Rechtliche Rahmenbedingungen und praktische Durchführung
Rechtliche Rahmenbedingungen und praktische Durchführung
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Klinische Prüfungen<br />
<strong>Rechtliche</strong> <strong>Rahmenbedingungen</strong><br />
<strong>und</strong> <strong>praktische</strong> Durchführung<br />
Dr. rer. nat. Peggy Houben<br />
Koordinierungszentrum für Klinische Studien Leipzig - KKSL<br />
Vorlesung Bioinformatik 13.07.2004
Was ist eine klinische Studie?<br />
“A clinical trial is a prospective study comparing the<br />
effect and value of intervention(s) against a control in<br />
human beings.”<br />
Friedman et al., F<strong>und</strong>amentals of clinical trials<br />
< Prospektiv<br />
< Intervention:<br />
– Arzneimittel,<br />
– Medizinprodukt,<br />
– andere diagnostische, prophylaktische oder therapeutische<br />
Prozedur<br />
< Kontrolle: Standardtherapie, Placebo, keine Intervention<br />
< Einsatz bei Menschen: Sicherheit, ethische Aspekte<br />
P. Houben<br />
1
Geschichte klinischer Studien<br />
• James Lind, Schiffsarzt auf der Salisbury (1747)<br />
Behandlung von 12 Matrosen mit Skorbut mit 6 verschiedenen Therapien<br />
< Cider<br />
< Meerwasser<br />
< Spezielles Elixier<br />
< Essig<br />
< Knoblauch-Senf-Meerrettich-Paste<br />
< 2 Orangen + 1 Zitrone<br />
• 2 Matrosen mit Cider:<br />
leichte Verbesserung<br />
• 2 Matrosen mit Zitrusfrüchten:<br />
1 wieder einsatzfähig<br />
1 soweit erholt, dass er die anderen Kranken pflegen kann<br />
P. Houben<br />
2
P. Houben<br />
3
Geschichte klinischer Studien<br />
• Edward Jenner (1749-1823)<br />
< 1796 Pockenschutzimpfung (Vaccination)<br />
• Ärztlicher Selbstversuch<br />
< James Young Simpson (1811-1870),<br />
betäubende Wirkung von Chloroform<br />
< Werner Forssmann (1904-1979),<br />
1929 Rechtsherzkatheder<br />
P. Houben<br />
4
Geschichte klinischer Studien<br />
• Erste randomisierte, verblindete Studie<br />
Amberson JB, McMahon BT, Pinner M. A clinical trial of sanocrysin in pulmonary tuberculosis.<br />
American Review of Tuberculosis 1931;24:401-35<br />
P. Houben<br />
5
Geschichte klinischer Studien<br />
• Begriff „Placebo“ für den Einsatz von Kochsalzlösung<br />
Diehl HS, Baker AB, Cowan DW. Cold vaccines: an evaluation based on a controlled study.<br />
Journal of American Medical Association 1938;111:1168-73<br />
P. Houben<br />
6
Geschichte klinischer Studien<br />
USA : 1937 Sulfonilamid Elixir<br />
• hoch wirksam gegen Streptokokken (Kindbettfieber, Meningitis,<br />
Pneumonie, Tonsillitis, Sepsis)<br />
• wird ohne Sicherheitstestungen (nicht vorgeschrieben) vertrieben.<br />
Enthält Frostschutz als Lösungsmittel – ca. 100 Personen, viele<br />
davon Kinder, sterben<br />
• 1938 Federal Food, Drug and Cosmetics Act tritt in Kraft<br />
P. Houben<br />
7
Geschichte klinischer Studien<br />
NS-Medizin: Versuche an KZ-Häftlingen<br />
Gesetze/Richtlinien für Klinische Studien<br />
Der Nürnberger Kodex 1947<br />
1. „The voluntary consent of the human subject is absolutely essential.“<br />
2. Ziel: dem Wohle der Gesellschaft<br />
3. Basis der Tierversuch <strong>und</strong> gründliches Wissen<br />
4. Vermeidung von Leid <strong>und</strong> Verletzung<br />
5. Tod <strong>und</strong> Behinderung müssen außerhalb der Erwartung liegen, es sei denn im<br />
