Biometrie für Mediziner - Institut für Medizinische Informatik, Statistik ...

Querschnittsbereich 1:
Epidemiologie, Medizinische Biometrie und
Informatik
- Übungsmaterial -
Erstellt von Mitarbeitern des IMISE unter Mitwirkung vom
Koordinierungszentrum für Klinische Studien Leipzig
6. Übung
Klinische Therapiestudien (Teil B)
Auswertung - Statistische Tests
Redaktion: Christoph Engel, Bettina Hentschel, Evelyn Kuhnt
Universität Leipzig

Inhalte des Analyseplans
• Auswertungspopulation festlegen
• Analyse der Probandencharakteristika
• Analyse des primären Endpunkts
• Deskription von Nebenwirkungen
• Weitere explorative Analysen
©2005 Universität Leipzig IMISE, KKSL QB1, 6. Übung Folie 2

Auswertungspopulation
• Auswertungspopulation festlegen
Randomisation
Arm A
Arm B
protokollgerecht
nicht
protokollgerecht
protokollgerecht
nicht
protokollgerecht
1 2 3 4
Auswertung nach:
Intent-to-treat (ITT): 1+2 vs. 3+ 4
Per-protocol (PP): 1 vs. 3 (Ausschluss von 2 und 4)
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Auswertungspopulation
Bei der Festlegung der Auswertungspopulation u.a.
folgende Aspekte berücksichtigen:
• Protokollverstöße
• Drop-outs
• Begleiterkrankungen
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Flowchart
269 Studenten
randomisiert
8 Studenten ausgeschlossen; E/A-
Kriterium verletzt u. keine Intervention
Arm A
n=129
nach ITT
n=128
1 Student ohne
HF post
Arm B
n=132
nach ITT
n=131
1 Student ohne
HF post
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Probandencharakteristik
Beschreibung der Probandeneigenschaften vor der
Intervention ("Baseline -Characteristics")
• getrennt nach Studienarm:
- Alter, Geschlecht, Schwangerschaft, sportliche Betätigung, Raucherstatus,
Erkrankungen, Medikamenteneinnahme
• absolute / relative Häufigkeiten
• arithmetisches Mittel und Standardabweichung
• Median / Minimum / Maximum
• geeignete tabellarische oder grafische Darstellung
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Probandencharakteristik
Armverteilung
Studienarm
Arm A (5 Knieb.)
Arm B (30 Knieb.)
Gesamt
Häufigkeit Prozent
129 49,4
132 50,6
261 100,0
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Probandencharakteristik
Alter
80
70
Histogramm
34
32
Box-Whisker-Plot
60
30
50
28
40
26
21
20
35
34
33
32
31
30
29
28
27
26
25
24
23
22
Arm A (5 Knieb.)
Arm B (30 Knieb.)
30
20
10
0
Alter [Jahre]
24
22
20
18
N =
128
132
Alter [Jahre]
Studienarm
Alter
[Jahre]
Mittelwert
Standardabweichung
Median
Minimum
Maximum
Studienarm
Arm A (5 Arm B (30
Knieb.) Knieb.) Gesamt
23 23 23
2 2 2
22 22 22
20 20 20
33 30 33
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Probandencharakteristik
Geschlecht
90
80
83
84
Balkendiagramm
70
60
50
40
46
48
Absolute Werte
30
20
10
0
Arm A (5 Knieb.)
Arm B (30 Knieb.)
Geschlecht
männlich
weiblich
Geschlecht
Total
männlich
weiblich
Studienarm
Arm A (5 Knieb.)
Anzahl Spalten%
Arm B (30 Knieb.)
Spalten%
Anzahl
46 35,7% 48 36,4%
83 64,3% 84 63,6%
129 100,0% 132 100,0%
Studienarm
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Probandencharakteristik
Schwangerschaft
90
80
81
84
70
60
50
40
Absolute Werte
30
20
10
0
Arm A (5 Knieb.)
Arm B (30 Knieb.)
Schwangerschaft
unbekannt
nein
Studienarm
Schwangerschaft
Total
unbekannt
nein
Arm A (5 Knieb.)
Anzahl Spalten%
Studienarm
Arm B (30 Knieb.)
Spalten%
Anzahl
1 1,2%
81 98,8% 84 100,0%
