Aktuelle Methoden in der Behandlung des unerfüllten ... - ifb
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Fachtagung am Mittwoch, den 17.10.2012<br />
K<strong>in</strong><strong>der</strong>wunsch, PID und Beratung<br />
<strong>Aktuelle</strong> <strong>Methoden</strong> <strong>in</strong> <strong>der</strong> <strong>Behandlung</strong><br />
<strong>des</strong> unerfüllten K<strong>in</strong><strong>der</strong>wunsches<br />
Ralf Dittrich<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik <strong>des</strong><br />
Universitätskl<strong>in</strong>ikums Erlangen<br />
Universitätsfortpflanzungszentrum<br />
Franken<br />
ralf.dittrich@uk-erlangen.de
Ursachen <strong>der</strong> Sterilität <strong>der</strong> Frau<br />
Übergeordnete Hormone:<br />
Klassische Sekundäre<br />
Ovarial<strong>in</strong>suffizienz<br />
Ovarielle Störung: z.B. ke<strong>in</strong>e<br />
Eizellen mehr da: primäre<br />
Ovarial<strong>in</strong>siffizienz<br />
Tubare Störung:<br />
Tubenverschluss<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />
Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000<br />
Uter<strong>in</strong>e Störung:: z:B.<br />
Myome, uter<strong>in</strong>e<br />
Fehlbildungen<br />
Zervikale Ursache:: z:B.<br />
Zervixstenose, gestörte<br />
Mucus-Spermien Interaktion
Ursachen <strong>der</strong> Sterilität<br />
Häufigkeitsverteilung <strong>der</strong> Ursachen bei<br />
<strong>der</strong> Frau<br />
vag<strong>in</strong>al<br />
zervikal<br />
uter<strong>in</strong><br />
5%<br />
6% 4%<br />
unklar<br />
15 %<br />
30 %<br />
40 %<br />
endokr<strong>in</strong><br />
nach K. Dietrich, Lübeck, 2000<br />
tubar<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />
Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000
Ursachen <strong>der</strong> Sterilität<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />
Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000
Ursachen <strong>der</strong> Sterilität<br />
Verteilung <strong>der</strong><br />
Sterilitätsursachen<br />
Frau<br />
40 %<br />
45 %<br />
Mann<br />
nach K. Dietrich, Lübeck, 2000<br />
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Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />
Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000
Reproduktionsmediz<strong>in</strong><br />
E<strong>in</strong>e Fruchtbarkeitsstörung bzw. Infertilität liegt dann vor,<br />
wenn bei e<strong>in</strong>em Paar entgegen se<strong>in</strong>em expliziten Willen<br />
nach mehr als 24 Monaten trotz regelmäßigem,<br />
ungeschütztem Sexualverkehr ke<strong>in</strong>e Schwangerschaft<br />
e<strong>in</strong>tritt (WHO). An<strong>der</strong>e Def<strong>in</strong>itionen: 12 Monate, 6 Monate<br />
3-15% aller Paare s<strong>in</strong>d per se ungewollt k<strong>in</strong><strong>der</strong>los, das<br />
steigt aber mit dem Alter an.<br />
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Konsequenzen ungewollter K<strong>in</strong><strong>der</strong>losigkeit<br />
EMOTIONAL<br />
<br />
<br />
<br />
Trauer, Ohnmacht/Kontrollverlust, Wut, Neid, Schuld, M<strong>in</strong><strong>der</strong>wertigkeit.<br />
Depression, Angst, psychosomatische Symptome.<br />
Frau ist nur Frau mit K<strong>in</strong>d, Mann ist nur Mann mit K<strong>in</strong>d<br />
KÖRPERLICH<br />
<br />
<br />
Verän<strong>der</strong>ung <strong>des</strong> Körperbil<strong>des</strong> (wertlos, unattraktiv) und <strong>der</strong> Selbstwahrnehmung<br />
(verstärkte Selbstbeobachtung),<br />
Kränkung <strong>in</strong> Bezug auf die Weiblichkeit bzw. Männlichkeit.<br />
SOZIAL<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
Kommunikationsstörungen und Missverständnisse <strong>in</strong> <strong>der</strong> Partnerschaft<br />
Bee<strong>in</strong>trächtigung im sexuellen Erleben<br />
Soziale Isolierung/Rückzug von Paaren mit K<strong>in</strong><strong>der</strong>n<br />
Stigmatisierung und Erleben von Unverständnis<br />
Berufliche Schwierigkeiten (Fehlzeiten!)<br />
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Die ungewollte K<strong>in</strong><strong>der</strong>losigkeit ist von <strong>der</strong> WHO<br />