ärztlichen Selbstversuch.<br />
6. Risiko - Nutzen stets zum Gemeinwohl<br />
8. Wissenschaftlich ausgebildetes Personal<br />
10. Jederzeit Beendigung<br />
Dieser Kodex ist die Basis aller Ethik-Kodizes weltweit<br />
P. Houben<br />
9
Gesetze/Richtlinien für Klinische Studien<br />
Allgemeine Erklärung der Menschenrechte 1948<br />
• Artikel 3: Jeder hat das Recht auf Leben, Freiheit <strong>und</strong> Sicherheit der<br />
Person.<br />
• Artikel 5: Niemand darf der Folter oder grausamer, unmenschlicher<br />
oder erniedrigender Behandlung oder Strafe unterworfen werden.<br />
• Artikel 6: Jeder hat das Recht, überall als rechtsfähig anerkannt zu<br />
werden.<br />
P. Houben<br />
10
Geschichte klinischer Studien<br />
Tuskegee (Alabama) 1932 – 1972<br />
• Langzeitbeobachtungsstudie des US Public Health Service zu<br />
unbehandelter Syphilis<br />
• 400 afroamerikanische Männer mit <strong>und</strong> 200 ohne Syphilis (als Kontrolle)<br />
• Keine Aufklärung, kein Einverständnis<br />
• Bereits in den 1930er Jahren wurde deutlich, dass infizierte Männer<br />
häufiger Komplikationen entwickeln<br />
• 10 Jahre später in „Syphilis-Gruppe“ zweimal mehr Todesfälle<br />
• 1940er Jahre Penicillin zur Behandlung der Syphilis eingesetzt – Patienten<br />
in der Studie erhielten keine Behandlung<br />
• erst 1972 nach Presseberichten wird Studie gestoppt, mind. 100 Tote <strong>und</strong><br />
eine unbekannte Zahl infizierter Ehefrauen <strong>und</strong> Kinder (im Mutterleib)<br />
P. Houben<br />
11
Geschichte klinischer Studien<br />
Brooklyn Jewish Chronic Disease Hospital 1963<br />
• Injektion lebender Krebszellen in Patienten die an chronischen<br />
Erkrankungen litten, um evtl. Abstoßungsreaktion zu<br />
beobachten, die es bei ges<strong>und</strong>en Probanden gab<br />
• Patienten wurden nicht aufgeklärt, um sie „nicht zu beunruhigen“,<br />
da man annahm, dass Zellen sowieso abgestoßen werden<br />
würden<br />
• Skandal führt zur Verabschiedung der Deklaration von Helsinki<br />
<strong>und</strong> zur Forderung nach dem Einsatz von Ethik-Kommissionen<br />
bzw. Institutional Review Boards<br />
P. Houben<br />
12
Geschichte klinischer Studien<br />
Willowbrook School 1963-1966<br />
• Geistig behinderte Kinder wurden an der Willowbrook State School<br />
(B<strong>und</strong>esstaat NY) mit Hepatitis Virus infiziert, um den natürlichen Verlauf<br />
der Erkrankung zu untersuchen<br />
• Begründet wurden die Infektionen mit dem Hinweis, die Kinder würden sich<br />
aufgr<strong>und</strong> der schlechten sanitären Bedingungen sowieso irgendwann<br />
infizieren<br />
• Eltern der Kinder wurden aufgeklärt – Kinder wurden nur in der Schule<br />
aufgenommen, wenn Eltern der Studienteilnahme zustimmten<br />
Schutz vulnerabler Personengruppen (Nicht-Einwilligungsfähige,<br />
Abhängige usw.) in Deklaration von Helsinki festgeschrieben<br />
P. Houben<br />
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Gesetze/Richtlinien für Klinische Studien<br />
World Medical Association<br />
• 1947 in Paris gegründet<br />
• Ärzte aus 27 Ländern<br />
• Frei von nationalen Gesetzen <strong>und</strong> Verpflichtungen<br />
Ziel:<br />
• Wahrung der Unabhängigkeit der Ärzte<br />
• Arbeit entsprechend der höchsten Standards ethischen<br />
