung des Modell-Dgl.-Systems: 

X 

X 

1 

2 

= 

C 

= −C 

1 

1 

⋅e 

−α 

⋅t 

m21 

⋅ 

m + 

22 

⋅e 

+ C 

− C 

⋅e 

−α 

⋅t 

2 

α 

22 

2 

−β⋅t 

m21 

⋅ ⋅e 

m + β 

−β⋅t 

zentralesCompartment 

peripheresCompartment 

Die allgemeine Lösung enthält 2 unbestimmte Scharparameter C 1 

und C 2 

. 

Die Lösung ist die Superposition eines schnellen (α ) und eines 

langsamen (β ) Vorgangs, die zugleich in beiden Compartments ablaufen. 





Die Anfangsbedingungen ergeben ein algebraisches Gleichungssystem 

für C 1 

und C 2 

: 

m 

C 

C1 

+ 

+ α 

22 

1 

+ 

C2 

= D 

C2 

= 0 

m + β 

22 

Zweite Gleichung mit (m 22 

+ β ) multiplizieren, dann von erster subtrahieren: 

C 

C 

1 

2 

m + α 

D ⋅ 

22 

= 

α − β 

α − k 

D ⋅ 

α − β 

= 

21 

m + β 

+ β β − 

= ⋅ 

22 m 

= − ⋅ 

22 

k 

C 

= − ⋅ 

21 

1 

D 

D 

m + α α − β α − β 

22 





Rückführung auf die beobachtbare Plasmakonzentration: 

X (t ) 

c (t ) 

1 

p = 

V 

V ist das Verteilungsvolumen des Pharmakons 

im zentralen Compartment. 

Üblich Verwendung der „Hybridparameter“ α, β, A, B mit 

C 

C 

A = 

1 und B 

2 

V 

= V 

⇒ 

c 

p 

(t ) 

= 

A ⋅ e 

−α 

⋅t 

+ B ⋅ e 

−β 

⋅t 





Zusammenstellung der Beziehungen zur Berechnung 

der Parameter A, B, α, β aus k 12 

, k 21 

, k el 

, V 

• Spur und Determinante der Koeffizientenmatrix: 

tr = 

det = 

−(k 

k 

12 

21 

+ k 

⋅ k 

el 

21 

+ k 

> 0 

el 

• Negative Eigenwerte: 

) < 0 

[ ] [ ] 

2 

1 

tr − tr − 4 ⋅det 

; β = − ⋅ tr + tr − 4 ⋅ det ; α > > 0 

1 2 

α = − ⋅ 

β 

2 

2 

• Koeffizienten des schnellen und langsamen Verlaufs: 

D α − k 

− β 

= ⋅ 

21 D k 

A 

; B = ⋅ 

21 

V α − β V α − β 




Anpassen der Modellparameter (1) 

• Wertetabelle t i 

, c p 

(t i 

) 

• Halblogarithmische Darstellung ln c p 

über t 

100 

c p (mg / l) 

10 

1 

,1 

0 

3 

6 

9 

12 

Zeit (h) 





• Darstellung erinnert an Elimination von Substanzen, die zuvor aus dem 

Gastrointestinaltrakt resorbiert wurden (siehe weiter vorn): 

Nach gewisser Zeit asymptotischer Übergang in einen Verlauf e -const·t , 

der zuvor von einem schnellen Vorgang überlagert wird. 

• Prinzipieller Unterschied: 

Dort: Asymptotischer Verlauf nur von Elimination bestimmt. 

Hier: Auch der asymptotische Verlauf ist noch durch Substanztransport 

zwischen den Compartments und Elimination bestimmt: 

c 

p 

= 

A ⋅ e 

−α 

⋅t 

+ B ⋅ e 

−β 

⋅t 

α > 

β 

Asymptotisch : 

c 

p 

≈ 

c 

p,spät 

= 

B ⋅ e 

−β 

⋅t 

β ist Hybridparameter, nicht die Eliminationskonstante. 





Praktisches Vorgehen – Residuenmethode: 

• Subjektive Einteilung in frühe und späte Phase in der halblogarithmischen 

Darstellung ln c p 

über t . 

• Auswertung späte Phase: 

Weil ln cp, 

spät = ln B − β ⋅t 

, sollten die Beobachtungen aus der späten Phase 

in der halblogarithmischen Darstellung um eine Gerade streuen ⇒ B, β 

• Berechnung der Residuen für frühe Phase: 

c 

p,Re s 

= 

c 

p 

− B ⋅e 

−β 

⋅t 

für 

alle Messungen in der 

frühen Phase 

• Auswertung frühe Phase: 

Punkte sollten um eine Gerade ln c = ln A −α 

⋅ t streuen ⇒ A, 

α 

p,Re 

s 




Beispiel Residuenmethode 

Zeit 

(h) 


gemessene 

Konzentration 

c p (mg / l) 

c p, spät (mg / l) 

berechnet 

c p, Res (mg / l) 

berechnet 

0,5 16,63 5,29 11,34 

1 10,03 4,67 5,36 

2 4,83 3,64 1,19 

3 3,10 2,83 0,27 

frühe Phase 

⇒ A , α 

4 2,27 2,21 0,06 

5 1,73 1,72 

6 1,34 1,34 

7 1,04 1,04 

8 0,81 0,81 

10 0,49 0,49 

späte Phase 

⇒ B , β 

12 0,30 0,30 





Beispiel Residuenmethode: 

100 

frühe Phase 

c p (mg / l) 

10 

1 

Residuen 

späte Phase 

,1 

0 

3 

6 

9 

12 

Zeit (h) 





Man kann an dieser Stelle aufhören. Dann hat man aber nur ein phänomenologisches 

Modell angepasst. Um das dynamische Modell zu erhalten, 

müssen die Mikroparameter k 12 

, k 21 

, k el 

, V an die Daten angepasst sein. 

Dies kann erreicht werden, indem die Mikroparameter aus den bereits 

angepassten phänomenologischen Hybridparametern berechnet werden: 

Nützliche Beziehungen : 

α + β = −tr 

α ⋅ β = 

det 

= 

= 

k 

k 

12 

21 

+ k 

⋅ k 

el 

21 

+ k 

D α − k D k − β 

+ B = ⋅ + ⋅ 

V α − β V α − β 

A 

21 21 

= 

⇒ 

Verteilungsvolumen 

V 

el 

= 

D 

V 

D 

A + B 





A 

+ 

α 

B 

= 

β 

= 

D 

V 

D 

V 

1 ⎡ k21 

k21 

⎤ D 1 

⋅ ⋅ ⎢1 

− + −1 

= ⋅ ⋅ k 

α − β 

⎥ 

⎣ α β ⎦ V α − β 

1 α − β D ⋅ k21 

D 

⋅ k21 

⋅ ⋅ = 

= 

α − β α ⋅ β V ⋅ k ⋅ k V ⋅ k 

21 

el 

el 

21 

⎡1 

1 ⎤ 

⋅ ⎢ − ⎥ 

⎣β 

α ⎦ 

⇒ 

Eliminationskonstante 

k A + B 

el = 

A B 

α 

+ β 

⇒ 

kinetische Austauschkonstanten 

k 

k 

21 

12 

α ⋅ β 

= 

k 

el 

= α + β − k 

21 

− k 

el 



Numerische Lösungsverfahren von Differentialgleichungen 

Numerik - Allgemeines (1) 

Notationen: 

• unabhängige Variable: t (z.B. Zeit) 

• abhängige Variable : y 

• Differentialgleichung: 

dt 

f ( y,t ) 

dy = ) 

• Anfangswert: t = t anf 

, y = y anf 

Lösung: Gesucht Funktion y = g(t) , die 

1. die Dgl. erfüllt 

2. die Anfangsbed. erfüllt 

dg = 

dt 

anf 

f (g(t ),t 

g (t ) = y 

anf 





Dgl. ordnet jedem Punkt der t – y - Ebene eine Richtung f(y,t) zu. Es 

entsteht ein „Richtungsfeld“. 

Beispiel: y & = −k 

⋅( y −1) 

k > 0 

Autonome Systeme 

Bei einem autonomen System sind 

die Richtungen f nicht explizit von 

der Zeit abhängig. In der grafischen 

Darstellung des Richtungsfeldes 

stimmen dann die Richtungen in 

Punkten auf horizontalen Geraden 

überein. 





Systeme mit expliziter Zeitabhängigkeit 

Richtungen f hängen von y und t ab. 

Beispiel: 

y& 

= 

k ⋅ y ⋅ 

[ 1 + cos( 2πt 

)] 

k = ln 2 / 50 , t = 0 : y = 1 

, 

Bei t = const : Steigung nimmt 

nach oben hin zu (Spalte), 

bei y = const : Steigung oszilliert 

nach rechts hin (Zeile). 

Für die folgenden Lösungsverfahren 

ist Einschränkung 

auf autonome Systeme nicht 

erforderlich. 





Schema für numerische Lösung 

Vorgegebenes Zeitintervall t anf 

≤ t ≤ t end 

wird zerlegt in N Teilintervalle gleicher Länge ∆ t = ( tend − tanf 

) / N 

So entsteht ein Zeitraster t = t + n ⋅ ∆t 

n = 0 1, ,..N (also t = t ) 

n 

anf 

, 0 anf 

Exakte Lösung : 

Näherungslösung : 

Y n = g(tn 

), 

wobei Y0 

= 

y = ..., 

wobei y = y 

n 

0 

anf 

y 

anf 

Alle nachstehenden Verfahren sind Schrittverfahren: 

• Anfangsschritt: t 0 = tanf 

, y0 

= yanf 

• (n+1)ter Schritt: Schritte 1 bis n seien schon durchgeführt, also t n 

, y n 

bekannt. Das Verfahren liefert eine Vorschrift für 

tn+ 1 = tn 

+ ∆t 


y = y + ... 

n+ 

1 

n 




Eulersches Verfahren (1) 

(Euler-Cauchysches Verfahren, Streckenzug- oder Polygonmethode) 

Rekursionsschritt: 

Steigung der Lösungskurve 

im Punkt t n 

, y n 

: d = f(y n 

, t n 

) 

Fortschreiten entlang der Tangente 

an die Lösungskurve bis 

y 

o 

t = 

y = 

t 

n+ 

1 

y 

= 

n+ 

1 

t 

= 

n 

y 

+ ∆t 

n 

+ d 

⋅ ∆t 

y n 

y n+1 

o 

Fehler 

∆t 


t



Eulersches Verfahren (2) 

Fehlerabschätzung: 

Satz von Taylor liefert: 

g( t 

n 

1 2 

+ ∆t 

) = g( t + ′ ⋅ ∆ + ′′ 

n 

) g ( tn 

) t g ( tn 

+ Θ ⋅ ∆t 

) ⋅ ∆t 

, 0 

2 

y n+1 

y n 

d 

≤ Θ ≤1 

Lokaler Fehler 

~ 

2 

∆t 




Modifiziertes Eulersches Verfahren 

(mitunter auch als „Runge-Kutta-Verf. 2.Ordnung bezeichnet) 

Einbau eines Suchschrittes: 

Suchschritt (entspr. Euler-Verf.): 

Schrittweite ∆t, Richtung d 1 

= f(y n 

, t n 

) 

Im „Euler-Punkt“ neue Richtung 

bestimmen: d2 = f ( yn 

+ d1 

⋅ ∆ t,tn 

+ ∆t 

) 

Endgültiger Schritt: 

Schrittweite ∆t 

y 

_ 

d 

o 

y n 

Richtung 

y 

n+ 

1 

= 

y 

d = (d1 + d2 

+ d ⋅ ∆t 

n 

Lokaler Fehler ~ ∆t 3 

) / 

2 

∆t 

d 2 

d 1 

o 

o 

y n+1 

y Euler 

t 




Mittelpunktverfahren 

1 

Einschalten des Intervallmittelpunktes t n + ∆t 

als zusätzlichen Rasterpunkt: 

2 

Halbschritt: 

Schrittweite ∆t / 2 

y 

Richtung d 1 

= f(y n 

, t n 

) 

Im „Halbschritt-Punkt“ neue Richtung 

bestimmen 

1 

1 

d2 = f ( yn 

+ ⋅ d1 

⋅ ∆ t, tn 

+ ∆t 

) 

2 

2 

Endgültiger Schritt: 

d 2 

o 

y n 

o 

y n+1/2 

o 

y n+1 

Schrittweite ∆t, Richtung d 2 

+ 1 = yn 

+ d ⋅ ∆t 

∆t 

yn 

2 

d 1 

o 

y Euler 


t 




Runge-Kutta-Verfahren (RK 4. Ordnung) 

Drei Suchschritte, Einbeziehung des Intervallmittelpunktes. 

• 1. Such-Halbschritt: Schrittweite ∆t / 2, Richtung d 1 

= f(y n 

, t n 

) 

Neue Richtung im Endpunkt 

d2 = f ( yn 

+ (d1 

/ 2 ) ⋅ ∆ t, tn 

+ ∆t 

/ 2 ) 

• 2. Such-Halbschritt: Schrittweite ∆t / 2, Richtung d 2 

Neue Richtung im Endpunkt d3 = f ( yn 

+ (d2 

/ 2 ) ⋅ ∆ t, tn 

+ ∆t 

/ 

2 ) 

• Such-Vollschritt: Schrittweite ∆t, Richtung d 3 

Neue Richtung im Endpunkt d = f ( y + d ⋅ ∆ t, t + 

4 n 3 n ∆ 

• Endgültiger Schritt: 

1 

Schrittweite 

∆t, 

Richtung d = (d1 + 2 ⋅ d2 

+ 2 ⋅d3 

+ d4 

) 

6 

y = y + d ⋅ ∆t 

n+ 

1 

n 


t ) 




Schrittweitenwahl (1) 

Schritt von y n 

nach y n+1 

: 

• y n+1 

ist fehlerbehaftet. Verfahren gelangt an der Stelle t n+1 

in eine 

falsche „Höhe“ im Richtungsfeld. Deshalb ist die Richtung für die 

nächsten Schritte nicht korrekt. 

• Je stärker f(y, t) an gegebener Stelle t von y abhängt, desto 

∂f 

ausgeprägter ist dieser Einfluss. D.h. je größer f y = , um so 

∂y 

kleiner muss man ∆t wählen. 

• Ist f y 

absolut beschränkt, d.h. |f y 

| < K, so wähle man ∆t so, dass die 

Schrittkennzahl κ = K· ∆t einen Wert 0,05 ≤ κ ≤ 0,20 annimmt. 

(Zu kleines κ ist auch gefährlich: Viele sehr kleine Schritte bewirken ein 

Anwachsen des Fehleranteils wegen der endlichen Stellenzahl beim 

Rechnen.) 





• Falls man eine obere Schranke K für das ganze interessierende Gebiet 

findet, kann man diese der Schrittweitenbemessung zugrunde legen 

und mit fester Schrittweite arbeiten. 

