Interleukine/Interferone

Signaltransduktion über Rezeptor-assoziierte Tyrosinkinasen
Wachstum, Homöostase
Wachstumshormon
Prolaktin
Leptin
wichtigster Regulator des postnatalen Wachstums
Entwicklung der Brustdrüse (Mammogenese), Milchproduktion (Laktogenese),
Mutterinstinkt/Brutpflege, Modulation von Immunreaktionen
"Sättigungs-Signal", Kontrolle des Körpergewichts, Mediator der Adaptation ans Fasten
Hämatopoese, Regulation der Immunantwort
EPO (Erythropoetin)
GCSF (granulocyte colonystimulating
factor)
GMCSF (granulocyte macrophage
colony stimulating factor)
Interleukine
(Ausnahmen: IL-1 u. IL-18 binden
an TNF-Rezeptoren)
Interferone
Erythropoese aus Vorläuferzellen (Proliferation und Differenzierung)
Proliferation u. Differenzierung von Progenitor-Zellen zur Granulozyten- Linie
Proliferation u. Differenzierung von Progenitor-Zellen. zur Granulozyten/Makrophagen-Linie
Familie mit über 20 verschiedenen Proteinen:
Proliferation und Differenzierung von hämatopoetischen Stammzellen zu Lymphozyten,
Leukozyten, Thrombozyten und Erythrozyten-Vorläuferzellen, Regulation der Apoptose,
Regulation der Immunabwehr und Entzündungsreaktionen
Typ-I Interferone (z.B. IFN-α,-β): gebildet von Monozyten und Makrophagen (IFNα) bzw.
Fibroblasten (IFNβ), antivirale Eigenschaften, Zellproliferation ↓, Induktion von MHC-I auf allen
somatischen Zellen (→ Stimulation der Zell-Lyse durch zytotoxische T-Zellen)
Typ-II Interferon (IFNγ): gebildet von T-Zellen, zusammen mit Typ-I Interferon antiviral wirksam,
Haupteffekt: Aktivierung von Makrophagen ("respiratory burst"), Neutrophilen u. NK-Zellen,
Induktion v. MHC-I und MHC-II, unterstützt Differenzierung zu T H 1-Zellen,
hemmt Differenzierung zu T H 2-Zellen

Interleukine und Interferone in der Hämatopoese und der Immunabwehr (Auswahl)
Hämatopetische Wachstumsfaktoren
Interleukine
Familie mit über 20 verschiedenen Proteinen,Signaltransduktion über Rezeptorassoziierte
Tyrosinkinasen und JAK/STAT,
Proliferation und Differenzierung von hämatopoetischen Stammzellen zu Lymphozyten,
Leukozyten, Thrombozyten und Erythrozyten-Vorläuferzellen, Regulation der Apoptose

Interleukine sind an der Differenzierung von
hämatopoetischen Zellen beteiligt

Interleukine und Interferone in der Hämatopoese und der Immunabwehr (Auswahl)
Funktion des Immunsystems
Interleukine
Interferone
Regulation der Immunabwehr und Entzündungsreaktionen
Familie strukturell sehr ähnlicher Proteine, Signaltransduktion über Rezeptor-assoziierte
Tyrosinkinasen und JAK/STAT:
Typ-I Interferone (z.B. IFN-,-):
gebildet von Monozyten und Makro-phagen (IFN) bzw. Fibroblasten (IFN),
antivirale Eigenschaften, Inhibition der Zellproliferation, Induktion von MHC-I auf allen
somatischen Zellen, dadurch Stimulation der Zell-Lyse durch zytotoxische T-Zellen
Typ-II Interferon (IFN):
gebildet von T-Zellen (T-Helfer (T H 1)-, cytotoxische T-Zellen, und NK-Zellen),
zusammen mit Typ-I Interferon antiviral wirksam, Haupteffekt: Aktivierung von
Makrophagen ("respiratory burst"), Neutrophilen u. NK-Zellen, Induktion v. MHC-I und
MHC-II, unterstützt Differenzierung zu T H 1-Zellen, hemmt Differenzierung zu T H 2-
Zellen

Aktivierung von Antigen-präsentierenden Zellen
(Makrophagen)
Pathogen
1
Signal-
Transduktion
2 3
Zellkern
Transkription
4
Zytokine
1)
2)
3)
4)
Bindung des Pathogens an Rezeptoren,
Phagozytose
proteolytischer Verdau und Präsentation von
Peptiden auf MHC-II
Synthese von Co-Stimulatoren (B7)
Synthese von Zytokinen
MHC-II
+
Peptid
B7
Interaktion mit
T 0-Zellen
H
Entzündung