Verhaltens<br />
• Ratgeber für Regierungen<br />
P. Houben<br />
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Gesetze/Richtlinien für Klinische Studien<br />
Deklaration von Helsinki des Weltärzteb<strong>und</strong>es<br />
Ethische Gr<strong>und</strong>sätze für die medizinische Forschung am Menschen<br />
• 18. Generalversammlung in Helsinki 1964<br />
• 29. Generalversammlung in Tokio 1975<br />
• 35. Generalversammlung in Venedig 1983<br />
• 41. Generalversammlung in Hong Kong 1989<br />
• 48. Generalversammlung in Somerset West 1996<br />
• 52. Generalversammlung in Edinburgh 2000<br />
• „Note of Clarification“ 2001<br />
P. Houben<br />
15
Gesetze/Richtlinien für Klinische Studien<br />
Deklaration von Helsinki – Schwerpunkte<br />
• Individuum > Gesellschaft<br />
• Recht auf Unversehrtheit, Risikobegrenzung<br />
• Informierte Zustimmung gefordert<br />
• Therapie > theoretischer Erkenntnisgewinn<br />
• Ethik wird Teil der Versuchsplanung<br />
• Etablierung von Ethik-Kommissionen<br />
• Mitverantwortung der scientific community<br />
P. Houben
Gesetze/Richtlinien für Klinische Studien<br />
Deklaration von Helsinki – Amendment Edinburgh 2000<br />
• Präzisierung der Aufgaben der Ethikkommissionen<br />
• Informationen über Klinische Forschung muss Öffentlichkeit<br />
zugänglich sein<br />
• Finanzierung <strong>und</strong> finanzielles Interesse an Studien sollte offen<br />
gelegt werden (Interessenskonflikt)<br />
• Publikation aller Studienergebnisse (positive <strong>und</strong> negative)<br />
• Kostenlose Weiterbehandlung der Studienteilnehmer<br />
• Schutz schwacher Bevölkerungsgruppen (vulnerable Personen)<br />
• Einsatz von Placebo soll eingeschränkt werden<br />
P. Houben<br />
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Geschichte klinischer Studien<br />
Contergan ® /Thalidomid<br />
• 1956 - Entdeckung von Thalidomid<br />
• 1957 - Zulassung als gut verträgliches Schlafmittel – da letale Dosis<br />
im Vergleich zu anderen Präparaten praktisch kaum zu erreichen<br />
war<br />
• 1961 - Rücknahme wegen schwerer Nebenwirkungen<br />
• Einnahme von Medikamenten in der Schwangerschaft wurde nicht<br />
beachtet<br />
P. Houben<br />
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Geschichte klinischer Studien<br />
Contergan ® /Thalidomid<br />
• Mißbildungen bei Einnahme in der 6.-8. Schwangerschaftswoche<br />
• seit 1958 ca. 10000 Kinder mit Mißbildungen <strong>und</strong> 4000 mit geistigen<br />
Behinderungen<br />
• Heute: mögliche Indikationen Lepra, Rheuma, HIV, Tumortherapie<br />
P. Houben<br />
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Geschichte klinischer Studien<br />
Contergan ® /Thalidomid Konsequenzen<br />
• 1962 Kefauver-Harris Drug Amendment<br />
Weltweit die erste Gesetzgebung, die den Nachweis der<br />
Wirksamkeit, zusätzlich zur Verträglichkeit, verlangte<br />
• 1966 Retrospektive Evaluierung aller zugelassenen Medikamente<br />
auf die Wirksamkeit hin (ca. 4000 Medikamente aus der Zeit von<br />
1938 bis 1962)<br />
P. Houben<br />
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Gesetze/Richtlinien für Klinische Studien<br />
Deutschland Konsequenzen aus Thalidomid-Skandal:<br />
• 70er Jahre:<br />
< DFG verlangt ethische Begutachtung von Anträgen zur Forschung mit Menschen<br />