als Krankheit anerkannt.<br />
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Assistierte Reproduktionstechnologie (ART)<br />
1. Männliche Subfertilität<br />
2. Intrauter<strong>in</strong>-Insem<strong>in</strong>ation (IUI)<br />
3. In-Vitro-Fertilisation (IVF)<br />
4. IVF-IntraCytoplasmatische Spermien-Injektion (ICSI)<br />
5. IVF-ICSI bei Azoospermie (MESA,TESE)<br />
6. Kryokonservierung<br />
7. PID (Präimplantationsdiagnostik)<br />
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Ursachen beim Mann: die männliche Sterilität<br />
1. Störungen <strong>der</strong> Spermatogenese<br />
2. Verschluss <strong>der</strong> Samenleiter (Obstruktive Azoospermie)<br />
3. Retrograde Ejakulation<br />
4. Spermienantikörper<br />
5. Entzündungen<br />
6. Impotenz (spez. die Impotentia coeundi) (selten als<br />
Sterilitätsursache)<br />
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Männlicher Sexualapparat:<br />
By Lennert B, Wikipedia<br />
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1 Hoden<br />
2 Ductus epididymitis<br />
3 Ductus deferens<br />
4 Ampulla ductus deferentis<br />
5 Vesicula sem<strong>in</strong>alis<br />
(Samenblase)<br />
1 Ductus ejaculatorius<br />
2 Prostata<br />
3 Ausführungsgänge <strong>der</strong><br />
Prostata<br />
1 Glandulae bulbourethrales<br />
(Cowpersche Drüse)<br />
1 Glandulae urethrales<br />
2 Urethra<br />
3 Harnblase
Das Spermiogramm (mikroskopische Untersuchung)<br />
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Normwerte <strong>der</strong> WHO 2010<br />
Volumen:<br />
1,5 ml<br />
Gesamtanzahl:<br />
39 Mill.<br />
Anzahl pro ml:<br />
15 Mill.<br />
Motilität: 40%<br />
Progressive Motilität: 32%<br />
Lebend: 58 %<br />
Normalgeformt: 4%<br />
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Normwerte <strong>der</strong> WHO (2010)<br />
Männer, die <strong>in</strong> <strong>der</strong> Lage waren <strong>in</strong>nerhalb von 1 Jahr<br />
bei ihren def<strong>in</strong>ierten Partner<strong>in</strong>nen e<strong>in</strong>e<br />
Schwangerschaft zu erzeugen.<br />
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Abweichungsnomenklatur <strong>der</strong><br />
Ejakulatparameter:<br />
Normozoospermie<br />
Oligozoospermie (E<strong>in</strong>schränkung <strong>der</strong> Anzahl)<br />
Asthenozoospermie (E<strong>in</strong>schränkung <strong>der</strong> Motilität)<br />
Teratozoospermie (E<strong>in</strong>schränkung <strong>der</strong> Morphologie)<br />
OAT (Komb<strong>in</strong>ation)<br />
Azoospermie (Ke<strong>in</strong>e Spermien im Ejakulat)<br />
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K<strong>in</strong><strong>der</strong>wunschbehandlung<br />
• I. Stufe (Diagnostik)<br />
– Spermiogramm<br />
– Zykluskontrolle<br />
Vor je<strong>der</strong> sterilitätstherapeutischen<br />
Maßnahme muss e<strong>in</strong>e Abklärung<br />
bei<strong>der</strong> Partner erfolgen.<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />
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Frauenkl<strong>in</strong>ik
K<strong>in</strong><strong>der</strong>wunschbehandlung<br />
• I. Stufe (Diagnostik)<br />
– Spermiogramm<br />
– Zykluskontrolle<br />
Vor je<strong>der</strong> sterilitätstherapeutischen<br />
Maßnahme muss e<strong>in</strong>e Abklärung<br />
bei<strong>der</strong> Partner erfolgen.<br />
• II. Stufe<br />
– <strong>Behandlung</strong>: Korrektur <strong>der</strong> Ovarialfunktion<br />
– <strong>Behandlung</strong>: <strong>der</strong> männlichen Subfertilität<br />
– Intrauter<strong>in</strong>e Insem<strong>in</strong>ation (1. ART-Methode)<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
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<strong>Methoden</strong> <strong>der</strong> ART<br />
1. Intrauter<strong>in</strong><strong>in</strong>sem<strong>in</strong>ation (IUI)<br />
• Insem<strong>in</strong>ation zum Optimum (Zykluskontrolle)<br />
• Spermienaufbereitung (waschen, swim-up)<br />
• Insem<strong>in</strong>ation<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
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K<strong>in</strong><strong>der</strong>wunschbehandlung<br />
III. Stufe<br />