• Anderenfalls ist Schrittweitenanpassung 

basierend auf einer 

lokalen Fehlerschätzung angezeigt. 

Z.B. Halbschrittverfahren: 

o 

o 

2 Halbschritte 

o 

geschätzter 

Fehler ε 

o 

1 Vollschritt 

∆t 





• Wahl der Schrittweite durch Vergleich des geschätzten Fehlers ε mit 

einer vorgegebenen Genauigkeit ε 0 

. 

• Für die verschiedenen Verfahren ist der auftretende Fehler 

unterschiedlich abhängig von der Schrittweite: 

Euler ε ~ ∆t 2 , Mittelpunkt ε ~ ∆t 3 , Runge-Kutta ε ~ ∆t 5 

• Für einen Zeitschritt ∆t, der zu einem Fehler ε führt, würde sich damit 

der Zeitschritt ∆t 0 

, der zu dem vorgegebenen Fehler ε 0 

führt, ergeben 

zu 

- Euler 

- Runge - Kutta 

∆t 

∆t 

0 

0 

ε 

= ∆t 

⋅ 

0 

ε 

ε 

= ∆t 

⋅ 

0 

ε 

1 

2 

1 

5 

- Mittelpunkt 

∆t 

0 

ε 

= ∆t 

⋅ 

0 

ε 

1 

3 



Phasenraumanalyse 

Lösungensdarstellung (1) 

Differentialgleichung: 

x & = 

f ( 

x,t 

) 

Modelle mit nur einer einzigen Zustandsgröße x 

- Lösung : Jede Funktion x(t) , die die Dgl. erfüllt 

- Allgemeine Lösung :Einparametrige Schar x = x(t,C) 

- Lösung gemäß Anfangsbedingung x( 0 ) = x0 

existiert und ist 

unter gewissen mathematischen Voraussetszungen 

eindeutig 

Grafische Darstellung 

einer Lösung x(t) : 

x 

2D - Darstellung x über t 


t




Grafische Darstellung der Differentialgleichung: 

Richtungsfeld in der t - x – Ebene. Jedem Punkt (t, x) ist eine Richtung 

∆x (Strich) mit der Steigung = f ( x,t ) zugeordnet. Die Länge der Striche 

∆t 

ist irrelevant. 

Spezieller Fall - autonomes System: 

f hängt nicht explizit von t ab, x & = f ( . x ) 

Allen Punkten (t, x), die auf derselben 

horizontalen Geraden liegen, ist die 

gleiche Richtung zugeordnet. 

x(t) 





Modelle mit mehreren Zustandsgrößen 

Der Anschaulichkeit wegen Beschränkung auf zwei Zustandsgrößen x, y : 

- System von gewöhnlichen Dgln. : 

x& 

= f ( x,y,t ) 

y& 

= g( x,y,t ) 

- Lösung : Jeder Satz von Funktionen x(t),y(t ), der die Dgln. erfüllt 

- Allgemeine Lösung : Zweiparametrige Schar 

- Lösung gemäß Anfangsbe dingung x( 0 ) = x0, 

y( 0 ) = y0 

existiert 

und ist eindeutig unter gewissen mathematis chen Voraussetszungen 





Grafische Darstellung einer Lösung: 

Raumkurve im 3-dimensionalen Raum mit den Koordinatenachsen t, x, y. 

y 

y 

x 

t 

P 

• 

x 

t 

Projektion der Raumkurve 

- in t-x – Ebene: Zeitverlauf x(t) 

- in t-y – Ebene: Zeitverlauf y(t) 

- in x-y – Ebene (Phasenraum): Trajektorie 

der Bewegung. Zeitablauf geht bei dieser 

Darstellung verloren (es sei denn, an 

gewissen Kurvenpunkten werden zusätzlich 

„Zeitmarken“ angebracht). 




Phasenporträt (1) 

Grafische Darstellung der Differentialgleichung: 

Konsequente Verallgemeinerung des Richtungsfeldes würde bedeuten: 

Jedem Punkt ( t, x, y ) ist eine Richtung im 3-dimensionalen Raum 

∆x 

∆y 

zugeordnet mit = f ( x,y,t ), 

= g( x,y,t ). 

∆t 

∆t 

Eine andere Methode der Darstellung ist das Phasenporträt. Es ist 

ähnlich dem Richtungsfeld, aber nicht damit identisch. 

Im folgenden Darstellung nur für autonome Systeme. Bei diesen hängen 

f und g nicht explizit von der Zeit ab: x & = f ( x,y ), y& 

= g( x,yDamit ). wird 

der Zustand des Systems beschrieben durch ein Wertepaar (x, y) der 

beiden Zustandsvariablen und kann als Punkt in der Phasenebene 

(x-y – Ebene) dargestellt werden. 





Zwei Wege der Betrachtung sind möglich: 

Statische Auffassung (Beschränkung auf die Trajektorien) 

Die Zustandsvariablen ändern sich (im Allgemeinen) nicht unabhängig 

voneinander. Das Dgl.-System beschreibt die Abhängigkeit der Variablen y 

von der Variablen x. t ist ein Parameter. Er kann eliminiert werden: 

dy dy dt dy 1 g( x,y ) 

= ⋅ = ⋅ = ≡ F( x,y ) 

dx dt dx dt dx f ( x,y ) 

dt 

F beschreibt das Richtungsfeld in der x-y – Ebene. 





Dynamische Auffassung 

x und y sind gleichberechtigt. f(x, y) und g( x, y ) bilden die x- und 

y- Komponente des Flussvektors 

ϕ( x,y ) = (f ( x,y ),g( x,y )). 

Jedem Zustand (x, y) wird damit ein Flussvektor ϕ(x, y) zugeordnet. Er 

beschreibt die Zustandsänderung, die das System erfährt, wenn es sich 

gerade im Zustand (x,y) befindet. 

g 

f 

ϕ 

Pfeillänge: Schnelligkeit, mit der das System 

den Zustand (x, y) verlässt. 

Pfeilrichtung: Richtung in der der Folgezustand 

liegt. 

Die grafische Darstellung ϕ(x, y) in der Phasenebene heißt Phasenporträt. 





Beispiel 2-Compartment-Modell (siehe Folie 176ff): 

X& 

X& 

1 

2 

= −(k 

= 

k 

12 

12 

+ k 

⋅ 

X 

1 

el 

) ⋅ 

X 

1 

+ k 

− k 

21 

21 

⋅ 

⋅ 

X 

X 

2 

2 

Dimensionslose Schreibweise (D … applizierte Dosis) : 

X X 

x 

1 

, y = 

2 

D D 

= mit 

k k 

κ 

12 

21 

1 = , κ2 

= , τ = kel 

⋅ t 

k k 

el 

el 

dx 

dy 

= −( 

κ1 + 1) 

⋅ x + κ 

2 

⋅ y , = κ1 

⋅ x - κ 

2 

dτ 

dτ 

⋅ 

y 





Phasenporträt 

(κ1=0,04 ; κ2=0,3) 


(Pfeillängen log. transformiert) 




Einschub: Isoklinen 

Von besonderer Bedeutung sind die Isoklinen (Kurven gleicher Richtung), 

insbesondere die Null-Isoklinen (Nullclines): 

Vertikal : d x/dt = 0 Horizontal : dy/dt 

= 0 

dx 

κ 1 dy 

0 y 

1 + 

κ 

Im Beispiel : = ⇒ = ⋅ x = 0 ⇒ y = 

1 

⋅ x 

dτ 

κ 

dτ 

κ 

2 

1 

2 

y 

0.5 

dx/dτ=0 

dy/dτ=0 

0 

0 0.5 1 

x 





• Im Phasenporträt verbinden sich infinitesimale Pfeile zu Trajektorien. 

• Zu verschiedenen Anfangszuständen (x 0 

, y 0 

) können verschiedene 

Trajektorien gehören. 

(Im besprochenen Beispiel ist der Fall x 0 

=1, y 0 

=0 (Start mit gesamter 

applizierter Menge D im zentralen Compartment) von besonderem Interesse . 

• Die Werte der Konstanten κ 1 

und κ 2 

bestimmen in starkem Maße den 

Charakter von Phasenporträts und Trajektorien. 





1.0 

0.8 

Peripheres Compartment 

0.6 

0.4 

0.2 

0.0 

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 

Zentrales Compartment 




Phasenporträt - Beispiel (1) 

Elimination von Phenylbutazon (Literaturbeispiel) : 

k 12 

= 0,33 h -1 k 21 

= 0,68 h -1 k el 

= 0,024 h -1 

κ 1 

= 13,75 κ 2 

= 28,33 


(Pfeillängen log. Transformiert) 

1 

Null-Isoklinen 

0.5 

dx/dt=0 

dy(/dt=0 

0 

0 0.5 1 




Phasenporträt – Beispiel (2) 

1.0 

0.8 

Peripheres Compartment 

0.6 

0.4 

0.2 

Nahezu 

Gleichgewicht 

0.0 

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 

Zentrales Compartment 




Einschub: Zeitskalen und Phasenporträt 

Warum sehen Phasenporträt und Trajektorien für die beiden angegebenen 

Wertepaare (κ 1 

, κ 2 

) so unterschiedlich aus? 

Vergleich schneller und langsamer Vorgang: 

Vereinbarung: dimensionbehaftete Größen ohne ~ , 

dimensionslose Größen mit ~ . 

~ 

M = 

~ 

λ 

1,2 

1 

k 

= 

el 

1 

k 

⋅ M ; 

el 

⋅ λ 

1,2 

tr ~ 

; 

= 

1 

k 

el 

~ α = 

⋅tr 

~ 

−λ 

; 

1 

= −(1 

+ κ + κ ); 

~ 

β = 

1 

~ 

−λ 

2 

2 

de ~ t 

= 

k 

1 

2 

el 

⋅det 

κ1 

κ2 

~ α ~ β 

0,04 0,30 1,056 0,284 α 

~ 

β 

13,75 28,33 42,412 

0,668 

= κ 

≈ 

α~ 

~ ~ >> β 

2 




Stationäre Zustände 

Bei dem im vorigen Abschnitt besprochenen Beispiel schneiden sich die 

Null-Isoklinen im Nullpunkt (0,0). Dort ändern sich weder x noch y –es 

handelt sich um einen stationären Punkt. Dieses Beispiel-Modell hat 

nur diesen stationären Punkt, es gibt keine weiteren. 

Der stationäre Punkt ist stabil: Nach kleiner Auslenkung des Systems aus 

dem stationären Zustand läuft es in jedem Fall dahin zurück. 

Im übrigen läuft das System von einem beliebigen Startpunkt aus für 

in diesen stationären Punkt (asymptotisch stabil). 

t 

→ ∞ 

Die Suche nach stationären Punkten und Stabilitätsuntersuchungen 

bilden wesentliche Bestandteile der Theorie dynamischer Systeme, 

insbesondere dann, wenn explizite Lösungen nicht zu erhalten sind. 




Stationäre Zustände – Beispiel: Infusion (1) 

System wie vorn (Folie 215) besprochen, jedoch konstanter Substanzeinstrom 

I 0 

ab t = 0 ins zentrale Compartment. 

i 0 

x 1 

kel 

⋅ x1 

k 12 ⋅ x 1 

k 21 ⋅ x 2 

x 2 

Dimension von i 0 

: 

[Konzentration] 

[Zeit] 

Modellgleichungen und Anfangsbedingungen: 

x& 

x& 

1 

2 

= −(k 

= 

k 

12 

12 

+ k 

⋅ x 

1 

el 

) ⋅ x 

1 

+ k 

− k 

21 

21 

⋅ x 

2 

⋅ x 

2 

+ i 

0 

x 

x 

1 

(0 ) = 0 

2 

(0 ) = 0 





Dimensionslos machen (günstig für allgemeine Überlegungen): 

• Bezugszeit: 1 / k el 

⇒ dimensionslose Zeitvariable 

τ = k el ⋅t 

• Bezugskonzentration: i 0 

/ k el 

x1 

⋅ kel 

x2 

⋅ k 

⇒ dimensionslose Konzentrationen x = und y = 

i0 

i0 

k12 

k 

Dimensionslose kinetische Konstanten : κ 

21 

1 = und κ2 

= 

k 

k 

Dimensionslose Modellgleichungen und Anfangsbedingungen: 

dx 

= 

dτ 

dy 

= 

dτ 

−( 

κ1 

+ 1) ⋅ x + κ2 

⋅ y + 1 x(0 ) = 0 

κ ⋅ x + κ ⋅ y y(0 ) = 0 

1 

2 


el 

el 

el




Null-Isoklinen: 

dx 

= 0 

dτ 

⇒ 

dy 

= 0 

dτ 

⇒ 

Stationärer Punkt: 

x 

y 

s 

s 

= 1 

κ 

= 

1 

κ 

2 

1 κ 1 

y 

1 + 

= − + ⋅ x 

κ2 

κ2 

κ 

y = 

1 

⋅ x 

κ 

2 

y 

dx = 

dτ 

0 

stationärer Punkt 

dy = 

dτ 

x 

0 





Bemerkung: 

Im stationären Punkt stehen die Konzentrationen (und damit die Substanz- 

Mengen) in den beiden Compartments einem stationären Gleichgewicht 

(Fließgleichgewicht). Der Strom vom zentralen Kompartment zum peripheren 

Kompartment ist gleich dem entgegengesetzten Strom. 

x k 12 ⋅ x 1 

1 k x 2 k12 ⋅ x1 

= k21 

⋅ x2 

21 ⋅ x 2 

x ⎛ ⎞ 

⇒ 

2 k = 

12 κ 

⎜ = 

1 

⎟ 

x1 

k21 

⎝ κ2 

⎠ 




Nullisoklinen (1) 

Betrachte das folgenden System von zwei autonomen Differentialgleichungen 

erster Ordnung: 

dx 

dt 

dy 

dt 

= f 1 (x, y), 

= f 2 (x, y). (103) 

f 1 und f 2 seien stetige und bzgl. x und y differenzierbare Funktionen (Voraussetzungen 

für Existenz und Eindeutigkeit der Lösung seinen gegeben). 





Wie bereits im Einführungsbeispiel betrachten wir zur Bestimmung der stationären 

Punkte die Beziehungen: 

f 1 (x, y) = 0 bzw. f 2 (x, y) = 0, d.h. (104) 

• es gibt keine zeitliche Änderung bezogen auf x ( dx 

dt 

auf y ( dy 

dt = 0); 

= 0) bzw. bezogen 

• die Flussvektoren (im Richtungsfeld) sind demzufolge parallel zur y bzw. 

zur x-Achse; 

• die Gesamtheit der Punkte, die einer dieser beiden Beziehungen 

genügen, heißen Nullisokinen (Nullclines). 