< Ethikkommissionen an deutschen Universitäten<br />
• 1976 neues Arzneimittelgesetz<br />
• 1961 erstes AMG bis 1976: Nur Registrierung von Arzneimitteln im Wesentlichen<br />
nach Qualität. Mit der AMG 1976 Novelle gibt es eine B<strong>und</strong>esoberbehörde (BfArM<br />
oder PEI) <strong>und</strong> die Forderung nach Wirksamkeit <strong>und</strong> Verträglichkeit<br />
• 1993 Ärztliche Berufsordnung:<br />
< Beratung durch Ethikkommissionen bei Forschung am Menschen zwingend<br />
vorgeschrieben<br />
P. Houben<br />
21
Gesetze/Richtlinien für Klinische Studien<br />
Ethik-Kommission<br />
• Ethische Beratung/Einschätzung von Klinische Studien (i.d.R.<br />
Phase II/III oder Therapieoptimierung)/Forschung an bzw. mit<br />
Menschen<br />
• Kontrolle ob Forderungen d. Deklaration von Helsinki erfüllt<br />
• Interdisziplinäre Zusammensetzung<br />
• Überprüfung der Anträge<br />
< Formale Kriterien<br />
< Schutz der Versuchspersonen<br />
< Plausibilität<br />
P. Houben<br />
22
Gesetze/Richtlinien für Klinische Studien<br />
Arzneimittelgesetz (AMG)<br />
§§ 40, 41 Allgemeine Voraussetzungen<br />
(1) Die klinische Prüfung eines Arzneimittels darf bei Menschen nur<br />
durchgeführt werden, wenn <strong>und</strong> solange-<br />
1.<br />
die Risiken, die mit ihr für die Person verb<strong>und</strong>en sind, bei der sie<br />
durchgeführt werden soll, gemessen an der voraussichtlichen Bedeutung<br />
des Arzneimittels für die Heilk<strong>und</strong>e ärztlich vertretbar sind,<br />
P. Houben<br />
23
Gesetze/Richtlinien für Klinische Studien<br />
Arzneimittelgesetz (AMG)<br />
§§ 40, 41 Allgemeine Voraussetzungen<br />
2. die Person, bei der sie durchgeführt werden soll, ihre Einwilligung hierzu erteilt<br />
hat, nachdem sie durch einen Arzt über Wesen, Bedeutung <strong>und</strong> Tragweite der<br />
klinischen Prüfung aufgeklärt worden ist, <strong>und</strong> mit dieser Einwilligung zugleich<br />
erklärt, daß sie mit der im Rahmen der klinischen Prüfung erfolgenden<br />
Aufzeichnung von Krankheitsdaten, ihrer Weitergabe zur Überprüfung an den<br />
Auftraggeber, an die zuständige Überwachungsbehörde oder die zuständige<br />
B<strong>und</strong>esoberbehörde <strong>und</strong>, soweit es sich um personenbezogene Daten handelt, mit<br />
deren Einsichtnahme durch Beauftragte des Auftraggebers oder der Behörden<br />
einverstanden ist,<br />
P. Houben<br />
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Gesetze/Richtlinien für Klinische Studien<br />
Arzneimittelgesetz (AMG)<br />
§§ 40, 41 Allgemeine Voraussetzungen<br />
3. die Person, bei der sie durchgeführt werden soll, nicht auf gerichtliche oder<br />
behördliche Anordnung in einer Anstalt untergebracht ist,<br />
4. sie von einem Arzt geleitet wird, der mindestens eine zweijährige Erfahrung<br />
in der klinischen Prüfung von Arzneimitteln nachweisen kann,<br />
5. eine dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse<br />
entsprechende pharmakologisch-toxikologische Prüfung durchgeführt worden<br />
ist,<br />
6. die Unterlagen über die pharmakologisch-toxikologische Prüfung, der dem<br />
jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechende Prüfplan<br />
mit Angabe von Prüfern <strong>und</strong> Prüforten <strong>und</strong> das Votum der für den Leiter der<br />