82 100,0% 84 100,0%
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Probandencharakteristik
Raucher
100
90
98
95
80
70
60
Absolute Werte
50
40
30
20
10
0
31
Arm A (5 Knieb.)
37
Arm B (30 Knieb.)
Raucher
nein
ja
Raucher
Total
nein
ja
Studienarm
Arm A (5 Knieb.) Arm B (30 Knieb.)
Anzahl Spalten% Anzahl Spalten%
98 76,0% 95 72,0%
31 24,0% 37 28,0%
129 100,0% 132 100,0%
Studienarm
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Probandencharakteristik
Sportliche Betätigung
Balkendiagramm
Gestapeltes Balkendiagramm
90
80
70
80
77
100
90
80
32
33
60
50
70
60
62
58
Absolute Werte
40
30
20
10
0
8
41
12
43
Arm A (5 Knieb.) Arm B (30 Knieb.)
Sportliche Betätig.
nie
manchmal
regelmäßig
%
50
40
30
20
10
0
6
Arm A (5 K.)
9
Arm B (30 K.)
Sportliche Betätig.
regelmäßig
manchmal
nie
Studienarm
Studienarm
Sportliche
Betätigung
Total
nie
manchmal
regelmäßig
Studienarm
Arm A (5 Knieb.)
Anzahl Spalten%
Arm B (30 Knieb.)
Spalten%
Anzahl
8 6,2% 12 9,1%
80 62,0% 77 58,3%
41 31,8% 43 32,6%
129 100,0% 132 100,0%
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Probandencharakteristik
Erkrankung der Kniegelenke
130
120
110
120
127
100
90
93
96
100
80
90
80
70
60
70
60
50
Absolute Werte
50
40
30
20
10
0
Arm A (5 Knieb.) Arm B (30 Knieb.)
Erkrankung Knie
unbekannt
nein
ja
Prozent
40
30
20
10
0
Arm A (5 K.)
Arm B (30 K.)
Erkrankung Knie
ja
nein
unbekannt
Studienarm
Studienarm
Erkrankung
Knie
Total
unbekannt
nein
ja
Studienarm
Arm A (5 Knieb.) Arm B (30 Knieb.)
Anzahl Spalten% Anzahl Spalten%
5 3,9% 1 ,8%
120 93,0% 127 96,2%
4 3,1% 4 3,0%
129 100,0% 132 100,0%
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Probandencharakteristik
Erkrankung Herz-Kreislauf
140
120
100
90
95
95
100
80
70
80
60
Absolute Werte
60
40
20
0
Erkrankung Herz.
unbekannt
nein
ja
Arm A (5 Knieb.)Arm B (30 Knieb.)
Studienarm
Prozent
50
40
30
20
10
0
Arm A (5 Knieb.) Arm B (30 Knieb.)
Studienarm
Erkrankung Herz
ja
nein
unbekannt
Erkrankung
Herz
Total
unbekannt
nein
ja
Studienarm
Arm A (5 Knieb.)
Anzahl Spalten%
Arm B (30 Knieb.)
Spalten%
Anzahl
5 3,9% 4 3,0%
122 94,6% 125 94,7%
2 1,6% 3 2,3%
129 100,0% 132 100,0%
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Probandencharakteristik
Medikamente
Medikamenteneinnahme
Total
nein
ja
Studienarm
Arm A (5 Knieb.) Arm B (30 Knieb.)
Anzahl Spalten% Anzahl Spalten%
129 100,0% 131 99,2%
1 ,8%
129 100,0% 132 100,0%
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Patientencharakteristik
Tabellarische Zusammenfassung
Charakteristik Arm A (5 Kniebeugen) Arm B (30 Kniebeugen) Gesamt
n=129 n=132 n=261
Alter
Median (min-max) 22 (20 - 33) 22 (20 - 30) 22 (20 - 33)
Geschlecht
männlich 46 (35,7 %) 48 (36,4 %) 94 (36,0 %)
weiblich 83 (64,3 %) 84 (63,6 %) 167 (64,0 %)
Schwangerschaft
unbekannt 1 (1,2 %) 0 1 (0,6 %)
ja 0 0 0
Raucher 31 (24,0 %) 37 (28,0 %) 68 (26,1 %)
Sportliche Betätigung
nie 8 ( 6,2 %) 12 ( 9,1 %) 20 ( 7,7 %)
manchmal 80 (62,0 %) 77 (58,3 %) 157 (60,2 %)
regelmäßig 41 (31,8 %) 43 (32,6 %) 84 (32,2 %)
Erkrankung Knie
unbekannt 5 (3,9 %) 1 (0,8 %) 6 (2,3 %)
ja 4 (3,1 %) 4 (3,0 %) 8 (3,1 %)
Erkrankung Herz
unbekannt 5 (3,9 %) 4 (3,0 %) 9 (3,4 %)
ja 2 (1,6 %) 3 (2,3 %) 5 (1,9 %)
Medikamente
Ja 0 1 (0,8 %) 1 (0,4 %)
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Beispiel Patientencharakteristik
©2005 Universität Leipzig IMISE, KKSL QB1, 6. Übung Folie 17