Nullisoklinen - Beispiel 1 (1) 

Veranschaulichung der Nullisoklinen innerhalb des Phasenraumes für folgendes 

einfaches Beispiel: 

dx 

dt 

dy 

dt 

= xy − y, 

= xy − x. (105) 

Die Nullisoklinen sind also gegeben durch 

x = 1 und y = 1. 





(e) (f) (g) 





• Stationäre Zustände können nur an Schnittpunkten der Nullisoklinen auftreten 

(im Beispiel (105) nur zwei steady states, nämlich (0, 0) und (1,1)). 

• Richtungs-(Fluss-)Vektoren können von einem Punkt (auf den Nullisoklinen) 

zum anderen nur kontinuierlich variieren. Deshalb kann eine Orientierungsänderung 

nur an den stationären Zuständen auftreten. 

• Diese Umkehrung der Orientierung an den steady states tritt für fast alle 

System auf: wann immer detJ = 0 (J ... Jabkobimatrix), ist dies der Fall. 

In diesen Fällen kann durch Bestimmung der Nullisoklinen und einiger 

weniger Flussvektoren ein hinreichend komplettes Bild des Systemverhaltens 

auf einfach Weisen erhalten werden (”Richtungs-Nullisoklinen- 

Methode”). 




... weiteres Beispiel: 


dx 

dt = x + y2 , 

dy 

dt = x + y. 

Nullisoklinen: x = −y 2 und y = −x 

steady states: (0, 0) und (−1, 1) 

( ) 

1 2y 

Jakobimatrix: J = 

1 1 

Damit ist J(0, 0)) ≠ 0 und J(−1, 1)) ≠ 0 und die ”Richtungs-Nullisoklinen- 

Methode” kann angewandt werden. 








Lokale Stabilitätsanalyse (1) 

• Frühere Betrachtung und auch die letzten zwei Beipiele habe gezeigt, 

dass qualitative Veränderungen in der Dynamik des Systemverhaltens 

nur in der Nähe / an den stationären Zuständen auftreten. 

• Das Systemveralten nichtlinearer Systeme kann (wie bereits weiter vorn 

gezeigt wurde) ”in der Nähe” stationärer Zustände durch ein lineares System 

approximiert werden. 

• Im folgenden wird eine Systematik zur Analyse des lokalen Stabilitätsverhaltens 

(in der Nähe von steady states) für Systeme von 2 ODEs gegeben. 





Betrachte Linearisierung eines nichtlin. Systems nahe steady state (¯x 0 , ȳ 0 ): 

dx 

dt = a 11x + a 12 y , 

dy 

dt = a 21x + a 22 y. 

Die a ij sind hierbei die partiellen Ableitungen von f 1 (x, y) = d(x)/f(t) bzw. 

f 2 (x, y) = d(y)/f(t). Daraus ergibt sich die Jakobimatrix: 

J(¯x 0 , ȳ 0 ) = 

( ) 

a11 a 12 

a 21 a 22 

= 

( 

∂ 

∂x f 1 

∂ 

∂x f 2 

∂ 

∂y f 1 

∂ 

∂y f 2 

)∣ ∣∣∣∣(¯x0 ,ȳ 0 ) 

(106) 








Phasenraumdiagramme linearer Systeme (1) 

• Wie bereits früher gezeigt, hat ein lineares System höchstens einen steady 

state (im Punkt (0, 0)), gegeben γ = detA ≠ 0 (A bezeichne hier die 

Koeffizientenmatrix des lin. Systems). 

• Im Falle reeller Eigenwerte, kann den Eigenwerten bzw. Eigenvektoren 

eine klare geometrische Interpretation gegeben werden: 

1. v i beschreiben die Richtungen in denen sich Lösungen entlang gerader 

Linien zum Punkt (0, 0) hin bzw. davon web bewegen. 

2. Ist ein Eigenwert λ i positiv, bewegt sich die Lösung von (0, 0) weg, ist 

λ i negativ, bewegt sich die Lösung auf (0,0) zu. 









• Damit verbleiben alle Lösungen, welche auf der Geraden durch den Nullpunkt 

in Richtung ±v 1 bzw. ±v 2 starten, auf dieser Geraden für alle t, 

−∞ < t < +∞. 

• Lösungen, welche an anderen Punkten beginnen bewegen auf gekrümmten 

Linien entspechend dem gegebenen Richtungsfeld. 




Stabilitätsverhalten: reelle Eigenwerte (1) 

Gegeben unterschiedliche, reelle Eigenwerte (mit γ ≠ 0, β 2 −4γ > 0 3 ), kann 

das Verhalten der Lösung in drei mögliche Kategorien eingeteilt werden: 

1. Beide Eigenwerte positive: λ 1 > 0,λ 2 > 0; 

2. Eigenwerte haben unterschiedliche Vorzeichen: sign(λ 1 ) = −sign(λ 2 ); 

3. Beide Eigenwerte negative: λ 1 < 0, λ 2 < 0; 

3 β = trA; γ = det A 





In allen drei Fällen sind die Eigenvektoren reell. 

Fall 1: Beide Eigenvektoren vom Ursprung weggerichtet 

⇒ instabiler Knoten 

Fall 2: Eigenvektoren weisen sie in unterschiedliche Richtungen 

⇒ Sattelpunkt 

Fall 3: Beide Eigenvektoren zum Ursprung hingerichtet 

⇒ stabiler Knoten 








Stabilitätsverhalten: komplexe Eigenwerte (1) 

Im Falle komplexer Eigenwerte, d.h. λ = a ± bi, gibt es die folgenden drei 

Fälle zu unterscheiden: 

1. Eigenwerte haben positiven Realteil (a > 0); 

2. Eigenwerte sind rein komplex (a = 0); 

3. Eigenwerte haben negativen Realteil (a < 0); 

Beachte: Wenn die linearen Ausgangsgleichungen reelle Koeffizienten haben, 

können komplexe Eigenwerte nur in konjugiert komplexen Paaren auftreten. 





Komplexer Eigenwerte sind (wie bereits früher gezeigt) mit oszillierenden 

Lösungen verbunden. In der xy-Ebene sind diese Oszillationen durch TRajektorien, 

welche sich um den Ursprung ”winden” charakterisiert. 

Fall 1: Wachsende Amplitude 

⇒ instabiler Fokus (Spirale) 

Fall 2: Stabile Amplituden 

⇒ neutrales Zentrum 

Fall 3: Sich verkleinernde Amplitude 

⇒ stabiler Fokus (Spirale) 





(h) (i) (j) 




Klassifizierung des Stabilitätsverhalten (1) 

Ausgehend von den gemachten Ausführungen ist es möglich, das Stabilitätsverhalten 

eines linearen / linearisierten Systems in 6 Kategorien einzuteilen. 

Die Zugehörigkeit von Lösungen zu diesen Kategorien kann mit Hilfe 

der bereits eingeführten Größen 

β 

γ 

δ 

= a 11 + a 22 = trA 

= a 11 a 22 − a 12 a 21 = detA 

= β 2 − 4γ = discA 

bestimmt werden: 





1. Instabiler Knoten: β > 0 und γ > 0 

2. Sattlepunkt: γ < 0 

3. Stabiler Knoten: β < 0 und γ > 0 

4. Instabiler Fokus: β 2 < 4γ und β > 0 

5. Neutrales Zentrum: β 2 < 4γ und β = 0 

6. Instabiler Fokus: β 2 < 4γ und β < 0 








Beispiel: Chemostat (1) 

Zur Illustration des vorgestellten Methodik nutzen wir ein bereits bekanntes 

Beispielsystem - den Chemostat. Hier war die Bakteriendichte (N) sowie 

die Nährstoffkonzentration (C) beschriben durch: 

dN 

dt 

dC 

dt 

( ) C 

= α 1 N − N, 

1 + C 

( ) C 

= − N − C + α 2 . (107) 

1 + C 

Wie bereits gezeigt, hat dieses System zwei steady states, wobei einer von 

diesen ein stabiles Level von Nährstoffen und Bakterien beschreibt. 





Beschränkung auf den positiven Quadranten der NC-Ebene bei Anwendung 

der Phasenraumanalyse. 

1a. Bestimmung der N-Nullisoklinen 

Aus 

( ) C 

α 1 N − N = 0 

1 + C 

folgt, dass entweder N = 0 oder α 1 C/(1 + C) = 1 erfüllt sein muss, um die 

N-Nullisoklinen zu beschreiben. Letztere Bedingung kann auch geschreiben 

werden als C = 1/α 1 − 1. 

Damit erhält man als N-Nullisoklinen die C-Achse und eine Parallele zur 

N-Achse, welche die C-Achse in der Höhe 1/α 1 − 1 schneidet. 





Die folgende Grafik zeigt die Nullisoklinen unter der Bedingung (Parameterwahl) 

1 

α 1 − 1 < α 2. 

Unter Ausnutzung des Wissens, dass für die Jakobimatrix dieses Systems 

an beiden steady states gilt detJ ≠ 0 (Orientierungswechsel der Richtungsvektoren), 

kann das Richtungsfeld leicht approximiert werden. 





1b. Bestimmung der C-Nullisoklinen 

Aus 

( ) C 

− N − C + α 2 = 0 

1 + C 

folgt, dass 

N = (α 2 − C) 1 + C 

C . 

Diese Beziehung beschreibt eine Kurve mit folgenden Eigenschaften 

• Sie geht durch den Punkt (α 2 ,0); 

• Für C → 0 strebt N gegen +∞; 





(k) 

(l) 





2. Bestimmung der steady states: 

Aus Bedingung dN dC 

dt 

= 0 und 

dt 

= 0 erhält man folgende steady states: 

( ¯N 1 , ¯C 1 ) : (α 1 (α 2 − 1 

α 1 − 1 ), 1 

α 1 − 1 ) 

( ¯N 2 , ¯C 2 ) : (0, α 2 ) 

1 

• Beachte: (0, 

α 1 −1 

) kein steady state; Schnittpunkt zweier N-Nullisoklinen! 

• Das System besitzt immer 2 steady states (Schnittpunkte der N und C 

Nullisoklinen). Allerdings liegt einer davon nur dann im positiven Quadranten, 

wenn α 2 > 1/(α 1 − 1) und α 1 > 1. 




3. Bestimmung der lokalen Stabilität: 


Betrachte zunächst ( ¯N 1 , ¯C 1 ). Bestimme J an diesem Punkt: 

wobei A = ¯N 1 /(1 + ¯C 1 ) 2 . 

Da gilt 

J = 

( 

0 α 1 A 

−1/α 1 −(A + 1) 

) 

, 

β = −(A + 1) < 0, γ = A > 0, β 2 − 4γ = (A − 1) 2 > 0 

ist ( ¯N 1 , ¯C 1 ) immer ein stabiler Knoten. 





3. Bestimmung der lokalen Stabilität (Forts.): 

Betrachte jetzt ( ¯N 2 , ¯C 2 ). Wieder Auswertung von J an diesem Punkt: 

( ) 

α1 B − 1 0 

J = 

, 

−B −1 

wobei B = α 2 /(1 − α 2 ). 

Damit 

β = α 1 B − 2, γ = 1 − α 1 B. 

(Interpretation siehe nächste Seite) 





3. Bestimmung der lokalen Stabilität (Forts.): 

• ( ¯N 2 , ¯C 2 ) ist Sattelpunkt wenn 1 − α 1 B < 0 ⇒ α 1 > 1/B. 

• Man kann zeigen, dass dies erfüllt ist wenn α 2 > 1/(α 1 − 1). Diese Bedingung 

sichert die Existenz des steady states ( ¯N 1 , ¯C 1 ) im positiven Quadranten. 

• D.h. wenn ( ¯N 1 , ¯C 1 ) biologisch sinnvoll, dann ist ( ¯N 2 , ¯C 2 ) ein Sattelpunkt. 



Populationsdynamik 

Kompetitives Populationswachstum 

( Dieser Abschnitt basiert wieder weitgehend auf Vorlesungsskripten 

vergangener Jahre: Dr. Barthel, Dr. Forberg, IMISE, Universität Leipzig) 

1. Zwei interagierende Arten 

a) Zwei Arten im Wettbewerb um gemeinsame Nahrung 

b) Zwei Arten im Räuber – Beute - Verhältnis 

2. Drei Arten in einer Nahrungskette 




Zwei Arten im Nahrungswettbewerb (1) 

• Zwei Arten vom gleichen Typ 

• Kompetition um die gemeinsame Ressourcen (Nahrung) 

• Modellansatz: 

– Logistisches Wachstum für jede Art für sich allein 

– zusätzlich kompetitive Wechselwirkung 





Modell von Lotka und Volterra für Zwei-Spezies - Kompetition 

dx 

dt 

1 

= 

r 

1 

⋅ x 

1 

⎛ 

⋅⎜1 

− 

⎝ 

x 

1 

+ α 

K 

12 

1 

⋅ x 

2 

⎞ 

⎟ 

⎠ 

, 

dx 

dt 

2 

= 

r 

2 

⋅ x 

2 

⎛ 

⋅⎜1 

− 

⎝ 

x 

2 

+ α 

K 

21 

2 

⋅ x 

1 

⎞ 

⎟ 

⎠ 

• Modell enthält 6 Parameter: 

• r 1 

, r 2 

: Intrinsische Wachtumsraten der Arten 1 und 2 

• K 1 

, K 2 

: Tragende Kapazitäten der Arten 1 und 2 

• α 12 

: Kompetitionskoeffizient von Art 2 auf Art 1 

• α 21 

: Kompetitionskoeffizient von Art 1 auf Art 2 

(α 12 

, α 21 

> 0 , dimensionslose Zahlen) 

‣ Analytische Lösung des Modell-Gleichungssystems gelingt nicht! 





Übergang zu dimensionslosen Modellgleichungen: 

• Populationsgrößen auf zugehörige Kapazitäten beziehen: 

x1 

x 

u 

2 

1 = und u2 

= 

K1 

K2 

• Zeit bezogen auf reziproke intrinsische Wachstumsrate u 1 : 

t 

τ = = r1 

⋅t 

1 r 

⇒ 

u& 

u& 

1 

2 

= u 

1 

⋅ 

= ρ ⋅u 

1 

( 1 − u1 

− β12 

⋅u2 

) 

⋅ ( 1 − β ⋅u 

− u ) 

2 

r2 

K2 

K 

wobei ρ = , β 

1 

12 = α12 

⋅ , β21 

= α21 

⋅ 

r1 

K1 

K2 

• Dimensionsloses Modell enthält nur 3 unabhängige Parameter! 