Bei tubarer Sterilität<br />
Mikrochirurgie<br />
IVF<br />
Bei Oligo-Astheno-Terato-zoospermie<br />
°II/°III (hochgradiges OAT)<br />
ICSI<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />
Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000
Voraussetzung für konventionelle IVF:<br />
1. Normaler Uterus<br />
2. Stimulierbare Ovarien (Kontra<strong>in</strong>dikation: low-respon<strong>der</strong>)<br />
3. Normozoospermie<br />
4. Alter <strong>der</strong> Frau < 40<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik
IVF (konventionell)<br />
Voraussetzung<br />
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Geschichte IVF:<br />
1890 Transfer von Embryonen zwischen<br />
Meerschwe<strong>in</strong>chen<br />
1944 2-Zell-Embryo (John Rock)<br />
1954 erste Schwangerschaft durch<br />
Kryosperma<br />
1967 erster IVF-Erfolg (Robert Edwards),<br />
ohne Transfer<br />
Dann erst nach 11 Jahren Forschung<br />
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Die ersten IVF – Babys<br />
1978 1982<br />
Edwards and<br />
Steptoe<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
Louise Brown<br />
Cambridge, U.K., 1978<br />
Oliver<br />
Erlangen, 1982<br />
Trotnow and<br />
Kniewald
Fallbeispiel: OAT (Oligo-Astheno-Teratozoospermie)<br />
Alter: 40 J<br />
Ejakulatmenge: 1 ml<br />
Gesamtanzahl: 0,3 Mill /ml<br />
WHO a: 0 %<br />
b: 0 %<br />
c: 17 %<br />
d: 83 %<br />
Morphologie: 100% morphologisch auffällig<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />
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ICSI: Intrazytoplasmatische Spermien<strong>in</strong>jektion<br />
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Universitätszentrum für Fortpflanzungsmediz<strong>in</strong> Franken (UFF)<br />
Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000
Zur Geschichte<br />
1988: Lanzendorf SE et al., erste PN-Zellen beim Menschen<br />
1991: Ng SC et al., PN nach ICSI bei OAT<br />
1992: Palermo G, Joris H, Devroey P, and Van<br />
Steirteghem AC, erste Schwangerschaften<br />
nach ICSI beim Menschen.<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik
ICSI: Material und <strong>Methoden</strong><br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
Universitätszentrum für Fortpflanzungsmediz<strong>in</strong> Franken (UFF)<br />
Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000
ICSI: Material und <strong>Methoden</strong><br />
Kapillaren:<br />
Mikromanipulator:<br />
Mechanische:<br />
• Leica (D)<br />
• Medical Instruments (UK)<br />
Injektor:<br />
Elektrische:<br />
• Eppendorf (D)<br />
Hydraulische:<br />
• Narishige (J)<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
Universitätszentrum für Fortpflanzungsmediz<strong>in</strong> Franken (UFF)<br />
Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000
ICSI: Material und <strong>Methoden</strong><br />
Kapillaren:<br />
Mikromanipulator:<br />
Mechanische:<br />
• Leica (D)<br />
• Medical Instruments (UK)<br />
Injektor:<br />
Elektrische:<br />
• Eppendorf (D)<br />
Hydraulische:<br />
• Narishige (J)<br />
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Vorgehen bei Azoospermie<br />
MESA<br />
Mikrochirurgische<br />
epididymale<br />
Spermienaspiration (Silber 1995)<br />
bei<br />
Spermientransportstörungen<br />
-Verschlussazoospermie<br />
-Aplasie <strong>des</strong> Ductus deferens<br />
TESE<br />
Testikuläre<br />
Spermienextraktion (Devroey et<br />
al. 1994)<br />
bei Spermatogenesedefekt<br />
-<br />
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EschG und <strong>Behandlung</strong>sergebnisse:<br />
EschG: - Verbot <strong>des</strong> Klonierens und <strong>der</strong> Chimärenbildung<br />
- Verbot <strong>der</strong> Kultivierung von mehr Embryonen, als für<br />
den Transfer vorgesehen und zu erwarten s<strong>in</strong>d.<br />
- Verbot <strong>des</strong> Transfers von mehr als 3 Embryonen<br />
- Eizellspende (Samenspende erlaubt!!!)<br />
- Befruchtungsversuch nach dem Tod<br />
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Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />
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Europäischer Gerichtshof (Eizell-<br />