Primärer Endpunkt
Grafische Deskription
140
120
100
Herzfrequenzänderung
80
60
40
20
0
-20
-40
N =
128
131
Arm A (5 Knieb.)
Arm B (30 Knieb.)
Studienarm
©2005 Universität Leipzig IMISE, KKSL QB1, 6. Übung Folie 18

Primärer Endpunkt
konfirmatorische Analyse des primären Endpunkts
Vergleich der Gruppen A und B bzgl. der
Herzfrequenzänderung HF diff
HF diff
= HF post
– HF prä
©2005 Universität Leipzig IMISE, KKSL QB1, 6. Übung Folie 19

Wahl des statistischen Tests
Testauswahl nach:
Zielstellung:
Merkmalsart der Zielgröße:
Anzahl/Art der Gruppen:
Mittelwertvergleich
metrisch, normalverteilt
2 unabhängige Gruppen
vom Umfang n 1
und n 2
t – Test für unabhängige Gruppen
©2005 Universität Leipzig IMISE, KKSL QB1, 6. Übung Folie 20

Testvoraussetzungen
Prüfung der
Testvoraussetzungen:
Änderung der Herzfrequenz HF diff
in beiden Gruppen normalverteilt?
ARM:
1 Arm A (5 Knieb.)
ARM:
2 Arm B (30 Knieb.)
40
40
30
30
20
20
10
10
0
0
-15
-10
-5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
Herzf requenzänderung
Herzf requenzänderung
©2005 Universität Leipzig IMISE, KKSL QB1, 6. Übung Folie 21

Statistische Hypothesen
Aufstellen der Hypothesen H 0
und H A
(Umsetzen der
wissenschaftlichen Fragestellung in stat. Modell)
Nullhypothese H 0
:
Die mittlere Herzfrequenzänderung µ A
nach Durchführung von 5
Kniebeugen (Arm A) ist gleich der mittleren
Herzfrequenzänderung µ B
nach 30 Kniebeugen (Arm B)
µ A
= µ B
Alternativhypothese H A
:
Die mittlere Herzfrequenzänderung µ A
nach Durchführung von 5
Kniebeugen (Arm A) ist nicht gleich der mittleren
Herzfrequenzänderung µ B
nach 30 Kniebeugen (Arm B)
µ A
≠ µ B
©2005 Universität Leipzig IMISE, KKSL QB1, 6. Übung Folie 22

