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Aktuelle Methoden in der Behandlung des unerfüllten ... - ifb

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Fachtagung am Mittwoch, den 17.10.2012<br />

K<strong>in</strong><strong>der</strong>wunsch, PID und Beratung<br />

<strong>Aktuelle</strong> <strong>Methoden</strong> <strong>in</strong> <strong>der</strong> <strong>Behandlung</strong><br />

<strong>des</strong> unerfüllten K<strong>in</strong><strong>der</strong>wunsches<br />

Ralf Dittrich<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik <strong>des</strong><br />

Universitätskl<strong>in</strong>ikums Erlangen<br />

Universitätsfortpflanzungszentrum<br />

Franken<br />

ralf.dittrich@uk-erlangen.de


Ursachen <strong>der</strong> Sterilität <strong>der</strong> Frau<br />

Übergeordnete Hormone:<br />

Klassische Sekundäre<br />

Ovarial<strong>in</strong>suffizienz<br />

Ovarielle Störung: z.B. ke<strong>in</strong>e<br />

Eizellen mehr da: primäre<br />

Ovarial<strong>in</strong>siffizienz<br />

Tubare Störung:<br />

Tubenverschluss<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />

Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000<br />

Uter<strong>in</strong>e Störung:: z:B.<br />

Myome, uter<strong>in</strong>e<br />

Fehlbildungen<br />

Zervikale Ursache:: z:B.<br />

Zervixstenose, gestörte<br />

Mucus-Spermien Interaktion


Ursachen <strong>der</strong> Sterilität<br />

Häufigkeitsverteilung <strong>der</strong> Ursachen bei<br />

<strong>der</strong> Frau<br />

vag<strong>in</strong>al<br />

zervikal<br />

uter<strong>in</strong><br />

5%<br />

6% 4%<br />

unklar<br />

15 %<br />

30 %<br />

40 %<br />

endokr<strong>in</strong><br />

nach K. Dietrich, Lübeck, 2000<br />

tubar<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />

Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000


Ursachen <strong>der</strong> Sterilität<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />

Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000


Ursachen <strong>der</strong> Sterilität<br />

Verteilung <strong>der</strong><br />

Sterilitätsursachen<br />

Frau<br />

40 %<br />

45 %<br />

Mann<br />

nach K. Dietrich, Lübeck, 2000<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />

Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000


Reproduktionsmediz<strong>in</strong><br />

E<strong>in</strong>e Fruchtbarkeitsstörung bzw. Infertilität liegt dann vor,<br />

wenn bei e<strong>in</strong>em Paar entgegen se<strong>in</strong>em expliziten Willen<br />

nach mehr als 24 Monaten trotz regelmäßigem,<br />

ungeschütztem Sexualverkehr ke<strong>in</strong>e Schwangerschaft<br />

e<strong>in</strong>tritt (WHO). An<strong>der</strong>e Def<strong>in</strong>itionen: 12 Monate, 6 Monate<br />

3-15% aller Paare s<strong>in</strong>d per se ungewollt k<strong>in</strong><strong>der</strong>los, das<br />

steigt aber mit dem Alter an.<br />

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Konsequenzen ungewollter K<strong>in</strong><strong>der</strong>losigkeit<br />

EMOTIONAL<br />

<br />

<br />

<br />

Trauer, Ohnmacht/Kontrollverlust, Wut, Neid, Schuld, M<strong>in</strong><strong>der</strong>wertigkeit.<br />

Depression, Angst, psychosomatische Symptome.<br />

Frau ist nur Frau mit K<strong>in</strong>d, Mann ist nur Mann mit K<strong>in</strong>d<br />

KÖRPERLICH<br />

<br />

<br />

Verän<strong>der</strong>ung <strong>des</strong> Körperbil<strong>des</strong> (wertlos, unattraktiv) und <strong>der</strong> Selbstwahrnehmung<br />

(verstärkte Selbstbeobachtung),<br />

Kränkung <strong>in</strong> Bezug auf die Weiblichkeit bzw. Männlichkeit.<br />

SOZIAL<br />

<br />

<br />

<br />

<br />

<br />

Kommunikationsstörungen und Missverständnisse <strong>in</strong> <strong>der</strong> Partnerschaft<br />

Bee<strong>in</strong>trächtigung im sexuellen Erleben<br />

Soziale Isolierung/Rückzug von Paaren mit K<strong>in</strong><strong>der</strong>n<br />

Stigmatisierung und Erleben von Unverständnis<br />

Berufliche Schwierigkeiten (Fehlzeiten!)<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />

Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000


Die ungewollte K<strong>in</strong><strong>der</strong>losigkeit ist von <strong>der</strong> WHO<br />

als Krankheit anerkannt.<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />

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Assistierte Reproduktionstechnologie (ART)<br />

1. Männliche Subfertilität<br />

2. Intrauter<strong>in</strong>-Insem<strong>in</strong>ation (IUI)<br />

3. In-Vitro-Fertilisation (IVF)<br />

4. IVF-IntraCytoplasmatische Spermien-Injektion (ICSI)<br />

5. IVF-ICSI bei Azoospermie (MESA,TESE)<br />

6. Kryokonservierung<br />

7. PID (Präimplantationsdiagnostik)<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

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Ursachen beim Mann: die männliche Sterilität<br />

1. Störungen <strong>der</strong> Spermatogenese<br />

2. Verschluss <strong>der</strong> Samenleiter (Obstruktive Azoospermie)<br />

3. Retrograde Ejakulation<br />

4. Spermienantikörper<br />

5. Entzündungen<br />

6. Impotenz (spez. die Impotentia coeundi) (selten als<br />

Sterilitätsursache)<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

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Männlicher Sexualapparat:<br />

By Lennert B, Wikipedia<br />

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1 Hoden<br />

2 Ductus epididymitis<br />

3 Ductus deferens<br />

4 Ampulla ductus deferentis<br />

5 Vesicula sem<strong>in</strong>alis<br />

(Samenblase)<br />

1 Ductus ejaculatorius<br />

2 Prostata<br />

3 Ausführungsgänge <strong>der</strong><br />

Prostata<br />

1 Glandulae bulbourethrales<br />

(Cowpersche Drüse)<br />

1 Glandulae urethrales<br />

2 Urethra<br />

3 Harnblase


Das Spermiogramm (mikroskopische Untersuchung)<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

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Normwerte <strong>der</strong> WHO 2010<br />

Volumen:<br />

1,5 ml<br />

Gesamtanzahl:<br />

39 Mill.<br />

Anzahl pro ml:<br />

15 Mill.<br />

Motilität: 40%<br />

Progressive Motilität: 32%<br />

Lebend: 58 %<br />

Normalgeformt: 4%<br />

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Normwerte <strong>der</strong> WHO (2010)<br />

Männer, die <strong>in</strong> <strong>der</strong> Lage waren <strong>in</strong>nerhalb von 1 Jahr<br />

bei ihren def<strong>in</strong>ierten Partner<strong>in</strong>nen e<strong>in</strong>e<br />

Schwangerschaft zu erzeugen.<br />

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Abweichungsnomenklatur <strong>der</strong><br />

Ejakulatparameter:<br />

Normozoospermie<br />

Oligozoospermie (E<strong>in</strong>schränkung <strong>der</strong> Anzahl)<br />

Asthenozoospermie (E<strong>in</strong>schränkung <strong>der</strong> Motilität)<br />

Teratozoospermie (E<strong>in</strong>schränkung <strong>der</strong> Morphologie)<br />

OAT (Komb<strong>in</strong>ation)<br />

Azoospermie (Ke<strong>in</strong>e Spermien im Ejakulat)<br />

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K<strong>in</strong><strong>der</strong>wunschbehandlung<br />

• I. Stufe (Diagnostik)<br />

– Spermiogramm<br />

– Zykluskontrolle<br />

Vor je<strong>der</strong> sterilitätstherapeutischen<br />

Maßnahme muss e<strong>in</strong>e Abklärung<br />

bei<strong>der</strong> Partner erfolgen.<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

Universität-Fortpflanzungszentrum Franken (UFF)<br />

Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000


Frauenkl<strong>in</strong>ik


K<strong>in</strong><strong>der</strong>wunschbehandlung<br />

• I. Stufe (Diagnostik)<br />

– Spermiogramm<br />

– Zykluskontrolle<br />

Vor je<strong>der</strong> sterilitätstherapeutischen<br />

Maßnahme muss e<strong>in</strong>e Abklärung<br />

bei<strong>der</strong> Partner erfolgen.<br />

• II. Stufe<br />

– <strong>Behandlung</strong>: Korrektur <strong>der</strong> Ovarialfunktion<br />

– <strong>Behandlung</strong>: <strong>der</strong> männlichen Subfertilität<br />

– Intrauter<strong>in</strong>e Insem<strong>in</strong>ation (1. ART-Methode)<br />

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<strong>Methoden</strong> <strong>der</strong> ART<br />