21 

1 

2



Qualitatives Systemverhalten LV –Kompetition (1) 

u& 

u& 

1 

2 

= u 

1 

⋅ 

= ρ ⋅u 

( 1 − u1 

− β12 

⋅u2 

) 

⋅ ( 1 − β ⋅u 

− u ) 

2 

21 

1 

2 

a) Bestimmung der Null-Isoklinen 

u& 

1 

u& 

= 0 ("vertikal" ) erfüllt für 

2 

V1) 

V2) 

u 

1 

u 

1 

= 0 

( u 

− Achse) oder 

= 0 ("horizontal"), wenn 

2 

+ β ⋅u 

= 1 (Gerade, Achsenabschnitte u = 1, 

u = 

12 

2 

H1) u2 

= 0 ( u1 

− Achse) oder 

1 

H2) β21 ⋅u1 

+ u2 

= 1 (Gerade, Achsenabschnitte u1 

= , u2 

= 1 ) 

β 


1 

2 

21 

1 

β 

12 

)



u& 


1 

= 0 : V1) 

V2) 

u 

1 

u 

1 

= 0 oder 

+ β 

12 

⋅u 

2 

u& 

= 0 : H1) 

= 1 

H2) 

2 

u 

β 

2 

21 

= 0 oder 

⋅u 

1 

+ u 

2 

= 1 

u 2 

β 12 

< 1 

u 2 

1 

1 

β 21 

< 1 

V1 

V2 

H2 

1 

u 1 

u 2 

β 12 

> 1 

H1 

u 2 

β 21 

> 1 

1 

u 1 

1 

1 

V1 

V2 

H2 

1 

u 1 

H1 

1 


u 1




u& 

u& 

1 

2 

= u 

1 

⋅ 

= ρ ⋅u 

( 1 − u1 

− β12 

⋅u2 

) 

⋅ ( 1 − β ⋅u 

− u ) 

2 

21 

1 

2 

b) Bestimmung der Jakobi-Matrix 

∂f 

∂u 

1 

∂f 

∂u 

1 

2 

1 

= 1 − 2 ⋅u 

= −ρ 

⋅ β 

1 

21 

− β 

⋅u 

2 

12 

⋅u 

2 

∂f 

∂u 

1 

∂f 

∂u 

2 

2 

2 

= 

= 

−β 

ρ ⋅ 

12 

⋅u 

1 

( 1 − β ⋅u 

− 2 ⋅u 

) 

21 

1 

2 

H1 





c) Bestimmung der stationären Punkte, d.h. der Schnittpunkte von 

V- und H-Isoklinen: (V1 oder V2) und (H1 oder H2) und Analyse 

ihrer Stabilität 

Fall 1: V1 und H1: Koordinatenursprung 

Stationärer Zustand: = 0,u 0 

u1 2 = 

Stabilitätsanalyse: 

Wert der Jakobi -Matrix M 

= 

⎛1 

⎜ 

⎝0 

0 ⎞ 

⎟ 

ρ ⎠ 

1 

u 2 

⇒ β = trM 

= 1+ 

ρ > 0 , γ = detM 

= ρ > 0 

| 

⇒ instabil für beliebige Parameterwerte 

V1 

° 

H1 

u 1 





Fall 2: nur Population 2 vorhanden und diese im Sättigungszustand 

(V1 und H2 ) 

Stationärer Zustand: 


⎛ 1− 

β 

Wert der Jakobi -Matrix M = ⎜ 

⎝− 

ρ ⋅ β 

tr M = 1− 

β − ρ , detM 

= −ρ 

⋅ − β 

u 

1 

= 0, 

u 2 

= 

12 

1 

( ) 

12 

⎞ 

⎟ 

− ρ ⎠ 

12 

0 

Eigenwerte 1− 

β12 

, − ρ ⇒ stabil nur für β > 12 

1 


Eine genügend starke Kompetition der Population 2 

auf die Population 1 bringt diese zum verschwinden. 

1 


21 

1 

β 12 

< 1 

V1u 2 

H2 

1 

° 

° 

1 

β 12 

> 1 

V1u 2 

H2 

1 

u 1 

u 1




Fall 3: nur Population 1 vorhanden und diese im Sättigungszustand 

(V2 und H1) 

Stabiler Zustand: u = , u 0 


Wert 

der 

1 

1 

2 

= 

−1 

− β 

⎛ 

12 

( ) ⎟ ⎞ 

-Matrix M = ⎜ 

⎝ 0 ρ ⋅ 1− 

β21 

⎠ 

( 1− 

β ), 

det = −ρ 

⋅( − ) 

Jakobi 

tr M = −1+ 

ρ ⋅ 

M β 

Eigenwerte 

ρ ⋅ 

12 

1 

( 1− 

β21) , −1 


21 

⇒ stabil nur für β >1 21 


Eine genügend starke Kompetition der Population 1 

auf die Population 2 bringt diese zum verschwinden. 

1 

1 

u 2 

u 2 

V2 

H1 

V2 

H1 

β 21 

< 1 

° 

1 

° 

β 21 

> 1 

1 

u 1 

u 1




Fall 4: V2 und H2: Schnitt der schräg verlaufenden Geraden 

a) β ⋅ β 1 : Geraden parallel, d.h. kein Schnittpunkt 

12 21 

= 

b) β ⋅ β 1 : 

12 21 

≠ 

Stationärer Zustand: 

u 

1− 

β 

12 

1 

= , u2 

1− 

β12 

⋅ β21 


⎛ − u 

Wert der Jakobi -Matrix M = ⎜ 

⎝− 

ρ ⋅ β 

1 

21 

⋅u 

2 

1− 

β21 

= 

1− 

β ⋅ β 

− β 

12 

− ρ ⋅u 

( u + ρ ⋅u 

), 

detM 

= ρ ⋅u 

⋅ ⋅( − β ⋅ ) 

trM 

= − 

u 

1 2 

1 2 

1 

12 

β21 

Fallunterscheidungen hinsichtlich β 12 

und β 21 

erforderlich. 

12 

⋅u 

2 

1 

⎞ 

⎟ 

⎠ 

21 





. β < 1, 

β 1: Schwache Einwirkung der Arten auf die jeweils andere. 

1 

12 21 

< 

⇒ Geraden schneiden sich im 1.Quadranten, 

• tr < 0, det > 0 ⇒ stabil 

• Globales Verhalten: Dies ist der einzige stabile stationäre Punkt. 

• Das System läuft von beliebigem Startpunkt in diesen Zustand. 

Koexistenz der Arten. 

1 

u 2 

° 

° 

° ° 


1 

u 1




2. β > , β 1: Starke Einwirkung beider Arten auf die jeweils andere. 

12 

1 21 

> 

⇒ Geraden schneiden sich im 1.Quadranten, 

• tr < 0, det < 0 ⇒ instabil (Sattelpunkt) 

• Globales Verhalten: Es gibt zwei stabile stationäre Punkte, in 

denen jeweils nur eine Art vorhanden ist. 

• Es hängt vom Startpunkt ab, wohin das 

System läuft, aber schließlich bleibt nur 

eine Art übrig. 

1 

° 

u 2 

° 

° 

° 

1 

u 1 





3. β > , β 1: Art 2 wirkt stark auf Art 1 ein, 

12 

1 21 

< 

aber Art 1 wirkt nur schwach auf Art 2 zurück. 

⇒ kein Schnittpunkt im 1.Quadranten: 

u = 0,u2 

1 = 

• Globales Verhalten: Es gibt nur einen stabilen stationären 

Punkt 

• Unabhängig vom Startpunkt stirbt Art 1 aus. 

1 

1 

u 2 

° 

° 

° 

1 

u 1 





. β 

12 

< 1, 

β > 1: Art 1 wirkt stark auf Art 2 ein, 

aber Art 2 wirkt nur schwach auf Art 1 zurück. 

4 

21 

⇒ kein Schnittpunkt im 1.Quadranten: 

u = 1,u2 

1 = 

• Globales Verhalten: Es gibt nur den stationären Punkt. 

• Unabhängig vom Startpunkt stirbt Art 2 aus. 

0 

u 2 

° 

1 

° 

° 

1 

u 1 




LV-Kompetition 

Summary 

• Sowohl Anzahl als auch Stabilitätsverhalten der stationären 

Punkte des Systems abhängig von Parametern. 

• Allerdings haben die intrinsischen Wachstumsraten hierbei 

keinen Einfluss auf die Stabilität und das globale Verhalten! 




Zwei Arten im Räuber - Beute – Verhältnis (1) 

Beute: Populationsgröße x 

Räuber: Populationsgröße y 

Modellansatz: 

• Beute wächst exponentiell bei Abwesenheit der Räuber 

• Räuber sterben exponentiell aus bei Abwesenheit der Beute 

• Räuber reduzieren das Wachstum der Beute proportional zu x ⋅ y 

• Beute fördert das Wachstum der Räuber proportional zu x ⋅ y 





Räuber – Beute - Modell von Lotka und Volterra 

dx 

dt 

= 

x ⋅ 

dy 

( r −a⋅ 

y) , = y ⋅( − r + b⋅ 

x) 

x 

dt 

y 

Modell enthält 4 Parameter, alle > 0: 

• r x , r y : Intrinsische „Wachstumsraten“ der Beute und der Räuber 

• a : Einfluss der Räuber auf das Wachstum der Beute 

• b : Einfluss der Beute auf das Wachstum der Räuber 





Übergang zu dimensionslosen Modellgleichungen: 

• Zeit auf reziproke intrinsische Wachstumsrate der Beute beziehen: 

τ = r x ⋅ t 

• Populationsgrößen auf das Verhältnis der intrinsischen 

Wachstumsrate der Räuber zu den Einfluss-Parametern beziehen: 

b a 

u = ⋅ x , v = ⋅ y 

ry 

ry 

Dimensionslose Modellgleichungen: 

du 

dv 

= u ⋅ ( 1 −α 

⋅v 

), 

= α ⋅v 

⋅ ( u −1) 

mit α = 

dτ 

14243 dτ 

14243 

f 

1 

(u,v ) 

f 

2 

(u,v ) 

r 

r 

y 

x 




Qualitatives Systemverhalten LV-Räuber-Beute (1) 

a) Bestimmung der Null-Isoklinen: 

du 

= 

dτ 

0 

⇒ 

u 

v 

= 0 

1 

= 

α 

v - Achse 

horizontale Gerade 

dv 

= 

dτ 

0 

⇒ 

v 

u 

= 0 

= 1 

u - Achse 

vertikale Gerade 





b) Bestimmung der Jakobi-Matrix 

∂f1 

∂u 

∂f2 

∂u 

= 1 −α 

⋅v 

= α ⋅v 

∂f1 

∂v 

∂f2 

∂v 

= −α 

⋅u 

= α ⋅ 

( u −1) 





b) Bestimmung der stationären Punkte und Analyse ihrer Stabilität 

Es gibt nur zwei Schnittpunkte zwischen den Null-Isoklinen 

du/dτ und den Null-Isoklinen dv/dτ : 

Fall 1: Schnittpunkt der Koordinatenachsen u = 0 und v = 0 

∂f1 

∂u 

∂f2 

∂u 

= 1 −α 

⋅v 

= α ⋅v 

∂f1 

= −α 

⋅u 

∂v 

∂f2 

= α ⋅ 

∂v 

( u −1) 

M 

⎛1 

0 ⎞ 

= ⎜ ⎟ , tr = 1 −α 

, det 

⎝ 0 −α 

⎠ 

= 

−α 

⇒ instabil (Sattelpunkt) 





Fall 2: Schnittpunkt der horizontalen Geraden v = 1/ α mit der 

vertikalen Geraden u = 1 

M 

⎛0 

−α 

⎞ 

= ⎜ ⎟ , tr = 0 , det 

⎝ 1 0 ⎠ 

= α 

⇒ Zentrum 

v (Räuber) 

Trajektorien sind geschlossene Kurven 

um das Zentrum (1, 1/α ). 

u = 1 

v = 1 / α 

u (Beute) 





In welcher Orientierung werden die Trajektorien durchlaufen? 

• Inhaltliche Argumentation: 

Erst Maximum der Beute, dann Maximum der Räuber, d.h. die Trajektorien 

werden im mathematisch positiven Umlaufsinn durchlaufen. 

• Formale Argumentation: 

u& 

( 1 −α 

⋅v 

), 

v& 

= ⋅u 

⋅ ( u −1) 

= u ⋅ 

α 

v (Räuber) 

u = 1, 

v > 1 / α ⇒ 

u = 1, 

v < 1 / α ⇒ 

u > 1, 

v = 1 / α ⇒ 

u < 1, 

v = 1 / α ⇒ 

u& 

< 0 , v& 

= 0 

u& 

> 0 , v& 

= 0 

u& 

= 0 , v& 

> 0 

u& 

= 0 , v& 

< 0 

u (Beute) 




Ein reales Räuber-Beute System (1) 

• Oszillationen in Räuber - Beute - Populationen sind bekannt. 

• Oft zitiert wird die Statistik der Hudson Bay Company in Kanada über die 

Zahl der zwischen 1845 und 1935 erbeuteten Felle von Schneeschuhhasen 

und Luchsen. 





• Um 1887 und 1897 tritt Maximum der Luchse vor dem der Hasen auf. 

‣ Widerspruch zum LV-Modell! 





• In der Phasenebene wird die Trajektorie im Uhrzeigersinn durchlaufen. 

• Es erhebt sich die tiefsinnige Frage: Fressen Hasen Luchse ? 





Es gibt darauf fragwürdige (z.B. eine Krankheit) und ernsthafte Antworten: 

• Fangzahlen und Populationsgrößen müssen nicht proportional sein, weil 

Jäger vor allem durch große Luchszahlen zur Jagd motiviert sein könnten. 

• Prinzipielle Einwände: 

– Das neutrale Zentrum sieht man als ein Kunstprodukt an, das durch 

den ganz speziellen Ansatz zu erklären ist („Strukturelle Instabilität“). 

– Die unendlich große Kapazität der Beute ist unrealistisch. 

– Die Modellgleichungen legen nahe, dass ein einzelner Räuber desto 

mehr Beutetiere frisst, je mehr es davon gibt. Aber auch das hat seine 

Grenzen. 

⇒ Modifikation des Modells 




Modifiziertes LV-Räuber-Beute Modell (1) 

Vorbemerkungen zur Notation: 

- Große Buchstaben bezeichnen dimensionsbehaftete Größen 

- Kleine Buchstaben bezeichnen dimensionslose Größen 

- X momentane Größe der Beutepopulation 

- Y momentane Größe der Räuberpopulation 

- T Zeit 

Annahme von logistischem Wachstum der Beute: 

dX 

dT 

⎛ X 

= R ⋅ X ⋅ ⎜1 

− 

⎝ K 

⎞ 

⎟ 

⎠ 

R intrinsische Wachstumsrate 

K tragende Kapazität 





Fressrate der Räuber : 

Fressrate der Räuber I = const ⋅ X 

⋅Y 

, bzw. 

Pro - Kopf 

- Fressrate 

J 

≡ 

I 

/ 

Y 

= 

const 

⋅ 

X 

Pro-Kopf-Fressrate ist also proportional zur vorhandenen Menge an Beute. 