I. Aktivierung von T-Helfer-Zellen durch Zytokine
(stark vereinfacht)
TH
0-Zelle:
naive TH-Zelle
MHC-II
T-Zell-
Rezeptor
Makrophage
aktiviert
T 0-Zelle H
B7
CDC28
Zytokine
(IL-12, IL-10, TNF)
aktivierte
T-Zelle
IL-2
breite Palette von
Zytokinen, geringe Mengen

II. Aktivierung von B-Zellen und Makrophagen durch Zytokine
(stark vereinfacht)
aktivierte
T-Zelle
IL-2
breite Palette von
Zytokinen, geringe Mengen
Proliferation
Differenzierung
Effektorzellen:
T 1 H
IFN TNF
IL-2
IFN
IFN ,IL-12
Aktivierung von
Makrophagen
IL-10
IFN
IL-4
IFN
IL-4,10
T 2
H
IL-4,5,10,13
IL-4
IL-5
(IL-10)
IL-5
IFN
IL-4
Aktivierung von
B-Zellen
eosinophile
Granulozyten
Klassenswitch
zu IgG2a u. IgG3
Klassenswitch
zu IgE

Interleukine und Interferone in der Hämatopoese und der Immunabwehr (Auswahl)
Funktion des Immunsystems
Interleukine
Interferone
Regulation der Immunabwehr und Entzündungsreaktionen
Familie strukturell sehr ähnlicher Proteine, Signaltransduktion über Rezeptor-assoziierte
Tyrosinkinasen und JAK/STAT:
Typ-I Interferone (z.B. IFN-,-):
gebildet von Monozyten und Makro-phagen (IFN) bzw. Fibroblasten (IFN),
antivirale Eigenschaften, Inhibition der Zellproliferation, Induktion von MHC-I auf allen
somatischen Zellen, dadurch Stimulation der Zell-Lyse durch zytotoxische T-Zellen
Typ-II Interferon (IFN):
gebildet von T-Zellen (T-Helfer (T H 1)-, cytotoxische T-Zellen, und NK-Zellen),
zusammen mit Typ-I Interferon antiviral wirksam, Haupteffekt: Aktivierung von
Makrophagen ("respiratory burst"), Neutrophilen u. NK-Zellen, Induktion v. MHC-I und
MHC-II, unterstützt Differenzierung zu T H 1-Zellen, hemmt Differenzierung zu T H 2-
Zellen

antivirale Wirkung von IFN / .
A
Interferon
B
Interferon
Transkription
Transkription
2´,5´-Oligo-A-Synthase
(mRNA)
Proteinkinase R
(mRNA)
Translation
Translation
2´,5´-Oligo-A-Synthase
(Protein)
Proteinkinase R
(Protein)
ds RNA
ds RNA
ATP
2´,5´-Oligo-A n
Proteinkinase R
aktiv
PP i
RNAse L
(inaktiv)
RNAse L
(aktiv)
eIF2
eIF2- P
eIF2 B
eIF2
eIF2- P
mRNA
Nukleotide
inaktiver Komplex
Degradation der mRNA
Initiation der Translation

Regulation des Interferon-Systems durch IRFs
AAF:
DRAF1:
IRF:
ISGF3:
ISRE:
OAS:
PKR:
PRD:
IFN-activated
factor
dsRNA-activated factor
IFN regulatory factor
IFN-stimulated gene factor3
IFN-stimulated response element
2´-5´-oligoadenylate snthetase
dsRNA-dependent protein kinase
positve regulatory domain