1. Intrauter<strong>in</strong><strong>in</strong>sem<strong>in</strong>ation (IUI)<br />

• Insem<strong>in</strong>ation zum Optimum (Zykluskontrolle)<br />

• Spermienaufbereitung (waschen, swim-up)<br />

• Insem<strong>in</strong>ation<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

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K<strong>in</strong><strong>der</strong>wunschbehandlung<br />

III. Stufe<br />

Bei tubarer Sterilität<br />

Mikrochirurgie<br />

IVF<br />

Bei Oligo-Astheno-Terato-zoospermie<br />

°II/°III (hochgradiges OAT)<br />

ICSI<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

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Voraussetzung für konventionelle IVF:<br />

1. Normaler Uterus<br />

2. Stimulierbare Ovarien (Kontra<strong>in</strong>dikation: low-respon<strong>der</strong>)<br />

3. Normozoospermie<br />

4. Alter <strong>der</strong> Frau < 40<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik


IVF (konventionell)<br />

Voraussetzung<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

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Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

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Geschichte IVF:<br />

1890 Transfer von Embryonen zwischen<br />

Meerschwe<strong>in</strong>chen<br />

1944 2-Zell-Embryo (John Rock)<br />

1954 erste Schwangerschaft durch<br />

Kryosperma<br />

1967 erster IVF-Erfolg (Robert Edwards),<br />

ohne Transfer<br />

Dann erst nach 11 Jahren Forschung<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

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Die ersten IVF – Babys<br />

1978 1982<br />

Edwards and<br />

Steptoe<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

Louise Brown<br />

Cambridge, U.K., 1978<br />

Oliver<br />

Erlangen, 1982<br />

Trotnow and<br />

Kniewald


Fallbeispiel: OAT (Oligo-Astheno-Teratozoospermie)<br />

Alter: 40 J<br />

Ejakulatmenge: 1 ml<br />

Gesamtanzahl: 0,3 Mill /ml<br />

WHO a: 0 %<br />

b: 0 %<br />

c: 17 %<br />

d: 83 %<br />

Morphologie: 100% morphologisch auffällig<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

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ICSI: Intrazytoplasmatische Spermien<strong>in</strong>jektion<br />

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Universitätszentrum für Fortpflanzungsmediz<strong>in</strong> Franken (UFF)<br />

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Zur Geschichte<br />

1988: Lanzendorf SE et al., erste PN-Zellen beim Menschen<br />

1991: Ng SC et al., PN nach ICSI bei OAT<br />

1992: Palermo G, Joris H, Devroey P, and Van<br />

Steirteghem AC, erste Schwangerschaften<br />

nach ICSI beim Menschen.<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik


ICSI: Material und <strong>Methoden</strong><br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

Universitätszentrum für Fortpflanzungsmediz<strong>in</strong> Franken (UFF)<br />

Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000


ICSI: Material und <strong>Methoden</strong><br />

Kapillaren:<br />

Mikromanipulator:<br />

Mechanische:<br />

• Leica (D)<br />

• Medical Instruments (UK)<br />

Injektor:<br />

Elektrische:<br />

• Eppendorf (D)<br />

Hydraulische:<br />

• Narishige (J)<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

Universitätszentrum für Fortpflanzungsmediz<strong>in</strong> Franken (UFF)<br />

Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000


ICSI: Material und <strong>Methoden</strong><br />

Kapillaren:<br />

Mikromanipulator:<br />

Mechanische:<br />

• Leica (D)<br />

• Medical Instruments (UK)<br />

Injektor:<br />

Elektrische:<br />

• Eppendorf (D)<br />

Hydraulische:<br />

• Narishige (J)<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

Universitätszentrum für Fortpflanzungsmediz<strong>in</strong> Franken (UFF)<br />

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Vorgehen bei Azoospermie<br />

MESA<br />

Mikrochirurgische<br />

epididymale<br />

Spermienaspiration (Silber 1995)<br />

bei<br />

Spermientransportstörungen<br />

-Verschlussazoospermie<br />

-Aplasie <strong>des</strong> Ductus deferens<br />

TESE<br />

Testikuläre<br />

Spermienextraktion (Devroey et<br />

al. 1994)<br />

bei Spermatogenesedefekt<br />

-<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

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EschG und <strong>Behandlung</strong>sergebnisse:<br />

EschG: - Verbot <strong>des</strong> Klonierens und <strong>der</strong> Chimärenbildung<br />

- Verbot <strong>der</strong> Kultivierung von mehr Embryonen, als für<br />

den Transfer vorgesehen und zu erwarten s<strong>in</strong>d.<br />

- Verbot <strong>des</strong> Transfers von mehr als 3 Embryonen<br />

- Eizellspende (Samenspende erlaubt!!!)<br />

- Befruchtungsversuch nach dem Tod<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