klinischen Prüfung zu-ständigen Ethik-Kommission bei der zuständigen<br />
B<strong>und</strong>esoberbehörde vorgelegt worden sind,<br />
P. Houben<br />
25
Gesetze/Richtlinien für Klinische Studien<br />
Die Einstellung der<br />
Prüfstelle<br />
(Arzt/Assistent)<br />
Training /<br />
Ausbildungsstand<br />
Die Fertigkeiten des Sponsors (Monitor)<br />
P. Houben<br />
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Gesetze/Richtlinien für Klinische Studien<br />
Gute Klinische Praxis (GCP)<br />
1.24 Good Clinical Practice (GCP)<br />
Standard für Planung, Durchführung, Monitoring, Auditing,<br />
Dokumentation, Auswertung <strong>und</strong> Berichterstattung von<br />
klinischen Prüfungen, um sicherzustellen, daß die Daten <strong>und</strong> die<br />
berichteten Ergebnisse glaubwürdig <strong>und</strong> korrekt sind <strong>und</strong> daß<br />
die Rechte <strong>und</strong> die Integrität sowie die Vertraulichkeit der<br />
Identität der Prüfungsteilnehmer geschützt werden<br />
P. Houben<br />
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Gesetze/Richtlinien für Klinische Studien<br />
Geschichte von GCP<br />
• 1977 Einführung von GCP in den USA<br />
• 1986 bis 1990 wurden in einzelnen Ländern Richtlinien erarbeitet<br />
• 1990 in der EG<br />
• Gesetzesstatus in Irland, Frankreich, Spanien <strong>und</strong> Deutschland<br />
• Ziel: Gr<strong>und</strong>sätze für Standards der Guten klinischen Praxis bei der<br />
Durchführung von Studien mit Arzneimitteln an Menschen<br />
innerhalb der EU aufzustellen<br />
• Richtung: Industrie<br />
• Beachtung durch Zulassungsbehörden<br />
P. Houben<br />
28
ICH-GCP<br />
Gesetze/Richtlinien für Klinische Studien<br />
• Zusammenschluss von Industrie <strong>und</strong> Zulassungsbehörden (USA,<br />
Japan, Europa) in International Conference of Harmonisation -<br />
ICH<br />
• 1996 Veröffentlichung der Harmonised Tripartite Guideline for<br />
Good Clinical Practice als Richtlinie für Zulassungsstudien in den<br />
oben genannten Wirtschaftsräumen<br />
• Standard für Durchführung von Klinischen Studien<br />
P. Houben<br />
29
Gesetze/Richtlinien für Klinische Studien<br />
Klinische Prüfung<br />
Spezialgesetze<br />
Allgemeine Gesetze<br />
Andere Normen<br />
AMG<br />
Prüf-RiLi<br />
EU-GCP-Directive<br />
Zivilrecht<br />
Gr<strong>und</strong>gesetz<br />
ICH-GCP<br />
Berufsrecht<br />
§ 1 IV MBO<br />
Strafrecht<br />
Deklaration von<br />
Helsinki<br />
andere Spezialgesetze<br />
MPG<br />
SSVO<br />
Sozialrecht<br />
SGB V<br />
Recht der GKV<br />
RiLi / Leitlinien<br />
ICH/FDA<br />
Standesorganisationen<br />
P. Houben<br />
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Etappen einer klinischen Studie<br />
Studienplanung<br />
Entwurf Prüfplan (synonym: Studien-Protokoll)<br />
• Fragestellung, Studiendesign<br />
• Haupt- (z.B. Survival) <strong>und</strong> Nebenzielkriterien (z.B. Toxizität)<br />
• Ein- <strong>und</strong> Ausschlusskriterien<br />
• Randomisierungsverfahren<br />
• Therapiedurchführung, Begleittherapien<br />
• Individueller Studienablauf – Untersuchungen <strong>und</strong><br />
Untersuchungstermine<br />
• Beurteilung des Therapieerfolges<br />
• Unerwünschte <strong>und</strong> schwerwiegende unerwünschte Ereignisse<br />