Zytokine der Immunabwehr
I. Zyokine der unspezifischen Immunabwehr
I.1. Aktivierung von Makrophagen/Antigen-präsentierenden Zellen
Makrophagen und auf „Antigenpräsentation“ spezialisierte Makrophagen-Abkömmlinge (dendritische Zellen) spielen eine zentrale Rolle bei der
unspezifischen und dem Übergang zur spezifischen Immunabwehr.
Makrophagen besitzen mehrere Klassen von Rezeptoren zur Bindung von Strukturen, die nur von dem Pathogen, aber nicht von Körperzellen
exprimiert werden. Eine Gruppe von Rezeptoren, stimuliert die Phagozytose der Pathogene. Eine zweite Gruppe von Rezeptoren, die Toll-like
Rezeptoren (TLR), triggert über komplexe Signaltransduktionsmechanismen die Expression diverser Zytokine. Der bekannteste Ligand ist das
bakterielle Lipopolysaccharid (LPS), das durch Bindung an einen TLR-Rezeptor der Makrophagen die Bildung von TNFα und anderen
Zytokinen induziert.
Phagozytose und Signaltransduktion über Rezeptoren für Pathogen-Strukturen führen zur Aktivierung der Makrophagen (→ Abb. :Aktivierung
von Makrophagen)
1. Peptide aus verdauten Proteinen des phagozytierten Pathogens werden an MHC-II Moleküle gebunden an der Zelloberfläche für T-Zellen
präsentiert.
2. Zusätzlich werden Co-stimuliernde Moleküle (B7-Moleküle, die an CD28-Rezeptoren von Helferzellen binden können) exprimiert. Die
Bildung von B7 wird z.B. durch bakterielle Lipopolysaccharide stimuliert.
3. Synthese und Ausschüttung von Zytokinen, die lokal zur Infiltration weiterer phagozytierender Zellen führen und eine Entzündung auslösen
(s.u.). Zusätzlich sind diese Zytokine wichtig für die Auslösung und die Richtung (humoral oder zellvermittelt) der spezifischen
Immunantwort.
I.2.Wirkungen der ausgeschütteten Zytokine
Lokale Effekte. Aktivierte Makrophagen bilden eine Reihe von Zytokinen, die eine lokale Entzündungsreaktion auslösen und auch die
spezifische Immunreaktion beeinflussen. Zu den wichtigsten und in größeren Mengen gebildeten Zytokinen gehören TNFα, IL-1, IL-12 und
Chemokine, darunter IL-8. Die Chemokine veranlassen Leukozyten, zum Infektionsherd zu wandern. TNFα und IL-1 fördern die Anheftung von

Leukozyten an das Gefäßendothel und der Durchtritt und in den Extrazellulärraum zum Entzündungsherd (Stimulierung der Expression von
Zelladhäsionsmolekülen auf den Endothelzellen. Es handelt sich um 1.) die Selektine und 2.) Liganden für Integrin-Rezeptoren (ICAM,
intercellular cell adhesion molecule, und VCAM, vascular cell adhesion molecule).
Durch TNFα und IL-1 wird auch IL-6 induziert, das in der unspezifischen Immunabwehr vor allem an der Akute Phase Reaktion (s.u.) beteiligt ist.
IL-12 stimuliert die Aktivität von NK-Zellen (natürliche Killer-Zellen) und regt sie zur Produktion von IFN-γ- an, welches wiederum Makrophagen
aktivieren kann.
Dieser Zytokin-„Cocktail“ bewirkt eine massive Infiltration und Aktivierung von Abwehrzellen (Monozyten/Makrophagen und neutrophile
Granulozyten), so dass es in der Regel gelingt, die Pathogene bis zum Anlaufen der spezifischen Immunreaktion in Schach zu Halten. In späteren
Stadien, nach Einsetzen der spezifischen Immunabwehr, werden auch T-Zellen zum Infektionsherd rekrutiert.
TNFα und IL-1 binden ferner an Rezeptoren auf neutrophilen Zellen und Makrophagen und führen so (kooperativ mit anderen Zytokinen) zu deren
Aktivierung: Die Neutrophilen gewinnen die Fähigkeit, reaktive Sauerstoff-Spezies zu bilden, um Pathogene abzutöten, und ihre Fähigkeit zur
Phagozytose wird erhöht. Makrophagen werden autokrin/parakrin zur Roduktion von Zytokinproduktion und anderen Mediatoren wie die
Prostaglandine und Sickstoffmonoxid angeregt.
Sytemische Effekte (diskutiert in der Vorlesung über TNFα). Bei stärkeren Infektionen bleibt die Infektion nicht lokal begrenzt, sondern es treten
systemische Effekte auf (Bildung großer Mengen an Neutrophilen, Fieber, Bildung der akute-Phase-Proteine in der Leber (diagnostisch wichtig
zur Erkennung größerer Infektionsherde), Kachexie (Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Muskelatrophie, metabolischer Stress incl. Hypoglykämie).
Breitet sich die Entzündung unkontrollierbar über den Körper aus, kann es zum lebensbedrohlichen septischen Schock kommen.
2