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Europäischer Gerichtshof (Eizell-<br />

/Samenspende)<br />

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E<strong>in</strong> Jahr später:<br />

Im November 2011 wurde diese Entscheidung durch<br />

die Große Kammer <strong>des</strong> Europäischen Gerichtshofs<br />

für Menschenrechte wie<strong>der</strong> aufgehoben.<br />

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• Das deutsche ESchG ermöglicht die assistierten reproduktiven<br />

Techniken (ART) auf <strong>in</strong>ternationalem Niveau im Interesse <strong>der</strong><br />

Patient<strong>in</strong> und <strong>des</strong> Paares.<br />

• e<strong>in</strong>schließlich <strong>der</strong> Präimplantationsdiagnostik (PID)<br />

• Kultur von mehr als drei Embryonen<br />

• Embryospende erlaubt, PN-Zellspende erlaubt, Eizellspende<br />

(noch) verboten<br />

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Unterschiedliche Regelungen <strong>in</strong> Europa:<br />

PGD<br />

Leih<br />

mutter<br />

Land ♀♂ ♀♀ ♀ Samenspende<br />

Eizellspende<br />

Kryoembryo<br />

Sexselect<br />

GK<br />

zahlt<br />

D ja - - ja - (Ja) - (-) (-) 50<br />

B ja ja ja ja ja ja ja ja (-) ja<br />

RUS ja ja ja ja ja ja ja ja -<br />

IL ja ja ja ja ja ja ja ja ja<br />

GB ja ja ja ja ja ja ja ja (-) 50<br />

F ja - - ja ja ja - ja ja<br />

I ja - - - - (-) - - 50<br />

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EschG und <strong>Behandlung</strong>sergebnisse:<br />

Schwangerschaftsraten im <strong>in</strong>ternationalen Vergleich 2006<br />

Deutschland:<br />

Belgien:<br />

Frankreich:<br />

Italien:<br />

UK:<br />

Spanien:<br />

Österreich:<br />

Tschechien:<br />

Türkei:<br />

29,9%/Punktion<br />

29,0%/Punktion<br />

24,2%/Punktion<br />

21,4%/Punktion<br />

28,9%/Punktion<br />

34,9%/Punktion<br />

32,9%/Punktion<br />

31,4%/Punktion<br />

47,9%/Punktion<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

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Zusammenfassung IVF + ICSI:<br />

• kontrollierte Überstimulation mit FSH (dabei verh<strong>in</strong><strong>der</strong>t FSH<br />

die Atresie <strong>der</strong> Follikel, GnRH-Analogon den endogenen LH-Peak)<br />

• dadurch entstehen 10 – 20 Follikel<br />

• Ultraschallgesteuerte Follikelpunktion<br />

• 10 – 20 Eizellen<br />

• Befruchtung durch konventionelles IVF o<strong>der</strong> ICSI<br />

• 70% Fertilisierungsrate, d.h. ca. 10 befruchtete Eizellen<br />

• Transfer von bis zu 3 Embryonen<br />

• Schwangerschaftsrate ca. 25 – 30 % / Transfer<br />

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Assistierte Reproduktionstechnologie (ART)<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik


Zusammenfassung IFV + ICSI:<br />

• kontrollierte Überstimulation mit FSH (dabei verh<strong>in</strong><strong>der</strong>t FSH<br />

die Atresie <strong>der</strong> Follikel, GnRH-Analogon den endogenen LH-Peak)<br />

• dadurch entstehen 10 – 20 Follikel<br />

• Ultraschallgesteuerte Follikelpunktion<br />

• 10 – 20 Eizellen<br />

• Befruchtung durch konventionelles IVF o<strong>der</strong> ICSI<br />

• 70% Fertilisierungsrate, d.h. ca. 10 befruchtete Eizellen<br />

3 für Transfer 7 übrig<br />

verwerfen kryokonservieren<br />

• Ziel: Erhöhung <strong>der</strong> kumulativen Schwangerschaftsrate<br />

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Kryokonservierung: Wie geht das?<br />

Vermeidung <strong>der</strong> <strong>in</strong>trazellulären Eisbildung.<br />