/Samenspende)<br />
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E<strong>in</strong> Jahr später:<br />
Im November 2011 wurde diese Entscheidung durch<br />
die Große Kammer <strong>des</strong> Europäischen Gerichtshofs<br />
für Menschenrechte wie<strong>der</strong> aufgehoben.<br />
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• Das deutsche ESchG ermöglicht die assistierten reproduktiven<br />
Techniken (ART) auf <strong>in</strong>ternationalem Niveau im Interesse <strong>der</strong><br />
Patient<strong>in</strong> und <strong>des</strong> Paares.<br />
• e<strong>in</strong>schließlich <strong>der</strong> Präimplantationsdiagnostik (PID)<br />
• Kultur von mehr als drei Embryonen<br />
• Embryospende erlaubt, PN-Zellspende erlaubt, Eizellspende<br />
(noch) verboten<br />
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Unterschiedliche Regelungen <strong>in</strong> Europa:<br />
PGD<br />
Leih<br />
mutter<br />
Land ♀♂ ♀♀ ♀ Samenspende<br />
Eizellspende<br />
Kryoembryo<br />
Sexselect<br />
GK<br />
zahlt<br />
D ja - - ja - (Ja) - (-) (-) 50<br />
B ja ja ja ja ja ja ja ja (-) ja<br />
RUS ja ja ja ja ja ja ja ja -<br />
IL ja ja ja ja ja ja ja ja ja<br />
GB ja ja ja ja ja ja ja ja (-) 50<br />
F ja - - ja ja ja - ja ja<br />
I ja - - - - (-) - - 50<br />
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Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />
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EschG und <strong>Behandlung</strong>sergebnisse:<br />
Schwangerschaftsraten im <strong>in</strong>ternationalen Vergleich 2006<br />
Deutschland:<br />
Belgien:<br />
Frankreich:<br />
Italien:<br />
UK:<br />
Spanien:<br />
Österreich:<br />
Tschechien:<br />
Türkei:<br />
29,9%/Punktion<br />
29,0%/Punktion<br />
24,2%/Punktion<br />
21,4%/Punktion<br />
28,9%/Punktion<br />
34,9%/Punktion<br />
32,9%/Punktion<br />
31,4%/Punktion<br />
47,9%/Punktion<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />
Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000
Zusammenfassung IVF + ICSI:<br />
• kontrollierte Überstimulation mit FSH (dabei verh<strong>in</strong><strong>der</strong>t FSH<br />
die Atresie <strong>der</strong> Follikel, GnRH-Analogon den endogenen LH-Peak)<br />
• dadurch entstehen 10 – 20 Follikel<br />
• Ultraschallgesteuerte Follikelpunktion<br />
• 10 – 20 Eizellen<br />
• Befruchtung durch konventionelles IVF o<strong>der</strong> ICSI<br />
• 70% Fertilisierungsrate, d.h. ca. 10 befruchtete Eizellen<br />
• Transfer von bis zu 3 Embryonen<br />
• Schwangerschaftsrate ca. 25 – 30 % / Transfer<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />
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Assistierte Reproduktionstechnologie (ART)<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik
Zusammenfassung IFV + ICSI:<br />
• kontrollierte Überstimulation mit FSH (dabei verh<strong>in</strong><strong>der</strong>t FSH<br />
die Atresie <strong>der</strong> Follikel, GnRH-Analogon den endogenen LH-Peak)<br />
• dadurch entstehen 10 – 20 Follikel<br />
• Ultraschallgesteuerte Follikelpunktion<br />
• 10 – 20 Eizellen<br />
• Befruchtung durch konventionelles IVF o<strong>der</strong> ICSI<br />
• 70% Fertilisierungsrate, d.h. ca. 10 befruchtete Eizellen<br />
3 für Transfer 7 übrig<br />
verwerfen kryokonservieren<br />
• Ziel: Erhöhung <strong>der</strong> kumulativen Schwangerschaftsrate<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />
Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000
Kryokonservierung: Wie geht das?<br />
Vermeidung <strong>der</strong> <strong>in</strong>trazellulären Eisbildung.<br />
1.<br />
- 0.3 °C/m<strong>in</strong><br />
slow cool<strong>in</strong>g<br />
H 2 O<br />
H 2 0<br />
2.<br />
vitrification<br />
H 2 O<br />
x<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
Universitäts-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />
Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000
Das Verhalten von Zellen während <strong>des</strong> E<strong>in</strong>frierens gehorcht<br />
physikalischen Gesetzen: Formel von Mazur (1977)<br />
dV / dt = k x A x Rt / vl x ln (P e / P i )<br />
V = volume of cell water<br />