Berücksichtigung der Sättigung bei großem Nahrungsangebot 

(Holling, Typ II): 

J 

X 

J = const ⋅ 

B > 

1 

1 + ⋅ X 

B 

0 

B·const 

const · X 

Volterra 

B begrenzt J 

(vgl. Michaelis-Menten-Kinetik) 

Holling 

X 






dX 

dT 

R ⋅ 

X 

= 1 

T 

⎛ ⋅ ⎜ − 

⎝ 

X 

K 

⎞ 

⎟ − 

⎠ 

C ⋅ 

A⋅ 

X 

B + X 

⋅Y 

, 

dY 

dT 

= 

A⋅ 

X 

B + X 

⋅Y 

− 

D ⋅Y 


Zeit : 

x& 

y& 

= x ⋅ 

t 

= R ⋅ 

( 1 − x) 

a ⋅ x 

= ⋅ y − d ⋅ y 

1 + b ⋅ x 

Räuber : 

a ⋅ x 

− ⋅ y 

1 + b ⋅ x 

(1) 

(2) 

y = Y ⋅ 

Beute : 


C 

K 

wobei 

x = 

X 

K 

A⋅ 

K K D 

a = , b = , d = 

B ⋅ R B R 

( 3 positive Modellparameter)



Qualitatives Systemverhalten Mod. LV-RB Modell (1) 

Null-Isoklinen: (Von Interesse nur x ≥ 0 , y ≥ 0) 

1) 

x & = 0 ⇒ 

⎡ a ⎤ 

x ⋅ 

⎢ 

1 − x − ⋅ y = 0 

⎣ 1 + b ⋅ x ⎥ 

⎦ 

also x = 0 

y - Achse 

oder 

y 

= 

1 

a 

⋅ 

(1a) 

( 1 + b ⋅ x) ⋅ ( 1 − x) Parabel (1b) 

2) 

⎡ a ⋅ x 

y & 

⎤ 

= 0 ⇒ y ⋅ 

⎢ 

− d = 

⎣1 

+ b ⋅ x ⎥ 

⎦ 

0 

also y = 0 

x - Achse (2a) 

oder 

d 

x = ≡ x * 

a − d ⋅ b 

vertikale Gerade (2b) wobei a > d ⋅b 




Qualitatives Systemverhalten Mod. LV-RB Modell (2) 

Stationäre Punkte: 

• Müssen die Bedingung [(1a) oder (1b)] und [(2a) oder (2b)] erfüllen. 

• (1a) und (2a): Koordinatenursprung 

• (1a) und (2b): kein Schnittpunkt 

• (1b) und (2a): Nullstelle Parabel 

x = 0 , y = 0 

x = 1, 

y = 0 

• (1b) und (2b): Schnitt Parabel mit vertikaler Gerade 

x = x * , y = 

d 

wobei x* 

= 1 

(s.o.) , y* = ⋅ 

* 

a − d ⋅b 

a 

1 

‣ Die ersten beiden stationären Punkte sind als instabil zu erkennen. 

‣ Dritter stationärer Punkt: Analyse mittels Jakobi-Matrix. 

y * 

( 1+ 

b ⋅ x* ) ⋅( − x ) 




Zahlenbeispiel: Mod. LV-RB Modell (1) 

a) a = 5,0 ; d = 0,4 ; b = 0,2 

• Für (0,0) und (1,0) hat Jakobi-Matrix je einen positiven und einen negativen 

Eigenwert, d.h. dies sind Sattelpunkte. 

• x* = 0,08130 , y* = 0,18670 

Eigenwerte der Jakobi-Matrix λ 1/2 

= -0,0333 ± i·0,6004 

⇒ Stabiler Strudelpunkt 

Stabiler punktförmiger Attraktor mit dem gesamten 1.Quadranten als 

„Einzugsgebiet“ (Basin of attraction) 





1 

Phasenebene: 

1 


0.8 

0.6 

x 

y 

0.5 

y 

0.4 

0 

0 100 200 300 400 500 

0.2 

t 

0 

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 

x 





b) a = 5,0 ; d = 0,4 ; b = 2,0 

• (0,0) und (1,0) wie bei a). 

• x* = 0,09524 , y* = 0,21540 

Eigenwerte der Jakobi- Matrix λ 1/2 

= 0,02476 ± i·0,55080 

⇒ 

Instabiler Strudelpunkt 

Es gibt keinen stabilen stationären Zustand! 

Dafür gibt es aber einen stabilen Grenzzyklus. 

Unabhängig vom Anfangszustand laufen die Trajektorien zu diesem Attraktor. 





Phasenebene: 


1 

1 

0.8 

x1 

y1 

0.5 

y1 

y2 

0.6 

0.4 

0 

0 100 200 300 400 500 

t 

0.8 

0.2 

0 

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 

x1, 

x2 

x2 

y2 

0.6 

0.4 

0.2 

0 

0 100 200 300 400 500 

t 




Bifurkation im LV-Räuber-Beute Modell (1) 

Diskussion des Einflusses des Kontrollparameters b: 

• Die beiden besprochenen Fälle unterscheiden sich nur im Wert eines 

einzigen Parameters, b. Das hat aber qualitative Unterschiede im 

Systemverhalten zur Folge. 

• Systematische Untersuchung durch Konstruktion 

y 

eines 

Bifurkationsdiagramms. 





Bifurkationsdiagramm für das besprochene System: 

Abszisse: 

Ordinate: 

Kontrollparameter b 

Charakteristische Werte von y 

- bei stabilem Gleichgewicht y [1 Punkt über b] 

- bei Grenzzyklus: y min 

und y max 

[2 Punkte über b] 

(Maximum und Minimum im eingeschwungenen Zustand) 

Empirische Konstruktion des Bifurkationsdiagramms: 

• In kleinen Schritten b erhöhen. 

• Simulation. 

• Je nach Ergebnis 1 oder 2 Punkte über b auftragen. 

• Interpolieren. 





1,0 

,8 

,6 

Stabiles 

Gleichgewicht 

Grenzzyklus 

,4 

,2 

0,0 

0,0 

,2 

,4 

,6 

,8 

1,0 

1,2 

1,4 

1,6 

1,8 

2,0 

2,2 

2,4 





Warum gerade b als Kontrollparameter gewählt ? 

• Das Modell in seiner dimensionslosen Form hat 3 Parameter: 

• a: Bestimmt die Pro-Kopf-Fressrate der Räuber bei geringem 

Nahrungsangebot (x > 1): x& 

= ... − ( a / b) ⋅ y 

• d: Absterberate der Population der Räuber: 

y& 

= 

... − d 

⋅ y 

‣ Auszeichnung von b als Kontrollparameter bedeutet Untersuchung des 

Einflusses der Sättigung der Pro-Kopf-Fressrate der Räuber auf das 

Verhalten des 2-Populationen-Systems. 





Untersuchung des lokalen Gleichgewichts in Abhängigkeit von b 

Vorgehen für gegebenes b: 

• Berechnen der Lage des stationären Zustandes 

• Berechnen der Jakobi-Matrix im stationären Zustand 

• Berechnen von Spur und Determinante der Jakobi-Matrix 

1 

• Berechnen der Eigenwerte λ 

1 1,2 

= tr ± tr 

2 − 4 ⋅ det 

2 2 

• Wenn beide Eigenwerte einen negativen Realteil haben, ist der 

stationäre Zustand lokal stabil, anderenfalls instabil. 

• Die Formel für die Eigenwerte zeigt, dass diese durch tr und det 

bestimmt sind. 





Kritische Linien in der tr - det – Ebene (siehe weiter vorn): 

stabiler 

Fokus 

instabiler 

Fokus 

det 

stabiler Knoten 

instabiler Knoten 

tr 

Sattelpunkte 

Bei systematischer Variation von b kann der Punkt (tr(b), det(b)) eine der 

kritischen Linien passieren und damit eine Änderung des lokalen Stabilitätsverhaltens 

eintreten. 




Grenzzyklus im LV-Räuber-Beute Modell (1) 

• Mit lokaler Stabilitätsanalyse kann man nichts über den Verlauf der 

Trajektorien weit ab von stationären Punkten sagen. So erscheint z.B. 

der Grenzzyklus im Beispiel als Überraschung. 

• Es gibt auch für die Untersuchung des globalen Systemverhaltens 

mathematische Hilfsmittel. Im Beispiel (System mit nur 2 abhängigen 

Variablen) hätte man durch Analyse des Phasenporträts und eines 

mathematischen Satzes das Auftreten des Grenzzyklus voraussagen 

können. Dies soll im Folgenden skizziert werden. 

dx = f 

dt 

( x ) (x 2 - dim Vektor) sei ein autonomes System 

• Eine Lösung des autonomen Systems mit dem Anfangswert x(0) = x 0 

werde mit ϕ ( x ) 0 ,t bezeichnet. Es ist also ϕ x , = x . 

( 0 0 ) 0 





• Die Lösung in die Differentialgleichung des autonomen Systems 

eingesetzt (und dabei den Index Null eingespart) ergibt: 

( ) 

d 

dt 

ϕ 

ϕ 

( x,t 

) = f ( ϕ( x,t 

)) 

( x,0 

) = x 

• In Worten: ϕ x,t ist eine Lösung der Dgl. und mit Anfangswert x. 

( ) 

• ϕ x,t kann als Bewegung eines Partikels im Phasenraum mit der 

Anfangslage x aufgefasst werden. 

• Stationärer Punkt x: 

ϕ 

( x , t) = x für alle t 





• Periodischer Punkt: 

x ist periodischer Punkt mit der Periode T genau dann, wenn 

ϕ 

ϕ 

• Periodischer Orbit: 

( x,t 

+ T ) = ϕ( x,t 

) 

für alle t 

( x,t 

+ s) ≠ ϕ( x,t 

) für s mit 0 < s < T 

{ ( ) } 

Eine Kurve Γ = y | y = ϕ x,t 

,0 ≤ t < T heißt periodischer Orbit 

des autonomen Systems genau dann, wenn y ein periodischer 

Punkt mit der Periode T ist. 

(x : Anfangslage, y : Lage z.Zt. t ) 





Satz von Poincaré und Bendixson 

• Angenommen, eine Trajektorie durch einen Punkt x tritt in ein 

abgeschlossenes, beschränktes Gebiet D ein und verlässt es 

nicht wieder. 

• Weiter angenommen, in D liegen keine stabilen stationären 

Punkte. 

• Dann gibt es mindestens einen periodischen Orbit in D, und die 

Trajektorie kommt ihm beliebig nahe. 




Nahrungskette: Modell (1) 

Modell von Hastings & Powell 1991: X Beute von Y; Y Beute von Z 


dX 

dT 

dY 

dT 

dZ 

dT 

= R 

= C 

0 

A 

= 

B 

1 

1 

2 

⎛ ⋅ X ⋅ ⎜1 

− 

⎝ 

⋅ 

+ 

X A 

⋅Y 

− 

X B 

A 

⋅ 

B 

2 

2 

X 

K 

0 

2 

⎞ 

⎟ − C 

⎠ 

2 

⋅Y 

⋅ Z − D 

+ Y 

⋅Y 

⋅ Z − D1 

+ Y 

2 

1 

⋅ Z 

A 

⋅ 

B 

1 

1 

⋅ X 

⋅Y 

+ X 

⋅Y 






Bezugsgröße 

Dimensionslose 

Größe 

Zeit : 

Pop. X : 

Pop. Y : 

Pop. Z : 

1 

R 

0 

X 

K 

K 

C 

0 

0 

1 

K0 

⋅C 

C 

1 

2 

t 

z 

x 

y 

= 

= 

R 

0 

X 

K 

C 

= 

K 

⋅T 

⋅Y 

C1 

= 

K ⋅C 

0 

0 

1 

0 

2 

⋅ Z 






a x 

x x ( 1 x) 

1 ⋅ 

& = ⋅ − − ⋅ y 

1 + b1 

⋅ x 

(1) 

a x a y 

y 

1 ⋅ 

y 

2 ⋅ 

& = ⋅ − ⋅ z − d ⋅ y 

1 + b1 

⋅ x 1 + b2 

⋅ y 

(2) 

a y 

z 

2 ⋅ 

& = ⋅ z − d2 

⋅ z 

1 + b ⋅ y 

(3) 

2 

wobei 

a 

b 

d 

1 

1 

1 

A 

= 

B 

1 

1 

K 

= 

B 

0 

1 

D 

= 

R 

1 

0 

⋅K 

⋅ R 

, 

, 

0 

0 

b 

d 

, 

2 

2 

a 

2 

2 

D 

= 

R 

= 

2 

0 

A 

2 

K 

= 

0 

B ⋅C 

1 

K0 

⋅C 

⋅ 

2 

C ⋅ B ⋅R 

1 

2 

0 




Nahrungskette: Stationäre Zustände (1) 

Die Null-Isoklinen sind Flächen im dreidimensionalen Phasenraum: 

1) x& 

= 

0 

⇒ 

⎡ 

x ⋅ ⎢1 

− 

⎣ 

x 

a1 ⎤ 

− ⋅ y = 

1 + b1 

⋅ x 

⎥ 

⎦ 

0 

also 

x 

= 

0 

(1a) 

y-z - Ebene 

oder 

y 

= 

1 

a 

1 

⋅ 

( 1 + b ⋅ x) ⋅ ( 1 − x) (1b) 

1 

Fläche, die durch 

Vertikalbewegung 

einer Parabel 

entsteht 






⎡ a ⋅ x a z 

y 0 y 

2 ⋅ ⎤ 

2) & = ⇒ ⋅ ⎢ − − d1 

1 b1 

x 1 b2 

y 

⎥ 

⎣ + ⋅ + ⋅ ⎦ 

1 

= 

0 

also 

y 

= 

0 

(2a) 

x-z - Ebene 

oder 

⎡ a1 ⋅ x a ⋅ 

⎢ − 

2 z 

− d 

⎣1 

+ b1 

⋅ x 1 + b2 

⋅ y 

1 

⎤ 

⎥ 

⎦ 

= 

0 

(2b) 

Fläche im 

Phasenraum 






⎡ a ⋅ y ⎤ 

3) z& 

= 0 ⇒ z ⋅ ⎢ − d2 

1 b2 

y 

⎥ 

⎣ + ⋅ ⎦ 

2 

= 

0 

also 

oder 

z = 0 

(3a) x-y - Ebene 

y 

= 

y* 

≡ 

a 

d 

− d 

2 

⋅ b 

2 2 2 

2 > d2 

⋅ b 

Es sei a 2 

. 