1.<br />

- 0.3 °C/m<strong>in</strong><br />

slow cool<strong>in</strong>g<br />

H 2 O<br />

H 2 0<br />

2.<br />

vitrification<br />

H 2 O<br />

x<br />

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Das Verhalten von Zellen während <strong>des</strong> E<strong>in</strong>frierens gehorcht<br />

physikalischen Gesetzen: Formel von Mazur (1977)<br />

dV / dt = k x A x Rt / vl x ln (P e / P i )<br />

V = volume of cell water<br />

t = time<br />

k = permeability of cell for water<br />

A = cell´s surface area<br />

R = gas constant<br />

T = temperature<br />

vl = molar volume of water<br />

P = vapour pressure; e = extracellular; i = <strong>in</strong>tracellular<br />

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Kryokonservierung <strong>in</strong> <strong>der</strong> Reproduktionsbiolgie:<br />

Kryokonservierung von männlichen Keimzellen (Spermien):<br />

relativ e<strong>in</strong>fach (kle<strong>in</strong>e Zellen)<br />

gute Überlebensrate<br />

viele Schwangerschaften wurden schon erreicht<br />

Kryokonservierung von weiblichen Keimzellen:<br />

Embryonen<br />

E<strong>in</strong>zellembryonen (PN-stage)<br />

Metaphase II-Eizellen<br />

<br />

Ovarialgewebe (z.B. vor e<strong>in</strong>er zytotoxischen <strong>Behandlung</strong> bei benigner o<strong>der</strong><br />

maligner Erkrankung)<br />

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Indikationen: Drohen<strong>der</strong> Verlust <strong>der</strong> Fertilität<br />

Maligne Erkrankungen mit Chemo- und/o<strong>der</strong> Radiotherapie<br />

Benigne Erkrankungen (z.B. SLE)<br />

Genetische Erkrankungen (z.B. Turner)<br />

Idiopathisches POF (premature ovarian failure)<br />

Fertil zu se<strong>in</strong> > 40 Jahre (social freez<strong>in</strong>g)<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

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Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000


Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

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Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000


Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

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Ovulation an <strong>der</strong> Beckenwand<br />

Mueller A et al. Erste Retransplantation von kryokonserviertem Ovargewebe… Geburtsh Frauenheilk 2009;69:124-130.<br />

Dittrich R, Mueller A et al. Hormonal and histologic f<strong>in</strong>d<strong>in</strong>gs <strong>in</strong> human… Fertil Steril 2009 Apr;91(4 Suppl):1503-6<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

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Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000


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Zusammenfassung Kryokonservierung<br />

Die Kryokonservierung von Gameten ist fester Bestandteil<br />

<strong>der</strong> Assistierten Reproduktionsmediz<strong>in</strong><br />

Kryokonserviert werden Spermien, Eizellen, befruchtete<br />

Eizellen und Embryonen im Rahmen <strong>der</strong> Maßnahmen <strong>der</strong><br />

In Vitro Fertilisation.<br />

Die Kryokonservierung von Spermien, Eizellen und<br />

Ovarialgewebe dient auch dem Fertilitätserhalt bei jungen<br />

Krebspatient<strong>in</strong>nen und -patienten.<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

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Präimplantationsdiagnostik<br />

Fragen zu dem Bisherigen?<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

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Präimplantationsdiagnostik<br />

Die Präimplantationsdiagnostik ist die morphologische,<br />

funktionelle o<strong>der</strong> genetische Untersuchung von<br />

Eizellen o<strong>der</strong> Embryonen auf „Intaktheit“.<br />

Die genetische Präimplantationsdiagnostik ist die<br />

zellbiologische o<strong>der</strong> molekularbiologische<br />

Untersuchung, die zur Entscheidung dient, den<br />

Embryo <strong>in</strong> den Uterus zu transferieren o<strong>der</strong> zu<br />

verwerfen.<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

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Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000


1. Präimplantationsdiagnostik (Diagnostik <strong>der</strong> Eizelle<br />

o<strong>der</strong> <strong>des</strong> Embryos vor <strong>der</strong> Implantation)<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

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Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000


Aus: Bals-Pratsch. M, Dittrich R, Frommel M J. Reproduktionsmed. Endokr<strong>in</strong>ol 2010; 7 (2), 87-95<br />

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Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000


Polkörperdiagnostik wie Auswertung<br />

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Zertifizierung nach DIN:ISO 9001:2000<br />

55


Präimplantationsdiagnostik <strong>in</strong> Deutschland, verboten:<br />

Eigentlich nicht, verboten ist nur Anwendung <strong>der</strong><br />

Technik am 8-Zeller.<br />

<br />

Embryonenschutzgesetz<br />

(1) Als Embryo im S<strong>in</strong>ne dieses Gesetzes<br />

gilt bereits die befruchtete,<br />

entwicklungsfähige menschliche Eizelle<br />

vom Zeitpunkt <strong>der</strong> Kernverschmelzung an,<br />

ferner jede e<strong>in</strong>em Embryo<br />

entnommene totipotente Zelle, die sich<br />

bei Vorliegen <strong>der</strong> dafür erfor<strong>der</strong>lichen<br />

weiteren Voraussetzungen zu teilen und zu<br />

e<strong>in</strong>em Individuum zu entwickeln vermag.<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