II.
Zytokine der spezifischen Immunabwehr
II.I. Einführung
Das spezifische Immunsystem ermöglicht die individuell angepasste Bekämpfung eines Pathogens. Die humorale Immunantwort bekämpft
Krankheitserreger im Blut und Extrazellulärraum, wo sie für Antikörper, die von aktivierten B-Zellen gebildet werden, erreichbar sind. Die
zellvermittelte Immunantwort hingegen bekämpft Pathogene, die sich innerhalb der Zellen vermehren (Bakterien, Parasiten, Viren). Die
Zerstörung dieser Eindringlinge ist die Aufgabe der cytotoxischen (CD8+)T-Lymphozyten und der Effektor-Makrophagen.
Die cytotoxischen T-Zellen erkennen Antigene, die auf MHC-I-Proteinen präsentiert werden, und differenzieren nach Stimulation durch Zytokine,
antigenpräsentierende Zellen und/oder T-Helferzellen zu reifen Effektorzellen. Diese lysieren die infizierten Zellen und sezernieren eine Reihe von
Zytokinen wie TNFα und Interferon γ.
Die Aktivierung von Effektor-Makrophagen und B-Zellen wird durch ein komplexes Netzwerk von Zytokinen reguliert (→Abb. „Regulation der
Aktivierung von B-Zellen und Makrophagen durch Zytokine (grob vereinfacht)“). Durch Antigenkontakt aktivierte Makrophagen (s.o)
wandern zum nächsten Lymphknoten und aktivieren naive T H 0-Helferzellen durch 1.) die Bindung des antigenbeladenen MHC-II Moleküls an den
komplementären T-Zell-Rezeptor und 2.) ein co-stimulatorisches Signal (Bindung von B7 an das CD28-Molekül der T H -Zelle). Die aktivierten T H -
Zellen proliferieren unter Einfluss von IL-2. Je nach Art der Infektion muss im weiteren Verlauf die humorale oder zellvermittelte Immunreaktion
im Vordergrund stehen (s.o.). Dies wird durch einen Cocktail von Zytokinen reguliert, die z. Teil schon von Makrophagen nach Phagozytose der
Pathogene während der unspezifischen Immunreaktion gebildet werden. Das Zytokin-Muster kann je nach Infektion unterschiedlich sein.
Verschiedene Zyokine stimulieren die Differenzierung von Helfer-Zellen zu T H 1- oder T H 2-Zellen, die unterschiedliche Funktionen wahrnehmen.
Die reifen T H 1-Zellen wandern aus den Lymphknoten aus und aktivieren Makrophagen (Effektor-Makrophagen) zur Produktion von Enzymen, die
zur Bildung reaktiver Sauerstoff-Spezies führen und die Zerstörung resistenter Pathogene ermöglichen. Die T H 2-Zellen stimulieren die Proliferation
von B-Zellen und aktivieren sie zur Antikörper-Produktion. In beiden Fällen sind Interleukine für die Proliferation und Differenzierung der
Effektorzellen notwendig, sie sind aber nur wirksam, wenn gleichzeitig eine Aktivierung durch direkte Zellkontakte zwischen B-und-T-Zelle, bzw.
Makrophage und T-Zelle (MHC-II/T-Zellrezeptor bzw. CD40L/CD40–Rezeptor) erfolgt.
3