P. Houben<br />
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Studienplanung<br />
Entwurf Prüfplan<br />
Etappen einer klinischen Studie<br />
• Fallzahl<br />
• Statistische Auswerteverfahren<br />
• Dokumentation<br />
• Patienteninformation <strong>und</strong> –einwilligung<br />
• Verantwortlichkeiten im Rahmen der Studie<br />
• Qualitätskontrolle<br />
• Patientenversicherung<br />
• Publikationsmodus<br />
P. Houben<br />
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Etappen einer klinischen Studie<br />
Einreichung der Studie bei<br />
votierender Ethik-Kommission<br />
(EK des Leiters der Klinischen<br />
Prüfung)<br />
Meldeverpflichtungen<br />
Einreichung der Studie bei<br />
B<strong>und</strong>esoberbehörde (BfArM/PEI)<br />
• Einreichung der Studie bei lokalen EK der teilnehmenden Prüfärzte<br />
• Einschätzung der Eignung von Prüfpersonal <strong>und</strong> Prüfzentrum<br />
• Information an votierende EK<br />
Meldung der Studienteilnahme des Prüfarztes bei der für ihn zuständigen lokalen<br />
Überwachungsbehörde<br />
P. Houben<br />
33
Etappen einer klinischen Studie<br />
Erstellung CRF (Case Report Form) = Prüfbogen<br />
• Synonyme: Erhebungsbogen, Dokumentationsbogen<br />
• Formulare zum Eintragen aller im Rahmen einer klinischen<br />
Studie erhobenen Bef<strong>und</strong>e<br />
• muss Studienprotokoll <strong>und</strong> Studiendatenbank abbilden<br />
P. Houben<br />
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Etappen einer klinischen Studie<br />
Studiendurchführung<br />
Organisation<br />
• Prüf-, Referenzzentren, Zentrallabor usw.<br />
• Studienmonitoring/ Audits<br />
• Datenmanagement im biometrischen Zentrum oder<br />
Studiensekretariat<br />
• SOPs für studienspez. Arbeitsabläufe – Working Instructions<br />
• Entscheidungskompetenzen <strong>und</strong> –strukturen festlegen<br />
P. Houben<br />
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Etappen einer klinischen Studie<br />
Studiendurchführung<br />
Randomisation<br />
• Zentrale Randomisation im biometrischen Zentrum oder<br />
Studiensekretariat – telefonisch, Internet<br />
Überwachung:<br />
• der Rekrutierung<br />
• Protokoll-Compliance<br />
• Unerwünschte <strong>und</strong> schwerwiegende unerwünschte Ereignisse<br />
• Datenqualität, regelmäßige Eingabe in Datenbank <strong>und</strong><br />
Konsistenzchecks<br />
P. Houben<br />
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Etappen einer klinischen Studie<br />
Studienauswertung - Abschlussbericht<br />
• Bericht über Studiendurchführung: Wann?, Was?, Wer?,<br />
Probleme, Protokollverletzer<br />
• Beschreibung der Patientenpopulation (tabellarisch)<br />
• Analyse Drop-Outs in den Therapiearmen<br />
• Auswertung der Zielgröße nach den im Protokoll erläuterten<br />
statistischen Methoden<br />
• Wirksamkeitsanalyse, Verträglichkeitsanalyse<br />
• Explorative Datenanalyse: Darstellung besonders interessanter<br />
Phänomene, in der Regel Hypothesengenerierung<br />
• Aussagekraft der Studie beurteilen<br />
• Anlagen des Berichtes: Tabellen <strong>und</strong> Listen (Rohdaten) <strong>und</strong><br />
deskriptive statistische Auswertung jedes Einzelmerkmales<br />
P. Houben<br />
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