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Aus: Bals-Pratsch. M, Dittrich R, Frommel M J. Reproduktionsmed. Endokr<strong>in</strong>ol 2010; 7 (2), 87-95<br />

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Indikationen für die Präimplantationsdiagnostik:<br />

1. PGS (Preimplantation Genetic Screen<strong>in</strong>g)<br />

Suche nach Chromosomenaberrationen<br />

2. PGD (Preimplantation Genetic Diagnosis)<br />

Suche nach E<strong>in</strong>zelgendefekten<br />

3. Sex Selection<br />

Geschlechtswahl zur Familienplanung<br />

3. Selektion nach Eigenschaften (ohne Krankheitsbezug)<br />

= z.B. Retterbaby<br />

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PGS (Preimplantation genetic screen<strong>in</strong>g)<br />

<br />

<br />

<br />

Bolzer A et al., PLoS Biol 3(5):e157<br />

Die Anzahl Aberrationen nimmt mit dem Alter zu.<br />

Die gestörten Embryonen führen zu e<strong>in</strong>er verr<strong>in</strong>gerten<br />

Schwangerschaftsrate und zu e<strong>in</strong>er erhöhten Abortrate.<br />

Durch das Heraussuchen und Transferieren nur „guter“<br />

Embryonen kann die Schwangerschaftsrate erhöht und<br />

die Abortrate verr<strong>in</strong>gert werden.<br />

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Chromosomenaberrationen:<br />

• numerisch (Trisomie, Monosomie)<br />

• strukturell (Deletion, Translokation,<br />

Duplikation, Inversion, Insertion)


PGS - Ziel: Erhöhung <strong>der</strong> Schwangerschaftsrate, Verr<strong>in</strong>gerung<br />

<strong>der</strong> Abortrate.<br />

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The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care<br />

Sep 2011, Vol. 16, No. S1, Pages S1-S70: S1-S70.<br />

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PGD – Suche nach E<strong>in</strong>zelgendefekten<br />

Es gibt zur Zeit ca. 3000 identifizierte<br />

monogenische Krankheiten.<br />

Der Schweregrad <strong>der</strong> Erkrankung ist sehr<br />

unterschiedlich.<br />

Beispiele: Zystische Fibrose,<br />

Muskeldystrophie Duchenne, Fanconi-<br />

Anämie, Corea Hunt<strong>in</strong>gton<br />

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62


PGD – Suche nach E<strong>in</strong>zelgendefekten<br />

Liste UK: Versuch <strong>der</strong> Regulierung <strong>in</strong> UK<br />

Adrenoleukodystrophy, Agammaglobul<strong>in</strong>aemia, Alpers Syndrome, An<strong>der</strong>son Fabry Disease, Androgen<br />

Insensitivity Syndrome, Autosomal recessive non-syndromic sensor<strong>in</strong>eural deafness, Beckers Muscular<br />

Dystrophy, Beta Hydroxyisobuyryl CoA Hydrolase Deficiency (Methacryic Aciduria), Beta Thalassaemia, Breast<br />

cancer, BRCA 1, Bruton Agammaglobul<strong>in</strong>emia Tyros<strong>in</strong>e K<strong>in</strong>ase (BTK), Cardiac Valvular Dysplasia, Charcot Marie<br />

Tooth Disease, Choroi<strong>der</strong>aemia, Chronic Granulomatous Disease Coff<strong>in</strong>-Lowry Syndrome, Congenital Adrenal<br />

Zystische Fibrose<br />

Muskeldystrophie Duchenne<br />

Fanconi-Anämie<br />

Hyperplasia,· Congenital Fibrosis of the Extraocular Muscles, Crouzon Syndrome, Cystic Fibrosis, Duchenne<br />

Muscular Dystrophy, Early Onset Alzheimers Disease, Ecto<strong>der</strong>mal Dysplasia, Facioscapulohumeral Dystrophy,<br />

Corea Hunt<strong>in</strong>gton<br />

Familial Adenomatous polyposis coli (FAP), Fanconi's Anaemia A, Fanconi's Anaemia C, Fragile X Syndrome,<br />

Gonadal mosaicism, Haemophilia A, Haemophilia B, Hallipeau-Siemens recessive dystrophic epi<strong>der</strong>molysis<br />

bullosa, Homozygous familial Hypercholesterolaemia, Hunters Syndrome, Hunt<strong>in</strong>gton’s Disease (Hunt<strong>in</strong>gton's<br />