Prüfgröße (Teststatistik)
Zur Beurteilung beobachteter Effekte wird ein Maß
benötigt: Prüfgröße (Teststatistik)
Prüfgröße (PG)
– ist eine Zufallsgröße und besitzt eine bestimmte
Wahrscheinlichkeitsverteilung, die unter der
Nullhypothese (H 0
) bekannt ist
– wird aus erhobenen Daten berechnet
©2005 Universität Leipzig IMISE, KKSL QB1, 6. Übung Folie 23

Prüfgröße (Teststatistik)
• Prüfgröße für t-Test
t
x
A B
= t - verteilt
2 2
sA
sB
n
A
−
+
x
n
B
Arm A
Arm B
Mittelwert HF diff
A
B
Standardabw. HF diff
s A
s B
Fallzahl n A
n B
©2005 Universität Leipzig IMISE, KKSL QB1, 6. Übung Folie 24

Verteilung der Prüfgröße
• Statistischer Test prüft, ob ein Stichprobenergebnis
(Beobachtung) vereinbar ist mit einer Hypothese (Annahme)
über die zugrunde liegende Verteilung
•Verteilung der Prüfgröße unter H 0
und H A
©2005 Universität Leipzig IMISE, KKSL QB1, 6. Übung Folie 25

Primärer Endpunkt
Benötigte Informationen (aus den Daten):
Herzfrequenzänderung
Anzahl
Mittelwert
Standardabweichung
Studienarm
Arm A (5 Arm B (30
Knieb.) Knieb.)
128 131
16,02 43,40
9,32 17,74
©2005 Universität Leipzig IMISE, KKSL QB1, 6. Übung Folie 26

Berechnung der Prüfgröße
• Prüfgröße für t-Test (zweiseitig)
t
=
x
s
n
A
2
A
A
−
+
x
B
s
n
2
B
B
=
16,02 − 43,4
9,32
128
2
17,74
+
131
2
=
27,38
3,08
= −15,6
• Festlegung des Signifikanzniveaus α
α = 0,05 (5%)
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Ablesen des Tafelwertes
Ermittlung des Annahmebereiches
Quantil der Prüfgrößenverteilung aus Tafel ablesen (bei
Rechnungen per Hand) unter Kenntnis von α und
Freiheitsgrad FG (aus der Stichprobengröße berechenbar)
Prüfgröße ist t- verteilt mit198 Freiheitsgraden
t α=0,05;FG~198
~ 1,97
©2005 Universität Leipzig IMISE, KKSL QB1, 6. Übung Folie 28

Testentscheidung (einseitig)
Prüfgröße unter H 0
α
p
Annahmebereich
Wert der Prüfgröße (PG) aus
Stichprobe
Testentscheidung
1) Wert der PG (Stichprobe) < Quantil der PG (Tabelle) H 0
nicht ablehnen
Wert der PG (Stichprobe) ≥ Quantil der PG (Tabelle) H 0
ablehnen
2) p > α H 0
nicht ablehnen
p

Testentscheidung (zweiseitig)
Prüfgröße unter H 0
α/2
α/2
p/2 p/2
Annahmebereich
Wert der Prüfgröße
aus Stichprobe
Testentscheidung
1) Betrag der PG (Stichprobe) < Quantil der PG (Tabelle) H 0
nicht ablehnen
Betrag der PG (Stichprobe) ≥ Quantil der PG (Tabelle) H 0
ablehnen
2) p > α H 0
nicht ablehnen
p