(3b) 

Ebene parallel 

zur x-z - Ebene 





Stationäre Punkte (müssen erfüllen): 

• [(1a) oder (1b)] und [(2a) oder (2b)] und [(3a) oder (3b)] 

(1a): 

x = 0 ⇒ y - z - Ebene 

& (2a) : y = 0 ⇒ x - z - Ebene ⇒ z - Achse 

& (3a) : z = 0 x - y - Ebene ⇒ Koordinatenursprung 

( 0,0,0 ) 

& (3b) : y = y * ⇒ für y* > 0 

nicht 

erfüllbar 

& (2b) : 

a2 

⋅ z 

= −d 

1 + b ⋅ y 

2 

1 

⇒ 

Im 1. Oktanden nicht 

erfüllbar 




(1b) : 


1 

a 

y = ⋅ 1 

1 

( 1 + b ⋅ x) ⋅ ( 1 − x) 

⇒ Parabelfläche 

& (2a) : y = 0 ⇒ x = 1 ⇒ Gerade parallel zur z - Achse 

& (3a) : z = 0 x - y - Ebene ⇒ ( 1,0,0 ) 

& (3b) : y = y * ⇒ für y* > 0 

nicht 

erfüllbar 

a 

& (2b) : 

1 ⋅ x a2 

⋅ z 

− − d1 

= 0 

1 + b ⋅ x 1 + b ⋅ y 

1 

& (3a) : z = 0 mit (2b) ⇒ x 

2 

= 

x° 

≡ 

a 

1 

d 

− d 

1 

1 

⋅ b 

1 

mit (1b) ⇒ y 

⇒ 

( x° 

,y°,0 

) 

= 

y° 

≡ 

1 

a 

1 

⋅ 

( 1 − x° 

) ⋅ ( 1 + b ⋅ x° 

) 

1 





& (3b) : 

y 

= y* ≡ 

a 

2 

d 

− d 

2 

2 

mit (1b) ⇒ 

⋅ b 

2 

− 

( 1 − x) ⋅ ( 1 + b ⋅ x) 

1 

+ a 

1 

⋅ y* = 0 

Quadratische Gleichung, nur eine positive Lösung 

x 

= 

x* 

≡ 

1 

2 

⎡ 

⎢ 

b1 

−1 

⋅ + 

⎢ b1 

⎣ 

⎛ b1 

−1⎞ 

⎜ ⎟ 

⎝ b1 

⎠ 

2 

1 − a y * 

4 

1 ⋅ 

+ ⋅ 

b 

1 

⎤ 

⎥ 

⎥ 

⎦ 

mit 

(2b) 

⇒ 

z 

⇒ 

= 

z* 

⎛ a1 

⋅ x * 

≡ ⎜ 

⎝1 

+ b1 

⋅ x * 

( x*,y*,z * ) 

− d 

1 

⎞ 1 + b 

⎟ ⋅ 

⎠ a 

2 

2 

⋅ y * 




Nahrungskette: Phasenraumanalyse (1) 

• Nur der stationäre Zustand (x*, y*, z*) ist von Interesse; 

• 6 freie Parameter; 

• Gesichtspunkte zur Wahl von Zahlenbeispielen: 

– Wechselwirkung zwischen Y und Z sollte länger dauern (langsamer 

ablaufen) als zwischen X und Y: 

• d 1 >> d 2 

– Sowohl ohne Räuber Z (z = 0) als auch bei konstant gehaltener 

Beute (x = const., z.B. x = 1) sollten Grenzzyklen auftreten: 

• a 1 = 5,0 b 1 = 2,0 ... 6,2 d 1 = 0,4 

• a 2 = 0,1 b 2 = 2,0 d 2 = 0,01 





‣ b 1 wird verändert (Kontrollparameter der Untersuchung): 

a) b 1 

= 2,0 : stat. Zust. (x*, y*, z*) stabil, stabiler Punktattraktor 

b) b 1 

= 2,3 : stat. Zust. (x*, y*, z*) instabil, stabiler Grenzzyklus 

c) b 1 

= 3,0 : stat. Zust. (x*, y*, z*) instabil, Chaos (Seltsamer Attraktor) 





a) b 1 = 2,0 

Trajektorie im Phasenraum 

x* = 0,75 y* = 0,125 z* = 13,75 

λ 1 = - 0,3466 

λ 2,3 = - 0,0167 ± i⋅0,1223 

• Stabiler stationärer Zustand 

• Stabiler Punktattraktor 

( xy , , z) 





2D - Projektionen 

1 

14 

y 

0.5 

z 

12 

0 

0 0.5 1 

x 

10 

0 0.5 1 

x 

14 

z 

12 

10 

0 0.2 0.4 0.6 

y 




Zeitverläufe 


1 

14 

13 

x 

0.5 

z 

12 

0 

0 500 1000 1500 2000 

t 

11 

0 500 1000 1500 2000 

t 

0.6 

0.4 

y 

0.2 

0 

0 500 1000 1500 2000 

t 





b) b 1 = 2,3 


x* = 0,775 y* = 0,125 z* = 12,412 

λ 1 = - 0, 467 

λ 2,3 = - 0,0170 ± i⋅0,1020 

• Instabiler stationärer Zustand 

• Stabiler Grenzzyklus 

( xy , , z) 






y 

1 

0.5 

z 

14 

12 

10 

0 

0 0.5 1 

x 

8 

0 0.5 1 

x 

14 

z 

12 

10 

8 

0 0.2 0.4 0.6 

y 





Zeitverläufe 

1 

13 

12 

x 

0.5 

z 

11 

10 

0 

0 500 1000 1500 2000 

t 

9 

0 500 1000 1500 2000 

t 

0.6 

0.4 

y 

0.2 

0 

0 500 1000 1500 2000 

t 





c) b 1 = 3,0 


x* = 0,819 y* = 0,125 z* = 9,808 

λ 1 = - 0, 6112 

λ 2,3 = - 0,03869 ± i⋅0,0748 

• Instabiler stationärer Zustand 

• Chaos (Seltsamer Attraktor) 

( xy , , z) 






1 

12 

y 

0.5 

z 

10 

8 

0 

0 0.5 1 

x 

6 

0 0.5 1 

x 

12 

z 

10 

8 

6 

0 0.2 0.4 0.6 

y 




Zeitverläufe 


1 

11 

10 

x 

0.5 

z 

9 

8 

0 

0 500 1000 1500 2000 2500 

t 

7 

0 500 1000 1500 2000 2500 

t 

0.6 

0.4 

y 

0.2 

0 

0 500 1000 1500 2000 2500 

t 




Nahrungskette: Chaos (1) 

Konsequenz des Auftretens von Chaos: 

• Keine Vorhersagbarkeit der Entwicklung des Systems für 

größere Zeitspannen, da stets gewisse Unsicherheit bezüglich 

der Kenntnis der Anfangsbedingungen. 

• Beispiel: Vergleich von zwei Zeitverläufen x(t), die sich nur bei 

x 0 um 0,01 unterscheiden, also gleiches y 0 und z 0 haben. 

1 

x 

x1 

0.5 

0 

0 100 200 300 400 

t 





• Charakter der Lösung ist empfindlich abhängig vom Wert 

einzelner Parameter. Dies zeigen Bifurkationsdiagramme. 

• Beispiel: 

Für das untersuchte Modell einer Nahrungskette Darstellung 

von z max in Abhängigkeit von b 1 : 

- b 1 in Schritten von 0,01 ändern. 

- Numerische Lösung für jeden Wert. 

- Warten bis Attraktor erreicht ist, dann Maxima von z 

bestimmen und als Punkte über dem Wert von b 1 

auftragen. 





• Auch transientes Verhalten (Verhalten vom Start bis zum 

Einmünden ins Chaos) kann interessant sein. 

Beispiel: 

- Das untersuchte Modell einer Nahrungskette mit b 1 = 6,0 und 

folgendem Anfangszustand: Am Anfang (fast) nur Beute und 

(fast) keine Räuber (x 0 = 0,10; y 0 = 0,01; z 0 = 0,50). 

- Es sind mehrere Episoden zu beobachten: 

- Logistisches Wachstum von x (mit exponentiellem Start) 

-x–y– Zyklen 

- x–y – Zyklen und Aufschaukeln von z 

- Chaos 





1 

Beute 

x 

0.5 

0 

0 500 1000 1500 2000 2500 

t 

1 

Räuber 1 

6 

Räuber 2 

4 

y 

0.5 

z 

2 

0 

0 500 1000 1500 2000 2500 

t 

0 

0 500 1000 1500 2000 2500 

t 





1 

Beute, anfänglicher Zeitverlauf 

1 

Beute, anfängl. Zeitverlauf (halblog.) 

x 

0.5 

x 

0 

0 2 4 6 8 10 

t 

0.1 

0 2 4 6 8 10 

t 

1 

Zyklen zu Beginn 

x 

y 

z 

0.5 

0 

0 20 40 60 80 100 

t 




Multi-Spezies Populationen (1) 

(Abschnitt basiert auf Kap. 6.4, Edelstein-Keshet, Mathematical Models in 

Biology, Birkhäuser Mathematics Series, McGraw-Hill Inc., Boston, 1988) 

• Bisher nur Betrachtung von Systemen mit zwei oder drei Spezies; 

• Obwohl die vorgestellten Methoden prinzipiell auch für höherdimensionale 

Systeme angewandt werden können, gibt es bei der analytischen 

Behandlung oft Probleme (z.B. Lösung der charakteristischen Gleichungen, 

welche hier im allgemeinen Polynome vom Grad n > 3 sind). 

• Es ist allerdings möglich Kriterien anzugeben, welche ohne explizte 

Lösung der charakteristischen Gleichung (Bestimmung der Eigenwerte) 

Aussagen über die Stabilität der stationären Zustande zulassen. 





Betrachte nunmehr allgemeines k-dim. Gleichungssystem: 

dN 1 

dt 

dN 2 

dt 

dN k 

dt 

= f 1 (N 1 ,N 2 , ...,N k ), 

= f 2 (N 1 ,N 2 , ...,N k ), 

. 

= f k (N 1 , N 2 ,...,N k ), 

bzw. in Vektor-/Matrixschreibweise 

dN 

dt = F(N), für N = (N 1, N 2 , ...,N k ),F = (f 1 ,f 2 , ...,f k ). (108) 





• Bestimmung der stationären Zustände ¯N mittels dN 

dt 

= 0, d.h. die Punkte 

¯N = (N 1 , N 2 ,...,N k ) erfüllen die Bedingung d¯N 

dt = 0. 

• Weiterhin Betrachtung der Jakobi-Matrix an diesen Punkten, d.h. 

J = ∂F 

∂N (¯N), d.h. J = 

⎛ 

⎜ 

⎝ 

∂f 1 

∂N 1 

∂f 1 

. 

∂f k 

∂N 1 

∂N 2 

... 

∂f k 

∂N 2 

... 

∂f 1 

∂N k 

∂f k 

∂N k 

J wird in der Populationbiology oft als community matrix bezeichnet. 

⎞ 

⎟ 

⎠ 

¯N 




Stabilität in Multi-Species Populationen (1) 

• Die Eigenwerte der Matrix J erhält man aus Lösung der charakt. Gleichung 

det(J − λI) = 0; d.h. die λ müssen folgende Gleichung erfüllen 

λ k + a 1 λ k−1 + a 2 λ k−2 + · · · + a k = 0. (109) 

• Die charakt. Gleichung ist im allgemeinen ein Polynom vom Grad k, wobei 

k der Anzahl der interagierenden Spezies entspricht. 

• Veranschaulichung für k = 3 (→ Übung): 

⎛ 

det⎝ a − λ b c 

d e − λ f 

g h i − λ 

⎞ 

⎠ 





Obwohl es im allgemeinen schwierig ist, alle Eigenwerte explizit zu bestimmen, 

so kann man oft dennoch etwas über ihre Größenordnung erfahren: 

• λ 1 ,λ 2 , ...,λ k seinen Eigenwerte des linearisierten Systems dN 

dt = J · N. 

• Stationärer Zustand stabil, wenn alle Realteile der Eigenwerte negative. 

• Populationgröße in der Nähe stationärer Punkte: 

N i = ¯N i + a 1 e λ 1t + a 2 e λ 2t + · · ·a k e λ kt . 

• Wenn einer oder mehrere λ i eine Realteil > 0 aufweisen, würde eine 

Störung N i − ¯N i mit der Zeit wachsen, was die Instabilität von ¯N i bedeutet. 





• Die Prüfung der Stabilität eines stationären Punktes kann also auf der 

Basis einer Vorzeichenprüfung der Eigenwerts-Realteile erfolgen. 

• Diese erfordert nicht zwingend die explizite Bestimmung der Eigenwerte. 

• Für den Fall n = 2 konnten Stabilitätsbedingungen basierend auf den 

Größen β und γ (d.h. Spur und Determinante der Jakobiematrix, siehe 

weiter vorn) formuliert werden. 

• Diese Bedingungen können verallgemeinert werden und sind für den Fall 

k > 2 als sogenannte Routh-Hurwitz Kriterien bekannt. 




Die Routh-Hurwitz Kriterien (1) 

Basierend auf charakt. Gleichung (109) definiere folgenden k Matrizen: 

H 1 = (a 1 ), H 2 = 

( ) 

a1 1 

, H 

a 3 a 3 = 

2 

⎛ 

⎝ a ⎞ 

1 1 0 

a 3 a 2 a 1 

⎠ ,... 

a 5 a 4 a 3 

H k = 

⎛ 

⎜ 

⎝ 

⎞ 

a 1 1 0 0 · · · 0 

a 3 a 2 a 1 1 · · · 0 

a 5 a 4 a 3 a 2 · · · 0 

⎟ 

. 

⎠ . 

0 0 0 0 · · · a k 


k = 3 : a 1 > 0, a 3 > 0, a 1 a 2 > a 3 

(110) 



Die Routh-Hurwitz Kriterien (3) 

Satz (Routh-Hurwitz Kriterien): 

Alle Eigenwerte der zugehörigen Jakobimatrix haben negative Realteile 

(d.h. der stationäre Zustand ¯N ist stabil) genau dann, wenn die Determinanten 

aller Hurwitz-Matrizen positive sind, d.h. 

detH j > 0 

(j = 1,2, . ..,k). 

Spezialfälle der Routh-Hurwitz Kriterien für k = 2,3: 

k = 2 : a 1 > 0, a 2 > 0; 




Beispiel: Routh-Hurwitz Kriterien (1) 

• Betrachte System mit Räuber x, sowie 2 Beutespezies y und z. 

• z wächts logistisch und y wächts exponentiell, wenn keine Räuber vorhanden; 

x stirbt aus, wenn keine Beute vorhanden; 

dx 

dt 

dy 

dt 

dz 

dt 

= α(xz) + β(xy) − γx 

= δ(y) + ǫ(xy) 

= µz(ν − z) − χ(xz) (111) 





Die Lösung der Gleichungen 

0 = α(xz) + β(xy) − γx 

0 = δ(y) + ǫ(xy) 

0 = µz(ν − z) − χ(xz) 

liefert neben dem trivialen stationären Zustand (x, y, z) = (0,0, 0) den folgenden 

nichttrivialen stationären Zustand 

¯x = δ χ 

, ȳ = γ − α¯z, ¯z = ν − 

ǫ µ¯x 

Biologisch sinnvoll ist dieser für γ > α¯z und ν > χ µ¯x. 