Chorea), Hämophilie Hydroxyisobuyryl A CoA Hydrolase Deficiency, Hypogammaglobul<strong>in</strong>aemia, Incont<strong>in</strong>entia Pigmenti, Infantile<br />

Battens Disease, Juvenile Ret<strong>in</strong>oschisis, Lenz syndrome, Lesch Nyan Syndrome, Li-Fraumeni Syndrome,<br />

Lymphoproliferative Syndrome Marfan Syndrome, Marfan Syndrome, Metachromatic Leukodystrophy, Multiple<br />

Endocr<strong>in</strong>e Brustkrebsgen Neoplasia Type 1, Myotonic (BRCA1) Dystrophy, Myotublar myopathy, Myotubular atrophy, Neurofibromatosis<br />

type I, Neurofibromatosis type II, Niemann Pick Disease Type C, Ornith<strong>in</strong>e carbamoyl transferase (OTC)<br />

Deficiency, Ostheopathia Striata with Cranial, Sclerosis (OSCS), Otopalatodigital syndrome type 2, · Partial<br />

Lipodystrophy, Familial, Type 2, Pelizaeus Merzbacher Disease, Pra<strong>der</strong> Willi Syndrome, Severe aplastic anaemia,<br />

Severe Comb<strong>in</strong>ed Immune Deficiency, Sickle Cell Anaemia, Sp<strong>in</strong>al Muscular Atrophy, Tay sachs disease, Treacher<br />

Coll<strong>in</strong>s Syndrome, Von Hippel L<strong>in</strong>dau (VHL) Syndrome, Wiscott-Aldrich Syndrome, X-l<strong>in</strong>ked Hereditary Motor and<br />

Sensory Neuropathies, X-l<strong>in</strong>ked hydrocephalus, X-l<strong>in</strong>ked Immuno-deficiencies, X-l<strong>in</strong>ked Mental Retardation, X-<br />

l<strong>in</strong>ked spastic paraplegia, Chromosomal rearrangements, etc.<br />

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63


Auswahl <strong>des</strong> Geschlechts (soziale Gründe)<br />

In Deutschland ke<strong>in</strong> Thema (Studie von Dahl E, et al. J.<br />

Reproduktionsmed. Endokr<strong>in</strong>ol 2004; 1 (1), 20-23)<br />

<br />

<br />

<br />

Zudem dürfen Eltern das Geschlecht ihres K<strong>in</strong><strong>des</strong> erst<br />

erfahren dürfen, wenn die Frist für e<strong>in</strong>en straffreien<br />

Schwangerschafts-abbruch verstrichen ist<br />

(Gendiagnostikgesetz).<br />

9% <strong>der</strong> PID-Zyklen <strong>in</strong> den USA be<strong>in</strong>halten sex selection<br />

ohne mediz<strong>in</strong>ische Gründe (Baruch S, et al. Fertil Steril.<br />

2008 May;89(5):1053)<br />

E<strong>in</strong> großes Problem <strong>in</strong> e<strong>in</strong>igen Län<strong>der</strong>n:<br />

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64


4. Selektion nach Eigenschaften, z.B.<br />

Retterbaby<br />

E<strong>in</strong> K<strong>in</strong>d hat Blutkrankheit und braucht e<strong>in</strong>en<br />

geeigneten Stammzellspen<strong>der</strong> zum Überleben.<br />

Dabei müssen die HLA-Merkmale von Spen<strong>der</strong><br />

und Empfänger ähnlich se<strong>in</strong>, damit ke<strong>in</strong>e<br />

Abstoßungsreaktion stattf<strong>in</strong>det (dies ist häufig<br />

so bei Geschwistern, aber nicht immer).<br />

Nach IVF ⇒ Selektion von Embryonen<br />

<br />

mit ähnlichen HLA-Merkmalen wie das<br />

erkrankte Geschwisterk<strong>in</strong>d<br />

Nach Geburt ⇒ Geschwisterk<strong>in</strong>d kann geholfen<br />

werden<br />

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65


4. Selektion nach HLA-<br />

(Transplantationsantigene) Ähnlichkeit:<br />

<br />

<br />

<br />

Hier wird nicht nach e<strong>in</strong>er Krankheit<br />

son<strong>der</strong>n nach „nichtkrankheitsrelevanten“<br />

Eigenschaften<br />

ausgesucht.<br />

Im E<strong>in</strong>zelfall nachvollziehbar.<br />

Ethisch problematisch (menschliches<br />

Leben wird erzeugt „nur“ zum Wohle<br />

e<strong>in</strong>es an<strong>der</strong>en Menschen)<br />

In Deutschland verboten (neuer § 3a,<br />

Embryonenschutzgesetz)<br />

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66


Die Techniken <strong>der</strong> Analyse<br />

Bisher: FISH und PCR (Fluoreszenz <strong>in</strong> situ Hybridisierung)<br />

Suche tatsächlich nach e<strong>in</strong>er Generkrankung<br />

National human genome research <strong>in</strong>stitute.<br />

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Array-CGH (comparative genetic hydridization)<br />