p - Wert
• Wahrscheinlichkeit p für den in den Daten beobachteten
Unterschied (Therapieeffekt) oder einen noch extremeren, wenn
die Anteile nur zufällig voneinander abweichen (also H 0
gilt).
• kleine Wahrscheinlichkeit p spricht eher gegen Zufall (H 0 )
• Was heißt kleine Wahrscheinlichkeit?
Vergleich von p mit einem vorher festgelegten Schwellwert
(Irrtumswahrscheinlichkeit , syn. Signifikanzniveau )
• Irrtumswahrscheinlichkeit
Wahrscheinlichkeit, einen Unterschied aufzudecken, der nicht
vorhanden ist
©2005 Universität Leipzig IMISE, KKSL QB1, 6. Übung Folie 31

p - Wert
Testentscheidung:
p > beobachteter Effekt zufällig
H 0
wird beibehalten. Beobachteter Effekt nicht
signifikant. Ein eventuell vorhandener Therapieeffekt
konnte nicht nachgewiesen werden.
p beobachteter Effekt ist mit
Irrtumswahrscheinlichkeit signifikant
(H 0
wird abgelehnt)
©2005 Universität Leipzig IMISE, KKSL QB1, 6. Übung Folie 32

Achtung !
• Statistische Signifikanz ≠ klinische Relevanz !
• Nichtsignifikanz ≠ Äquivalenz !
• p - Wert sagt nichts über die Größe des
Therapieeffektes aus !
©2005 Universität Leipzig IMISE, KKSL QB1, 6. Übung Folie 33

Diagnose in Medizin und Statistik
Analogie zwischen der Bewertung von Befunden ...
... in der Medizin ... in der Statistik
krank
Patient
gesund
Nullhypothese
(„null Unterschied“)
falsch
richtig
T
e
s
t
krank
gesund
Sensitivität
falsch neg.
falsch pos.
Spezifität
T
e
s
t
H0
abgelehnt
H0
Konfidenzniveau
angenommen
Power
F. 2. Art
β
F. 1. Art
α
©2005 Universität Leipzig IMISE, KKSL QB1, 6. Übung Folie 34

Testentscheidung / Interpretation
Vergleich berechnete Prüfgröße mit Quantil der Prüfverteilung
1) Vergleich der Prüfgröße mit dem Quantil der Prüfverteilung
| t |= 15,6 > t α=0,05;FG~198
~ 1,97
2) Vergleich p-Wert mit vorgegebenem Signifikanzniveau α
p

t-Test
Verschiedene Modifikationen des t –Tests für den
Vergleich von 2 unabhängigen Gruppen:
3. Fallzahl: n A
≠ n B
und Varianz: σ A
2
≠ σ B2
; FG aufwendig
(siehe Skript S.44)
2
2. Fallzahl: n A
= n B
und Varianz: σ A
≠ σ B2
; FG aufwendig
2
3. Fallzahl: n A
≠ n B
und Varianz: σ A
= σ B2
; FG= n A
+ n B
-2
2
4. Fallzahl: n A
= n B
und Varianz: σ A
= σ B2
; FG= n A
+ n B
-2
(siehe Skript S. 53)
FG = Freiheitsgrad
©2005 Universität Leipzig IMISE, KKSL QB1, 6. Übung Folie 36

Interpretation
Interpretation der Ergebnisse (mit Angabe von p)
Die mittlere Herzfrequenzänderung nach 30 Kniebeugen
ist signifikant höher als nach 5 Kniebeugen (p

Zusammenfassung Ablaufschema
beim statistischen Testen
en
• Aufstellen der Hypothesen H 0
und H A
(Umsetzen der wissenschaftlichen Fragestellung in stat. Modell)
• Wahl des Signifikanzniveaus α
• Wahl des statistischen Tests
nach Zielstellung, Merkmalsart der Zielgröße, Anzahl der Stichproben
• Prüfung der Testvoraussetzungen
• Ermittlung des Annahmebereiches:
Quantil der Prüfverteilung aus Tafel ablesen (bei Rechnungen per Hand)
• Berechnung der Prüfgröße
• Testentscheidung:
- Vergleich p-Wert mit vorgegebenem Signifikanzniveau α
- Vergleich berechnete Prüfgröße mit Quantil der Prüfverteilung
• Interpretation der Ergebnisse (mit Angabe von p)
Skriptenheft Seite S. 48
©2005 Universität Leipzig IMISE, KKSL QB1, 6. Übung Folie 38