t = time<br />
k = permeability of cell for water<br />
A = cell´s surface area<br />
R = gas constant<br />
T = temperature<br />
vl = molar volume of water<br />
P = vapour pressure; e = extracellular; i = <strong>in</strong>tracellular<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />
Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000
Kryokonservierung <strong>in</strong> <strong>der</strong> Reproduktionsbiolgie:<br />
Kryokonservierung von männlichen Keimzellen (Spermien):<br />
relativ e<strong>in</strong>fach (kle<strong>in</strong>e Zellen)<br />
gute Überlebensrate<br />
viele Schwangerschaften wurden schon erreicht<br />
Kryokonservierung von weiblichen Keimzellen:<br />
Embryonen<br />
E<strong>in</strong>zellembryonen (PN-stage)<br />
Metaphase II-Eizellen<br />
<br />
Ovarialgewebe (z.B. vor e<strong>in</strong>er zytotoxischen <strong>Behandlung</strong> bei benigner o<strong>der</strong><br />
maligner Erkrankung)<br />
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Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />
Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000
Indikationen: Drohen<strong>der</strong> Verlust <strong>der</strong> Fertilität<br />
Maligne Erkrankungen mit Chemo- und/o<strong>der</strong> Radiotherapie<br />
Benigne Erkrankungen (z.B. SLE)<br />
Genetische Erkrankungen (z.B. Turner)<br />
Idiopathisches POF (premature ovarian failure)<br />
Fertil zu se<strong>in</strong> > 40 Jahre (social freez<strong>in</strong>g)<br />
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Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />
Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />
Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />
Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000
Ovulation an <strong>der</strong> Beckenwand<br />
Mueller A et al. Erste Retransplantation von kryokonserviertem Ovargewebe… Geburtsh Frauenheilk 2009;69:124-130.<br />
Dittrich R, Mueller A et al. Hormonal and histologic f<strong>in</strong>d<strong>in</strong>gs <strong>in</strong> human… Fertil Steril 2009 Apr;91(4 Suppl):1503-6<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />
Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />
Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000
Zusammenfassung Kryokonservierung<br />
Die Kryokonservierung von Gameten ist fester Bestandteil<br />
<strong>der</strong> Assistierten Reproduktionsmediz<strong>in</strong><br />
Kryokonserviert werden Spermien, Eizellen, befruchtete<br />
Eizellen und Embryonen im Rahmen <strong>der</strong> Maßnahmen <strong>der</strong><br />
In Vitro Fertilisation.<br />
Die Kryokonservierung von Spermien, Eizellen und<br />
Ovarialgewebe dient auch dem Fertilitätserhalt bei jungen<br />
Krebspatient<strong>in</strong>nen und -patienten.<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />
Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000
Präimplantationsdiagnostik<br />
Fragen zu dem Bisherigen?<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
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Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000
Präimplantationsdiagnostik<br />
Die Präimplantationsdiagnostik ist die morphologische,<br />
funktionelle o<strong>der</strong> genetische Untersuchung von<br />
Eizellen o<strong>der</strong> Embryonen auf „Intaktheit“.<br />
Die genetische Präimplantationsdiagnostik ist die<br />
zellbiologische o<strong>der</strong> molekularbiologische<br />
Untersuchung, die zur Entscheidung dient, den<br />
Embryo <strong>in</strong> den Uterus zu transferieren o<strong>der</strong> zu<br />
verwerfen.<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />
Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000
1. Präimplantationsdiagnostik (Diagnostik <strong>der</strong> Eizelle<br />
o<strong>der</strong> <strong>des</strong> Embryos vor <strong>der</strong> Implantation)<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />
Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000
Aus: Bals-Pratsch. M, Dittrich R, Frommel M J. Reproduktionsmed. Endokr<strong>in</strong>ol 2010; 7 (2), 87-95<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