Bestimmung der Jakobimatrix: 

J = 

⎛ 

⎝ 

α¯z + βȳ − γ β¯x α¯x 

−ǫȳ δ − ǫ¯x 0 

−χ¯z 0 µν − 2µ¯z − χ¯x 

⎞ 

⎠ 

Auswertung für nichttrivialen statiönären Zustand: 

J = 

⎛ 

⎝ 

0 β¯x α¯x 

−ǫȳ 0 0 

−χ¯z 0 −µ¯z 

⎞ 

⎠ 





Lösung der charakteristischen Gleichung 

det(J − λI) = 0 

liefert nach etwas Algebra (→ Übung) 

λ 3 + a 1 λ 2 + a 2 λ + a 3 = 0 

mit 

a 1 

a 2 

a 3 

= µ¯z 

= ǫβ¯xȳ + χα¯x¯z 

= µǫβ¯xȳ¯z. 





Prüfung der drei Routh-Hurwitz Kriterien für den Fall k = 3: 

1. a 1 > 0, da a 1 = µ¯z positiv. 

1. a 1 > 0, 2. a 3 > 0, 3. a 1 a 2 > a 3 . 

2. a 3 > 0, da a 3 = µǫβ¯xȳ¯z positiv. 

3. a 1 a 2 = µ¯z(ǫβ¯xȳ + χα¯x¯z). Dies ist größer als a 3 = µǫβ¯xȳ¯z, da χαµ¯x¯z 2 

positiv. 

⇒ Damit ist der stationäre Zustand stabil. 




Qualitative Stabilität (1) 

• Obwohl einfacher als eine explizite Berechnung der Eigenwerte, so sind 

auch die Routh-Hurwitz Kriterien für Systeme mit fünf und mehr Spezies 

eher schwierig auszuwerten. 

• Deshalb Vorstellung eines qualitativen Verfahrens, welches die lokale 

Stabilität großer Systeme mit geringen (oder keinem) Rechenaufwand 

analysieren kann. 

• Die Methode der qualitativen Stabilitätsanalyse wurde ursprünglich für 

große ökonomische Systeme, bei den keine quantitativen sondern nun 

qualitative Information über die Interaktionen von Spezies oder Teilsystemen 

vorliegen, entwickelt. 





• Da keine quantitativen Beziehungen bekannt sind, gibt es auch keine 

Kenntnis der funktionalen Beziehungen, wie sie in den bisherigen Gleichungssystemen 

auftraten. 

• Allerdings können auch qualitative Informationen (z.B. ”wer frisst wen”) 

genutzt werden. 

• Diese qualitativen Beziehungen zwischen Spezies drücken sich in den 

Vorzeichenmustern der partiellen Ableitungen (Jakobimatrix) der oben 

genannten funktionalen Beziehungen aus. 





• Zwei Möglichkeiten diese qualitativen Informationen zu repräsentieren: 

1. Symbole: +, 0 und − werden entsprechenden (i, j)-Postitionen der Jakobimatrix 

zugeordnet. 

2. Repräsentation der Beziehungen zwischen Spezies als gerichteten 

Graph. Knoten: Spezies; Kanten: positive bzw. negative Interaktionen. 

• Wenn allein aufgrund der Graphenstruktur / des Vorzeichenmusters auf 

Stabilität zu schließen ist, so nennt man das System qualitativ stabil. 

• System, welche qualitativ stabil sind, sind es auch im bisherigen Sinne. 

Die Umkehrung gilt nicht. System die nicht qualitativ stabil sind, können 

dennoch (unter bestimmten Bedingungen) stabil sein. 





Die folgenden fünf Punkte wurden von Quirk und Ruppert (1965) bzw. May 

(1973) als Bedingungen für qualitative Stabilität formuliert. Mit Q sei Vorzeichenmatrix 

sign(J) mit Elementen a ij bezeichnet. 

1. a ii ≤ 0 für alle i 

2. a ii < 0 für mindestes ein i 

3. a ij a ji ≤ 0 für alle i ≠ j 

4. a ij a jk · · · a qr a ri = 0 ∀ Folgen von ≥ 3 untersch. Indizes i, j,k, . ..,q, r. 

5. detQ ≠ 0. 




Interpretation dieser Bedingungen 


1. Keine der Spezies weist eine autoregulatives positives Feedback auf; 

2. Mindestens eine Spezies ist selbst-regulatorisch (negatives Feedback); 

3. Die Mitglieder von je zwei interagierenden Spezies wirken in unterschiedlicher 

Richtung aufeinander ein; 

4. Es gibt keine geschlossenen Zyklen zwischen drei und mehr Spezies; 

5. Es gibt keine Spezies, welche keinelei Interaktion mit sich oder anderen 

Spezies hat. 





Im Bezug auf die gerichteten Graphen, welche die Interaktionen der verschiedenen 

Spezies beschreiben, müssen zur Erfüllung der Stabilitätskriterien 

die folgenden Eigenschaften geprüft werden: 

1. Keine ”+” Schleifen einer einzelnen Spezies; 

2. Mindestens eine ”-” Schleife an irgendeiner Spezies; 

3. Kein Paar von gleichbesetzten (+ oder -) Kanten zwischen zwei Spezies; 

4. Keine Zyklen die drei oder mehr Spezien verbinden; 

5. Kein Knoten, der keine Input-Kante aufweist. 




Beispiel 1: Qualitative Stabilität 

Betrachte 3-Spezies-System aus Gleichungen (111). Vorzeichenmatrix ist 

geben mit 

⎡ 

Q = ⎣ 0 + + 

⎤ 

− 0 0 ⎦ 

− 0 − 

Der zugehörige Graph ist: 

+ 

1 

− 

2 

− 

+ 

3 

− 

⇒ Kriterien 1-5 erfüllt, d.h. qualitative stabil. 




Beispiel 2: Qualitative Stabilität 

Betrachte System mit 3 Parasiten (P 1 ,P 2 , P 3 ) welche einen Wirt in 3 aufeinanderfolgenden 

Lebensphasen (H 1 , H 2 ,H 3 ) befallen. Wirte der Phase H 3 

bringen neue Wirte der Phase H 1 hervor. Anwesenheit der jeweiligen Wirte 

beeinflusst Parasitenwachstum positiv und umgekehrt. Weiterhin gibt es 

Selbstbeschränkung des Wachstums der Wirte. Der zugehörige Graph ist: 

− 

+ 

− 

+ + 

H1 H2 H3 

+ − + + 

− − 

− 

P1 

P2 

P3 

⇒ Kriterien 1,2,3,5 erfüllt, aber Kriterium 4 nicht; d.h. nicht qualitative stabil. 




”Color test” (1) 

• Die aufgeführten Kriterien qualitativer Stabilität können neutrale Stabilität 

(z.B. Lotka-Volterra-Zyklen) und asymptotische Stabilität (stabiler Knoten/Fokus) 

nicht unterscheiden. 

• D.h. die Kriterien sind notwenig aber nicht hinreichend, dass die Spezies 

in einem konstanten Zustand koexistieren. 

• Formulierung von Zusatzbedingungen ( Jeffries, 1974: ”color test”), welche 

das Kriterium 2 ersetzten. Dazu Definition zweier Begriffe: 

– Predation link: Ein Spezies-Paar, welche durch eine ”+” und eine ”-” 

Kante verbunden sind; 

– Predation community: Subgraph, bestehend aus verbundenen Predation 

links; 





• Wenn man weiterhin eine Spezies, welche mit keiner anderen durch 

einen predation link verbunden ist, als triviale predation community bezeichnet, 

dann kann jeder Graph in eine Menge einzelner predation communities 

zerlegt werden. 

• In den zwei gezeigten Beispielen wären dies: 

– Beispiel 1: {1, 2, 3} 

– Beispiel 2: {H1, P1}, {H2,P2}, {H3, P3} 





• Eine predation community erfüllt den ”color test”, wenn es möglich ist 

jeden ihrer Knoten nach folgendem Schema farblich zu kodieren: 

1. Selbst-regulierte Knoten sind schwarz. 

2. Es gibt mindestens einen weißen Knoten. 

3. Jeder weiße Knoten ist mittels eines predation links mit mindestens 

einem anderen weißem Knoten verbunden. 

4. Jeder schwarze Knoten, der mittels eines predation links mit einem 

weißen Knoten verbunden ist, ist außerdem noch mit einem andern 

weißen Knoten mittels predation link verbunden. 





Satz(Jeffries, 1974): 

Wenn ein System die Punkte 1,3,4 und 5 der original Quirk-Ruppert Bedingungen 

für qualitative Stabilität erfüllt und darüber hinaus nur aus predation 

communities besteht, die den color test nicht erfüllen, ist es auch 

asymptotisch stabil. 




Beispiel: ”Color test” 

2 

+ 

− 

1 

Wie vorn gezeigt, erfüllt Beispielgraph alle 5 Quirk-Ruppert Bedingungen; 

damit auch Bedingung 1,3,4,5. Allerdings ist Bedingung 4 des ”color tests” 

für einzig vorhandene predation community nicht erfüllt: Schwarzer Knoten 

ist nur mit einem weißen Knoten mittels predation link verbunden. 

⇒ Damit ist Beispielsystem nicht nur qualitativ, sondern auch asymptotisch 

stabil, d.h. es existiert stabiler Fixpunkt; stabile Oszillationen können ausgeschlossen 

werden. 

+ 

− 

3 

− 



Epidemiemodelle 

Epidemiemodelle: Einführung (1) 

Im Folgenden: Beschreibung der Ausbreitung von ansteckenden Krankheiten 

mit Hilfe von Differentialgleichungsmodellen: 

• Basierend auf Kapitel 6.6, L. Edelstein-Keshet: Mathematical Models in 

Biology sowie Kaptiel 19, J.D. Murray: Mathematical Biology, Springer 

Verlag 

• Beschränkung auf einfachste Modell, d.h. keine Voraussetzung homogener 

Populationen (keine Betrachtung von z.B. räumlichen oder sozialen 

Strukturen) 




Epidemiemodelle: Einführung (2) 

• Es werden im allgemeinen zwei Kategorien infektiöser Krankheiten unterschieden: 

mikro-parasitäre und makro-parasitäre. 

• Mikro-parasitär: verursacht von Bakterien und Viren 

• Makro-parasitär: verursacht von Parasiten wie z.B. Würmern 

• Hauptunterschied: Vermehrung von Bakterien und Viren innerhalb des 

Wirtes wobei ein Übertragung meist direkt erfolgt; Lebenszyklus der Parasiten 

meist komplexer (z.B. sekundärer Wirt, Zwischenwirt, etc.) 




Epidemieausbreitung als Räuber-Beute Modell (1) 

Ausgehend von bisheriger Betrachtungsweise betrachte folgendes Modell: 

x = [α − g(y)]x, 

y = βxy − γy. 

• x... Population betroffener Individuen (z.B. Menschen) 

• y ... Virenpopulation 

• α . .. Geburtsrate (Menschen) 

• γ ... Sterblichkeit aufgrund viraler Infektion 

• β ... Reproduktionsrate der Viren (abh. von x) 

• γ ... ”Sterblichkeit” der Viren 




Epidemieausbreitung als Räuber-Beute Modell 

• Interpretation von Viren als ”Räuber” und Menschen als ”Beute”; 

• Diese Interpretation ist in mehrerer Hinsicht problematisch: 

– Wirkliche Größe der Virenpopulation nicht bestimmbar; 

– Selbst wenn diese Größe bekannt wäre, kommt es nicht auf sie, sondern 

auf die Verteilung der Viren im Bezug auf Menschen an. 

– Desweiteren geht das Modell davon aus, dass Viren sich frei bewegen 

und zufällig mit Menschen zusammentreffen; dies trifft nicht zu, da Ansteckung 

meist durch Kontakt (Nähe) von infizierten Individuen erfolgt. 

⇒ Notwendigkeit eines anderen Modellansatzes! 




”SIR-like” Modelle: Idee 

• Betrachtung von Untergruppen der Wirtspopulation bezogen auf ihren 

Krankheitsstatus: 

– S: Individuen unter Risiko einer Infektion (susceptibles) 

– I: Infizierte Individuen (infectives) 

– R: Immunisierte oder tote Individuen (removed individuals) 

• Bezogen auf die Krankheitsdynamik (Latenzzeiten, Krankheitsdauer, 

etc.) kann es ggf. notwendig sein auch die Lebens- und Reproduktionszyklen 

der Wirte mit in das Model einzubeziehen. 




”SIR-like” Modelle: Überblick (1) 

γ 

β ν 

β 

ν 

S I R S I R 

(a) 

(b) 

δN 

S 

β 

γ 

ν 

δN 

β 

I R S I 

γ 

δ 

δ δ δ δ 

(c) 

(d) 




”SIR-like” Modelle: Überblick (2) 

• Die in der Überblicksgrafik dargestellten Modelle weisen große Ähnlichkeit 

mit bereits betrachteten Compartment-Modellen auf. 

• Allerdings: Notwendigkeit der Nähe / des Kontakts von Individuen bei Infektion 

⇒ Übergangsrate von S nach I ist proportional zum Zusammentreffen 

von infizierten und suszeptiblen Individuen, d.h. βSI. 




SIR-Modell (1) 

SIR-Modell nach Kermack / MacKendrick: 

dS 

dt 

dI 

dt 

dR 

dt 

= −βSI (112) 

= βSI − νI (113) 

= νI (114) 

• Beachte: Gesamtpopulation N = S + I + R ist konstant; 




SIR-Modell (2) 

• Trotz der Nichtlinearität 

des System bestimmten 

Kermack/MacKendrick eine 

approximative Lösung der 

”removal rate” (dR/dt) als 

Funktion der Zeit, welche 

reale Daten einer Pestepidemie 

(Bombay, 1906) gut 

erklärt. 




SIRS-Modell (1) 

• Neben der (eher komplizierten) analytischen Behandlung, bieten sich 

früher behandelte qualitative Verfahren zu Analyse des System an. 

• Diese Methoden werden im folgenden für ein allgemeineres Modell 

(SIRS), welches auch den Fall transienter Immunität beinhaltet, vorgestellt. 