Aufgetretene Nebenwirkungen
Schmerzen Knie / Schwindel
Schmerzen
Knie
Gesamt
nein
ja
Fehlwert
Studienarm
Arm A (5 Knieb.) Arm B (30 Knieb.)
Anzahl Spalten% Anzahl Spalten%
122 94,6% 126 95,5%
3 2,3% 4 3,0%
4 3,1% 2 1,5%
129 100,0% 132 100,0%
Schwindel
Gesamt
nein
ja
Fehlwert
Studienarm
Arm A (5 Knieb.) Arm B (30 Knieb.)
Anzahl Spalten% Anzahl Spalten%
124 96,1% 127 96,2%
1 ,8% 3 2,3%
4 3,1% 2 1,5%
129 100,0% 132 100,0%
©2005 Universität Leipzig IMISE, KKSL QB1, 6. Übung Folie 39

Verzerrungsquellen bei der Analyse
imbalanciertes Auftreten in den Studienarmen von
– Risikofaktoren
– nicht protokollgerecht behandelten Patienten
– Studienabbrechern (sog. Drop-outs)
– Fehlwerten
Ziel: Auswertungsgleichheit in allen Studienarmen
©2005 Universität Leipzig IMISE, KKSL QB1, 6. Übung Folie 40

Verzerrungsquellen bei der Analyse
Maßnahmen:
• Modellrechnung, Adjustierung bzgl. der
Risikofaktoren
• Standardisierung
– der Zählweise von Protokollverstößen und Dropouts
– des Umgangs mit Fehlwerten (z.B.
Ersetzungsalgorithmen)
• Sensitivitätsanalysen
©2005 Universität Leipzig IMISE, KKSL QB1, 6. Übung Folie 41

Verzerrung (Beispiel)
1 Student aus Arm A hat insgesamt 5
Kniebeuge gemacht, aber nur eine „richtige“
(protokollgemäße)
2 Studenten aus Studienarm B (30
Kniebeuge) haben mitten in der
Durchführung wegen Schwindelgefühl
abgebrochen
©2005 Universität Leipzig IMISE, KKSL QB1, 6. Übung Folie 42

Verzerrung (Beispiel)
Problemfälle
berücksichtigt
Problemfälle
NICHT
eingeschlossen
n 1
=n =10 2
n 1
=9 n 2
=8
2 = 17,2 s =7,4 2
2 = 15,3 s =6,8 2
1 = 10,4 s =5,5 1
1 = 11,6 s =4,3 1
p = 0,031
p = 0,194
©2005 Universität Leipzig IMISE, KKSL QB1, 6. Übung Folie 43

Verzerrung (Beispiel)
Arm A
Arm B
Student-Nr.
HF_DIFF
Student-Nr.
HF_DIFF
1
10
1
22
2
12
2
14
3
6
3
16
4
14
4
14
5
10
5
22
6
14
6
0
7
0
7
28
8
6
8
18
9
12
9
18
10
20
10
20
©2005 Universität Leipzig IMISE, KKSL QB1, 6. Übung Folie 44

Übungsaufgabe
In der Herzsportsstudie wurden folgende Werte für die Herzfrequenz
ermittelt:
HF prä
(±s)
Arm A
77,66 ±11,2
Arm B
76,42 ± 9,88
HF post
(±s)
HF diff
(±s)
n
94,42 ±13,25
16,77 ±10,13
64
119,32 ±15,83
42,91 ±17,62
65
Testen Sie auf einem Signifikanzniveau von 5%, ob sich die Herzfrequenz
vor und nach Intervention in Arm A (Arm B) signifikant unterscheidet!
©2005 Universität Leipzig IMISE, KKSL QB1, 6. Übung Folie 45