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Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000
Polkörperdiagnostik wie Auswertung<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />
Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000<br />
55
Präimplantationsdiagnostik <strong>in</strong> Deutschland, verboten:<br />
Eigentlich nicht, verboten ist nur Anwendung <strong>der</strong><br />
Technik am 8-Zeller.<br />
<br />
Embryonenschutzgesetz<br />
(1) Als Embryo im S<strong>in</strong>ne dieses Gesetzes<br />
gilt bereits die befruchtete,<br />
entwicklungsfähige menschliche Eizelle<br />
vom Zeitpunkt <strong>der</strong> Kernverschmelzung an,<br />
ferner jede e<strong>in</strong>em Embryo<br />
entnommene totipotente Zelle, die sich<br />
bei Vorliegen <strong>der</strong> dafür erfor<strong>der</strong>lichen<br />
weiteren Voraussetzungen zu teilen und zu<br />
e<strong>in</strong>em Individuum zu entwickeln vermag.<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
Universitäts-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />
Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000
Aus: Bals-Pratsch. M, Dittrich R, Frommel M J. Reproduktionsmed. Endokr<strong>in</strong>ol 2010; 7 (2), 87-95<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
Universitäts-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />
Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000
Indikationen für die Präimplantationsdiagnostik:<br />
1. PGS (Preimplantation Genetic Screen<strong>in</strong>g)<br />
Suche nach Chromosomenaberrationen<br />
2. PGD (Preimplantation Genetic Diagnosis)<br />
Suche nach E<strong>in</strong>zelgendefekten<br />
3. Sex Selection<br />
Geschlechtswahl zur Familienplanung<br />
3. Selektion nach Eigenschaften (ohne Krankheitsbezug)<br />
= z.B. Retterbaby<br />
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Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000
PGS (Preimplantation genetic screen<strong>in</strong>g)<br />
<br />
<br />
<br />
Bolzer A et al., PLoS Biol 3(5):e157<br />
Die Anzahl Aberrationen nimmt mit dem Alter zu.<br />
Die gestörten Embryonen führen zu e<strong>in</strong>er verr<strong>in</strong>gerten<br />
Schwangerschaftsrate und zu e<strong>in</strong>er erhöhten Abortrate.<br />
Durch das Heraussuchen und Transferieren nur „guter“<br />
Embryonen kann die Schwangerschaftsrate erhöht und<br />
die Abortrate verr<strong>in</strong>gert werden.<br />
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Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000<br />
Chromosomenaberrationen:<br />
• numerisch (Trisomie, Monosomie)<br />
• strukturell (Deletion, Translokation,<br />
Duplikation, Inversion, Insertion)
PGS - Ziel: Erhöhung <strong>der</strong> Schwangerschaftsrate, Verr<strong>in</strong>gerung<br />
<strong>der</strong> Abortrate.<br />
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The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care<br />
Sep 2011, Vol. 16, No. S1, Pages S1-S70: S1-S70.<br />
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PGD – Suche nach E<strong>in</strong>zelgendefekten<br />
Es gibt zur Zeit ca. 3000 identifizierte<br />
monogenische Krankheiten.<br />
Der Schweregrad <strong>der</strong> Erkrankung ist sehr<br />
unterschiedlich.<br />
Beispiele: Zystische Fibrose,<br />
Muskeldystrophie Duchenne, Fanconi-<br />
Anämie, Corea Hunt<strong>in</strong>gton<br />
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62
PGD – Suche nach E<strong>in</strong>zelgendefekten<br />
Liste UK: Versuch <strong>der</strong> Regulierung <strong>in</strong> UK<br />
Adrenoleukodystrophy, Agammaglobul<strong>in</strong>aemia, Alpers Syndrome, An<strong>der</strong>son Fabry Disease, Androgen<br />
Insensitivity Syndrome, Autosomal recessive non-syndromic sensor<strong>in</strong>eural deafness, Beckers Muscular<br />
Dystrophy, Beta Hydroxyisobuyryl CoA Hydrolase Deficiency (Methacryic Aciduria), Beta Thalassaemia, Breast<br />
cancer, BRCA 1, Bruton Agammaglobul<strong>in</strong>emia Tyros<strong>in</strong>e K<strong>in</strong>ase (BTK), Cardiac Valvular Dysplasia, Charcot Marie<br />
Tooth Disease, Choroi<strong>der</strong>aemia, Chronic Granulomatous Disease Coff<strong>in</strong>-Lowry Syndrome, Congenital Adrenal<br />