Identifikation mehrerer Gendefekte und<br />

chromosomalen Verän<strong>der</strong>ungen:<br />

Proben - DNA<br />

Software-basierte<br />

Auswertung<br />

Kontroll- DNA<br />

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Whole Genom Sequenz<strong>in</strong>g:<br />

Mit noch zu entwickeln<strong>der</strong> Auswertesoftware<br />

Identifikation aller Gendefekte.<br />

Noch zu teuer<br />

Noch nicht verfügbar<br />

Interessant auch als Erweiterung <strong>des</strong> Praenatestes<br />

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Wie oft angewandt <strong>in</strong> Europa (2008):<br />

PGS (screen<strong>in</strong>g): 3753<br />

Zyklen<br />

PGD (E<strong>in</strong>zelgendefekte): 2042<br />

Zyklen<br />

PGD-SS (sex selection): 92<br />

Zyklen<br />

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Human Reproduction, Vol.25, No.11 pp. 2685–2707<br />

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70


Wie oft angewandt <strong>in</strong> Europa:<br />

6000<br />

5000<br />

4000<br />

3000<br />

2000<br />

1000<br />

0<br />

Data collection<br />

I II III IV V VI VII VIII IX X<br />

Harper et al.. (2010) ESHRE-PGD Concortium data collection X. Human Reprod 2010; 25:2685<br />

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71


Abstimmung im Bun<strong>des</strong>tag am 7.7.2011<br />

326 Abgeordnete stimmten für die PID unter<br />

gewissen Voraussetzungen<br />

260 dagegen<br />

8 Enthaltungen<br />

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Ergebnis <strong>der</strong> Abstimmung<br />

<br />

<br />

<br />

<br />

Neuer § 3a wird <strong>in</strong> das ESchG e<strong>in</strong>gefügt<br />

Präimplantationsdiagnostik<br />

(1) Verbot <strong>der</strong> PID am Embryo.<br />

(2) Ausnahme:<br />

Bei genetischen Disposition <strong>der</strong> Eltern o<strong>der</strong> e<strong>in</strong>es<br />

Elternteiles und Nachkomme muss e<strong>in</strong>e hohe<br />

Wahrsche<strong>in</strong>lichkeit für e<strong>in</strong>e schwerwiegende Erbkrankheit<br />

haben.<br />

o<strong>der</strong> bei Feststellung e<strong>in</strong>er schwerwiegenden Schädigung<br />

<strong>des</strong> Embryos, die mit hoher Wahrsche<strong>in</strong>lichkeit zu e<strong>in</strong>er<br />

Tot- o<strong>der</strong> Fehlgeburt führen wird.<br />

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73


Schwangerschaftsraten/Zyklus nach Zahlen aus<br />

dem DIR seit 1982:<br />

35<br />

ICSI<br />

Nur noch kl<strong>in</strong>. SS<br />

30<br />

25<br />

20<br />

15<br />

10<br />

5<br />

0<br />

1982<br />

1984<br />

1986<br />

1988<br />

1990<br />

1992<br />

1994<br />

1996<br />

1998<br />

2000<br />

2002<br />

2004<br />

2006<br />

SR <strong>in</strong> %<br />

SR <strong>in</strong> %<br />

Jahr<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik<br />

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Fachtagung am Mittwoch, den 17.10.2012<br />

K<strong>in</strong><strong>der</strong>wunsch, PID und Beratung<br />

<strong>Aktuelle</strong> <strong>Methoden</strong> <strong>in</strong> <strong>der</strong> <strong>Behandlung</strong><br />

<strong>des</strong> unerfüllten K<strong>in</strong><strong>der</strong>wunsches<br />

Vielen Dank für Ihr Interesse<br />

Ralf Dittrich<br />

Frauenkl<strong>in</strong>ik <strong>des</strong><br />

Universitätskl<strong>in</strong>ikums Erlangen<br />

Universitätsfortpflanzungszentrum<br />

Franken<br />

ralf.dittrich@uk-erlangen.de

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