• Beim SIRS Modell nimmt man einen Zustrom von Individuen aus dem R 

in das S Kompartiment an, welcher proportional zur Population in R ist. 





dS 

dt 

dI 

dt 

dR 

dt 

= −βSI + γR 

= βSI − νI 

= νI − γR (115) 

Mit stationären Zuständen: 

(1) S 1 = N, Ī 1 = 0, ¯R 1 = 0; 

(2) ¯S 2 = ν β , Ī 2 = γ N − ¯S 2 

ν + γ , 

¯R 2 = νĪ2 

γ 





• Im Fall (1) ist die gesamte Population gesund (aber suszeptibel) und die 

Krankheit ist nicht existent (keine Infizierten). 

• Im Fall (2) gibt es einen konstanten Anteil von infizierten und suszeptiblen 

Personen. 

– Hierbei muss N > ¯S 2 gelten (da Ī 2 > 0). 

– Da ¯S 2 = ν β führt dies auf: Nβ 

ν > 1. 

• Dieser wichtige Schwellenwert-Effekt wurde von Kermack und McKendrick 

erstmals beschrieben: Die Population muss eine bestimmte Größe 

überschreiten, damit eine Infektion endemisch werden kann. 




• Das Verhältnis β ν 


hat folgenden Bedeutung: 

– 1 ν 

ist die durchschnittliche Dauer der Infektion ist (ν ist die removal rate 

der Infizierten, gemessen in 1 

Zeit ). 

– Daher β ν 

ist der Anteil der Population, welcher innerhalb der Infektiösität 

mit einem infizierten Individuum in Kontakt kommt. 

• Die Größe R 0 = Nβ 

ν 

number) bezeichnet: 

wird als Infektions-Kontakt-Zahl (infection contact 

– R 0 representiert die durchschnittliche Zahl von sekundären Infektionen, 

wenn ein einzelnes infiziertes Inividuum in eine Population mit N 

Suszeptiblen gebracht wird. 





• Zur weiteren Analyse nutzen wir die Bedingung N = S + I + R = const. 

• Damit kann R = N − S − I im System (115) eliminiert werden. 

• Die Gleichungen für S und I sind nunmehr: 

dS 

def 

= −βSI + γ(N − S − I) ≡ F(S,I) 

dt 

(116) 

dI 

dt = βSI + νI def 

≡ G(S,I) (117) 





Berechnung der Nullklinen: 

G(S, I) = 0 ⇒ I = 0 oder S = ν β 

F(S,I) = 0 ⇒ βSI = γ(N − S − I) bzw. I = γ(N−S) 

βS+γ 

0 20 40 60 80 100 120 

I 

0 20 40 60 80 100 120 

S 

Beispielparameter: N = 100, β = 0.05, γ = 1, ν = 2 ⇒ R 0 = 2.5 





Stationäre Zustände: 

( ¯S 1 , Ī 1 ) = (N, 0); ( ¯S 2 ,Ī 2 ) = ( ν β , N − (ν/β) ). 

ν + γ 

Jakobimatrix: 

J = 

( ) 

FS F I 

G S G I 

= 

( −(βĪ + γ) −(β ¯S + γ) 

βĪ β ¯S − ν 

) 




Stabilität: 

Für ( ¯S 1 , Ī1) : J| (¯S 1 ,Ī 1 ) = 


( 

−γ −(βN + γ) 

0 βN − ν 

) 

⇒ nur stabil, wenn Schwellwertbedingung βN > ν (siehe vorn) nicht erfüllt. 

( ) 

−(βĪ2 + γ) −(β ¯S 

Für ( ¯S 2 , Ī 2 ) : J| (¯S 2 ,Ī 2 ) = 

2 + γ) 

βĪ2 β ¯S 2 − ν 

detJ = βĪ2(ν + γ) > 0 

trJ = −(βĪ2 + γ) < 0 

⇒ stabil, wann immer ( ¯S 2 ,Ī2) existiert, d.h. für βN > ν . 




”SIR-like” Modelle: Überblick 




Beispiel: AIDS (1) 

(Beispiel basiert auf Kapitel 19.4 aus J.D. Murray: Mathematical Biology, 

Springer Verlag) 

• AIDS wird vom HI(human immunodeficiency)-Virus verursacht. 

• Einer HIV-Positivität folgt die AIDS-Erkrankung mit gewisser, unbekannter 

Latenz-Zeit (wenige Monate bis mehrere Jahre). 

• Die Größe der HIV-positiven Population ist nur schwer abschätzbar. 





Modellansatz zur Behandlung der zeitlichen Entwicklung der Krankheit zwischen 

Infizierten (HIV-positiv) und Erkrankten (AIDS): 

• Betrachte Population in der alle Individuen zum Zeitpunkt t = 0 HIVpositiv 

sind. 

• y(t) bezeichne den Anteil von AIDS-Erkrankten zur Zeit t. 

• x(t) bezeichne den Anteil von HIV-positiv Nichterkrankten zur Zeit t. 

• Daher: x(t) = 1 − y(t). 

• Mit v(t) sei die Rate des Übergangs von HIV-positiv zu AIDS. 





Modelgleichungen zu diesem einfachen Modellansatz: 

dx 

dt = −v(t)x, 

dy 

dt = v(t)x 

mit Anfangsbedingungen 

x(0) = 1, y(0) = 0. 

Hierbei ist x + y = 1. 

Dieser Ansatz geht davon aus, dass alle HIV-Positiven auch AIDS entwickeln. 





Unter der weiteren Annahme, dass die Übergangsrate mit der Zeit weiter 

zunimmt (fortschreitenden Schädigung des Immunsystems), modelliert mittels 

v(t) = at mit a > 0 

ergeben sich die folgenden Lösungen 

] 

] 

x(t) = exp 

[− at2 , y(t) = 1 − exp 

[− at2 . 

2 

2 





Betrachten wir nunmehr ein Modell zur Beschreibung einer Epidemieentwicklung 

in einer Population Homosexueller. 

Hierbei werden folgende Bezeichungen genutzt: 

B . .. konstante Immigrationsrate 

N(t) . .. Gesamtpopulationsgröße 

X(t) . .. Anzahl Suszeptible (Population unter Risiko) 

Y (t) . .. Anzahl infektiöse HIV-Positive 

A(t) . .. Anzahl Erkrankte (AIDS Patienten) 

Z(t) . .. Anzahl nichtinfektiöse HIV-Positive 





B 

Suszeptible X 

λc 

Infektiöse Y 

µ 

µ 

natürlicher Tod 



µ 

AIDS A 

d 

pv 

(1−pv) 

nichtinfektiöse Z 

µ 


krankheitsbedingter Tod 





Aus den gemachten Annahmen (siehe Schema) können die folgenden Modelgleichungen 

abgeleitet werden: 

dX 

dt 

= B − µX − λcX, λ = βY N , (118) 

dY 

dt 

= λcX − (v + µ)Y, (119) 

dA 

dt 

= pvY − (d + µ)A, (120) 

dZ 

dt 

= (1 − p)vY − µZ, (121) 

N(t) = X(t) + Y (t) + A(t) + Z(t) (122) 




Erläuterungen zu Parametern: 


• λ repräsentiert die Wahrscheinlichkeit sich bei einem zufällig gewählten 

Partner anzustecken; β ist die Ansteckungswahrscheinlichkeit. 

(Beachte Annahme A ≪ N, d.h. βY/(X + Y + Z) ≃ βY/N) 

• c bezeichne die Anzahl von Sexualpartnern; 

• v bezeichne (wie breits im vorangegangenen Modell des Infektions- 

Krankheits-Überganges) die HIV-positiv / AIDS Übergangsrate; hier allerdings 

der Einfachheit halber konstant. Damit ist 1 v 

= D die mittlere 

Inkubationszeit der Krankheit. 





• In diesem Modell ist die Gesamtpopulation im allgemeinen nicht konstant, 

wie man aus Addition der Gleichungen (118) -(121) erkennt: 

dN 

dt 

= B − µN − dA. 

• Eine Epidemie bricht aus, wenn die Anzahl sekundärer Infektion aus einer 

Primärinfektion größer als 1 ist, d.h. R 0 > 1. 

• Wenn zu Zeitpunkt t = 0 ein infiziertes Individuum in eine ”gesunde” 

Population eingebracht wird (d.h. X ≃ N) so ergibt sich für (119) nahe 

t = 0 

dY 

≃ (βc − v − µ)Y. (123) 

dt 





• Da die mittlere Inkubationszeit 1/v im allgemeinen viel kürzer ist als die 

mittlere Lebenserwartung 1/µ der Suszeptiblen, folgt v ≫ µ. 

• Damit kann man µ in (123) vernachlässigen, d.h. man erhält 

dY 

dt ≃ (βc − v − µ)Y ≃ v(R 0 − 1)Y, 

mit R 0 ≃ βc 

v . 

• D.h. approximativ kann man die folgende Bedingung für den Ausbruch 

einer Epidemie angeben: R 0 ≃ βc 

v > 1. 

• Hierbei ist R 0 gegeben durch Anzahl der Sexualpartner (c), Infektionswahrscheinlichkeit 

(β), sowie mittleren Inkubationszeit (1/v). 





• Im Falle eines Epidemieausbruchs entwickelt sich das System (118)- 

(122) hin zu einem stationären Zustand: 

X ∗ = 

(v + µ)N 

∗ 

cβ 

, y ∗ = (d + µ)(B − µN ∗ ) 

, 

pvd 

Z ∗ = (1 − p)(d + µ)(B − µN ∗ ) 

pvµ 

N ∗ = 

Bβ[µ(v + d + µ) + vd(1 − p)] 

[v + µ][β(d + µ) − pv] 

, A ∗ = B − µN ∗ 

, (124) 

d 





• Stabilitätsanalyse des stationären Punktes (124) anhand der Linearisierung 

des Systems (118)-(122) zeigt (nach ”ein wenig mehr” Algebra), 

dass dieser Systemzustand in gedämpften Oszillationen angenähert 

wird. 

• Typische Periodenlängen dieser Oszillationen liegen (bei Anwendung ”typischer 

Parameterwerte”) in der Größenordnung 30-40 Jahre. 

• Allerdings ist es unwahrscheinlich, dass die Modellparameters (z.B. diejenigen, 

welche das soziale Verhalten charakterisieren) sich in diesem 

Zeitraum nicht ändern. 





Noch einige Betrachtung zum Sytsemverhalten im Epidemie-Frühstadium. 

• Die Population besteht fast ausschließlich aus Suszeptiblen, d.h. X ≃ N. 

• Wie gezeigt, kann die Y -Population in diesem Falle beschrieben werden 

durch dY 

dt = v(R 0 − 1)Y . Dies ergibt die Lösung 

Y (t) = Y (0)e v(R 0−1)t = Y (0)e rt , mit r = v(R 0 − 1). 

• Hieraus kann die Verdopplungszeit der Infizierten (t d mit Y (t d ) = 2Y (0)) 

berechnet werden: 

t d = r −1 ln 2 

ln2 = 

v(R 0 − 1) . (125) 





• Substitution von (125) in (120) führt auf 

dA 

dt = pvY (0)ert − (d + µ)A. 

• Da im Anfangsstadium der Epidemie noch keine AIDS-Erkrankten zu erwarten 

sind (d.h. A(0) = 0), ist die Lösung dieser Beziehung 

A(t) = pvY (0) ert − e (d+µ)t 

r + d + µ . 





• Literaturdaten (für Quellen siehe J.D. Murray: Math. Biology) von ca. 7000 

homo- und heterosexuellen Männeren in San Francisco (1975-1985) 

lassen Schätzungen der Modellparameter zu: r = 0.88 Jahr −1 ,R 0 = 

3 − 4, d + µ ≃ d = 1 − 1.33 Jahr −1 ,p = 10 − 30%, c = 2 − 6 pro Monat. 

• Dies ergibt appr. Verdopplungszeit der HIV-Positiven von 9 Monaten. 

• Das Maximum der HIV-pos. Population wird nach 12-15 Jahren erreicht. 

• Beachte: Dies ist sehr einfaches Modell. Zur genaueren Analyse sind 

komplexere Modelle, die z.B. Neuentwicklung von Virusvarianten, Änderung 

des Sozialverhalten, etc. mit einbeziehen, notwendig. 








Impfstrategien (1) 

• Immunisierung kann zur Reduzierung bzw. Eliminierung der Inzidenz einer 

Infektion beitragen auch wenn nur ein Teil der Bevölkerung geimpft 

wird. 

• Die Impfung hat zwei Effekte 

1. direkt: Immunität der geimpften Personen; 

2. indirekt: Reduktion der Population der Infizierten (herd immunity) 

• Auch sind Kosten und mögliche Nebenwirkungen von Impfungen mit zu 

betrachten, so dass eine Reduzierung / Eliminierung der Infektion durch 

nur teilweise Impfungen eine vorteilhafte Strategie sein könnte. 





• Ziel der Impfstrategie: Erreichung eines Anteils von immunisierten Individuen, 

so dass der verbleibende Bevölkerungsanteil unterhalb des weiter 

vorn genannten Schwellenwertes liegt. D.h. R 0 = Nβ 

ν < 1 

• Intrinsische Krankheitsreproduktionsrate R 0 kann für verschiedene 

Krankheiten anhand epidemiologischer Studien geschätzt werden (siehe 

Tabelle) 

• Annahme eines erreichbaren Anteil Immunisierter p an der Gesamtbevölkerung 

N: ⇒ ”involvierte Population” der Größe N(1 − p) 

• Daraus ergibt sich eine effektive intrinsische Krankheitsreproduktionsrate 

von R ′ 0 = (1 − p)R 0 und damit: R ′ 0 < 1 ⇒ (1 − p)R 0 < 1 ⇒ p > 1 − 1/R 0 . 




R 0 für verschiedenen Krankheiten 

(ausgewählte Beispiele, siehe L. Edelstein-Keshet, S. 255, Tabelle basierend 

auf R.M.May, American Scientist 71:36-45, 1983) 

Infektion Ort/Zeit R 0 appr. p(%) 

Pocken Entwickl.-länder / vor Impfkampagnen 3-5 70-80 

Masern England,Wales / 1956-68 13 92 

Keuchhusten England,Wales / 1942-50 17 94 

Röteln England,Wales / 1979 6 83 

Polio Holland / 1960 6 83 





Nebeneffekte von Impfstrategien mit Immunisierung einer Teilpopulation: 

• Beispiel Röteln: Harmlose Infektion im Kindesalter, aber schwerwiegend 

für Fötus, wenn Schwangere infiziert. 

• Impfung führt zu Anhebung des mittleren Alters der Erkrankung (von 12 

auf 20-30): λ = βI (pro Kopf Infektionerate); A = 1/λ (mittleres Alter der 

ersten Infektion); Verringerung von I durch Impfprogramm erhöht A. 

• Dies kann also unter Umständen einen unvorteilhaften Einfluss haben. 

Allerdings ist eine genaue Analyse von Altersstruktur und Anzahl Infizierter 

zur genauen Abschätzung von Vor- und Nachteilen erforderlich.

Modellierung biologischer und molekularer Systeme - IMISE ...

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