Zystische Fibrose<br />
Muskeldystrophie Duchenne<br />
Fanconi-Anämie<br />
Hyperplasia,· Congenital Fibrosis of the Extraocular Muscles, Crouzon Syndrome, Cystic Fibrosis, Duchenne<br />
Muscular Dystrophy, Early Onset Alzheimers Disease, Ecto<strong>der</strong>mal Dysplasia, Facioscapulohumeral Dystrophy,<br />
Corea Hunt<strong>in</strong>gton<br />
Familial Adenomatous polyposis coli (FAP), Fanconi's Anaemia A, Fanconi's Anaemia C, Fragile X Syndrome,<br />
Gonadal mosaicism, Haemophilia A, Haemophilia B, Hallipeau-Siemens recessive dystrophic epi<strong>der</strong>molysis<br />
bullosa, Homozygous familial Hypercholesterolaemia, Hunters Syndrome, Hunt<strong>in</strong>gton’s Disease (Hunt<strong>in</strong>gton's<br />
Chorea), Hämophilie Hydroxyisobuyryl A CoA Hydrolase Deficiency, Hypogammaglobul<strong>in</strong>aemia, Incont<strong>in</strong>entia Pigmenti, Infantile<br />
Battens Disease, Juvenile Ret<strong>in</strong>oschisis, Lenz syndrome, Lesch Nyan Syndrome, Li-Fraumeni Syndrome,<br />
Lymphoproliferative Syndrome Marfan Syndrome, Marfan Syndrome, Metachromatic Leukodystrophy, Multiple<br />
Endocr<strong>in</strong>e Brustkrebsgen Neoplasia Type 1, Myotonic (BRCA1) Dystrophy, Myotublar myopathy, Myotubular atrophy, Neurofibromatosis<br />
type I, Neurofibromatosis type II, Niemann Pick Disease Type C, Ornith<strong>in</strong>e carbamoyl transferase (OTC)<br />
Deficiency, Ostheopathia Striata with Cranial, Sclerosis (OSCS), Otopalatodigital syndrome type 2, · Partial<br />
Lipodystrophy, Familial, Type 2, Pelizaeus Merzbacher Disease, Pra<strong>der</strong> Willi Syndrome, Severe aplastic anaemia,<br />
Severe Comb<strong>in</strong>ed Immune Deficiency, Sickle Cell Anaemia, Sp<strong>in</strong>al Muscular Atrophy, Tay sachs disease, Treacher<br />
Coll<strong>in</strong>s Syndrome, Von Hippel L<strong>in</strong>dau (VHL) Syndrome, Wiscott-Aldrich Syndrome, X-l<strong>in</strong>ked Hereditary Motor and<br />
Sensory Neuropathies, X-l<strong>in</strong>ked hydrocephalus, X-l<strong>in</strong>ked Immuno-deficiencies, X-l<strong>in</strong>ked Mental Retardation, X-<br />
l<strong>in</strong>ked spastic paraplegia, Chromosomal rearrangements, etc.<br />
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63
Auswahl <strong>des</strong> Geschlechts (soziale Gründe)<br />
In Deutschland ke<strong>in</strong> Thema (Studie von Dahl E, et al. J.<br />
Reproduktionsmed. Endokr<strong>in</strong>ol 2004; 1 (1), 20-23)<br />
<br />
<br />
<br />
Zudem dürfen Eltern das Geschlecht ihres K<strong>in</strong><strong>des</strong> erst<br />
erfahren dürfen, wenn die Frist für e<strong>in</strong>en straffreien<br />
Schwangerschafts-abbruch verstrichen ist<br />
(Gendiagnostikgesetz).<br />
9% <strong>der</strong> PID-Zyklen <strong>in</strong> den USA be<strong>in</strong>halten sex selection<br />
ohne mediz<strong>in</strong>ische Gründe (Baruch S, et al. Fertil Steril.<br />
2008 May;89(5):1053)<br />
E<strong>in</strong> großes Problem <strong>in</strong> e<strong>in</strong>igen Län<strong>der</strong>n:<br />
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64
4. Selektion nach Eigenschaften, z.B.<br />
Retterbaby<br />
E<strong>in</strong> K<strong>in</strong>d hat Blutkrankheit und braucht e<strong>in</strong>en<br />
geeigneten Stammzellspen<strong>der</strong> zum Überleben.<br />
Dabei müssen die HLA-Merkmale von Spen<strong>der</strong><br />
und Empfänger ähnlich se<strong>in</strong>, damit ke<strong>in</strong>e<br />
Abstoßungsreaktion stattf<strong>in</strong>det (dies ist häufig<br />
so bei Geschwistern, aber nicht immer).<br />
Nach IVF ⇒ Selektion von Embryonen<br />
<br />
mit ähnlichen HLA-Merkmalen wie das<br />
erkrankte Geschwisterk<strong>in</strong>d<br />
Nach Geburt ⇒ Geschwisterk<strong>in</strong>d kann geholfen<br />
werden<br />
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65
4. Selektion nach HLA-<br />
(Transplantationsantigene) Ähnlichkeit:<br />
<br />
<br />
<br />
Hier wird nicht nach e<strong>in</strong>er Krankheit<br />
son<strong>der</strong>n nach „nichtkrankheitsrelevanten“<br />
Eigenschaften<br />
ausgesucht.<br />
Im E<strong>in</strong>zelfall nachvollziehbar.<br />
Ethisch problematisch (menschliches<br />
Leben wird erzeugt „nur“ zum Wohle<br />
e<strong>in</strong>es an<strong>der</strong>en Menschen)<br />
In Deutschland verboten (neuer § 3a,<br />
Embryonenschutzgesetz)<br />
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66
Die Techniken <strong>der</strong> Analyse<br />
Bisher: FISH und PCR (Fluoreszenz <strong>in</strong> situ Hybridisierung)<br />
Suche tatsächlich nach e<strong>in</strong>er Generkrankung<br />
National human genome research <strong>in</strong>stitute.<br />
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Array-CGH (comparative genetic hydridization)<br />
Identifikation mehrerer Gendefekte und<br />
chromosomalen Verän<strong>der</strong>ungen:<br />
Proben - DNA<br />
Software-basierte<br />
Auswertung<br />
Kontroll- DNA<br />
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Whole Genom Sequenz<strong>in</strong>g:<br />
Mit noch zu entwickeln<strong>der</strong> Auswertesoftware<br />
Identifikation aller Gendefekte.<br />
Noch zu teuer<br />
Noch nicht verfügbar<br />
Interessant auch als Erweiterung <strong>des</strong> Praenatestes<br />
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Wie oft angewandt <strong>in</strong> Europa (2008):<br />
PGS (screen<strong>in</strong>g): 3753<br />
Zyklen<br />
PGD (E<strong>in</strong>zelgendefekte): 2042<br />
Zyklen<br />
PGD-SS (sex selection): 92<br />
Zyklen<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
Human Reproduction, Vol.25, No.11 pp. 2685–2707<br />
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70
Wie oft angewandt <strong>in</strong> Europa:<br />
6000<br />
5000<br />
4000<br />
3000<br />
2000<br />
1000<br />
0<br />
Data collection<br />
I II III IV V VI VII VIII IX X<br />
Harper et al.. (2010) ESHRE-PGD Concortium data collection X. Human Reprod 2010; 25:2685<br />
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71
Abstimmung im Bun<strong>des</strong>tag am 7.7.2011<br />
326 Abgeordnete stimmten für die PID unter<br />
gewissen Voraussetzungen<br />
260 dagegen<br />
8 Enthaltungen<br />
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Ergebnis <strong>der</strong> Abstimmung<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
Neuer § 3a wird <strong>in</strong> das ESchG e<strong>in</strong>gefügt<br />
Präimplantationsdiagnostik<br />
(1) Verbot <strong>der</strong> PID am Embryo.<br />
(2) Ausnahme:<br />
Bei genetischen Disposition <strong>der</strong> Eltern o<strong>der</strong> e<strong>in</strong>es<br />
Elternteiles und Nachkomme muss e<strong>in</strong>e hohe<br />
Wahrsche<strong>in</strong>lichkeit für e<strong>in</strong>e schwerwiegende Erbkrankheit<br />
haben.<br />
o<strong>der</strong> bei Feststellung e<strong>in</strong>er schwerwiegenden Schädigung<br />
<strong>des</strong> Embryos, die mit hoher Wahrsche<strong>in</strong>lichkeit zu e<strong>in</strong>er<br />
Tot- o<strong>der</strong> Fehlgeburt führen wird.<br />
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73
Schwangerschaftsraten/Zyklus nach Zahlen aus<br />
dem DIR seit 1982:<br />
35<br />
ICSI<br />
Nur noch kl<strong>in</strong>. SS<br />
30<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
1982<br />
1984<br />
1986<br />
1988<br />
1990<br />
1992<br />
1994<br />
1996<br />
1998<br />
2000<br />
2002<br />
2004<br />
2006<br />
SR <strong>in</strong> %<br />
SR <strong>in</strong> %<br />
Jahr<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />
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Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000
Fachtagung am Mittwoch, den 17.10.2012<br />
K<strong>in</strong><strong>der</strong>wunsch, PID und Beratung<br />
<strong>Aktuelle</strong> <strong>Methoden</strong> <strong>in</strong> <strong>der</strong> <strong>Behandlung</strong><br />
<strong>des</strong> unerfüllten K<strong>in</strong><strong>der</strong>wunsches<br />
Vielen Dank für Ihr Interesse<br />
Ralf Dittrich<br />
Frauenkl<strong>in</strong>ik <strong>des</strong><br />
Universitätskl<strong>in</strong>ikums Erlangen<br />
Universitätsfortpflanzungszentrum<br />
Franken<br />
ralf.dittrich@uk-erlangen.de