II.2. Überblick über wichtige Interleukine, die bei diesen Prozessen eine Rolle spielen
Interleukin-2 (IL-2)
Eine wichtige Funktion von IL-2 ist die Proliferation aktivierter T-Helferzellen und anderer Lymphozyten.
Durch Aktivierung des T-Zellrezeptors und Costimulation (durch B7/CD28) wird die Synthese von IL-2 hoch reguliert, und auch die einer
Untereinheit des IL-2-Rezeptors, wodurch erst ein aktiver IL-2-Rezeptor assembliert werden kann. Da die IL-2 sezernierenden Zellen auch den IL-
2-Rezeptor besitzen, kann IL-2 durch einen autokrinen Mechanismus wirken. Auf diese Weise aktivierte Zellen können sich mehrere Tage hinweg
zwei- bis dreimal pro Tag teilen, so dass ein Zell-Klon entsteht. Parakrin können im Prinzip auch andere aktivierte T-Zellen mit anderer Spezifität
aktiviert werden.
IL-2 steigert nicht nur seine eigene Biosynthese, sondern auch die Produktion anderer Zytokine wie IFNγ und IL-4 in T-Zellen. IL-2 wirkt auch als
Wachstumsfaktor für B-Zellen, für NK-Zellen (natürliche Killer-Zellen) und für zytotoxische T-Zellen, nachdem sie über MHC-I-präsentierte
Peptide aktiviert worden sind.
Interleukin-12
Dieses Interleukin ist uns schon als Zytokin der unspezifischen Imunabwehr begegnet, es spielt aber auch eine Rolle bei der adaptiven
Immunantwort. IL-12 stimuliert die Differenzierung von T H -Zellen zu T H 1-Zellen und fördert die zytolytische Aktivität cytotoxischer T-Zellen,
begünstigt also die zellvermittelte Immunantwort.
Interleukin 10
IL-10 hemmt die Synthese von IL-12 und anderen proinflammatorischen Zytokinen. Die Produktion durch aktivierte Makrophagen kann eine
Immunreaktion durch negative Rückkopplung begrenzen. IL-10 wird auch von T H 2-Zellen gebildet, und ist so ein Faktor der die humorale
Immunantwort begünstigt.
Interleukin-4
Interleukin-4 ist der wichtigste Faktor, der die Differenzierung von T H -Zellen zu T H 2-Zellen bewirkt und wie IL-10 die humorale Immunantwort
stimuliert. IL-4 wirkt als Wachstumsfaktor für T H 2-Zellen und antagonisiert die Aktivierung von Makrophagen durch IFN-γ.
IL-4 ist bei B-Zellen für den Klassenswitch zu IgE-Antikörpern erforderlich, die physiologisch eine Rolle bei der Abwehr von Parasiten wie
Würmern spielen. Gegen die Parasiten gerichtete IgE-Antikörper binden an Fc-Rezeptoren auf Mastzellen und basophilen Granulozyten. Bei
Kontakt mit dem Pathogen werden die Rezeptoren quervernetzt und es kommt zur Degranulation von Vesikeln mit Cytokinen, Histamin und
anderen Mediatoren.
Eosinophile Leukozyten binden ebenfalls an IgE-markierte Parasiten und entleeren ihre Granula auf den Erreger hin und können diesen so abtöten.
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Interleukin-5 ist ein Zytokin, das Wachstum und Differenzierung eosinophiler Granulozyten stimuliert und reife Zellen aktiviert.
Interferon-γ
Interferon-γ, auch Immun-Interferon oder Typ-II-Interferon genannt, ist das wichtigste Zytokin zur Aktivierung von Makrophagen zu
Effektorzellen. Es stimuliert die Transkription von Enzymen zur Bildung reaktiver Sauerstoff-Spezies (s.o.). Weiterhin werden NK-Zellen und
neutrophile Granulozyten aktiviert.
Wichtig ist auch die Fähigkeit von IFN-γ, die Differenzierung von Helfer-Zellen zu T H 1-Zellen zu triggern, und den Klassenswitch zu Antikörpern
zu stimulieren, die das Komplementsystem aktivieren und an F c -Rezeptoren phagozytierender Zellen binden (F c -Rezeptoren binden den konstanten
Teil von Antikörpern, Bindung von Antikörper behafteten Mikroben an F c -Rezeptoren erleichtert die Phagozytose (Opsonisierung)durch
Makrophagen und Neutrophile).
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III.
Virusabwehr durch Typ-I-Interferone (Interferon-α und Interferon-β)
Die Typ-I-Interferone (Interferon-α und Interferon-β) vermitteln die frühe Immunantwort auf Virusinfektionen. Sie hemmen die Virusvermehrung
und unterscheiden sich daher vom Typ-II Interferon (Interferon-γ), das nur schwach antiviral wirkt und stattdessen Makrophagen aktiviert (s.u.).
Interferon-β wird von vielen Zellen, darunter Fibroblasten, gebildet. weshalb es auch Fibroblasten-Interferon genannt wird. Es gibt nur ein
Interferon-β, während Interferon-α eine Familie strukturell ähnlicher Peptiden umfasst und vor allem von Monocyten und Makrophagen
synthetisiert wird (Immuninterferon).
Beide Moleküle binden an den gleichen Zelloberflächenrezeptor und haben ähnliche biologische Eigenschaften. Viele Zellen werden durch Virus-
Infektion zur Produktion von Interferonen angeregt, die Mechanismen sind noch nicht ganz klar. Interferon kann durch Bindung an seinen Rezeptor
seine eigene Transkription autokrin/parakrin aktivieren, so dass ein Verstärkungsmechanismus resultiert und auch nicht infizierte Nachbarzellen
„gewarnt“ werden.
Neben der Fähigkeit, die Expression von MHC-I-Molekülen und die Differenzierung zu T H 1-Helferzellen zu stimulieren, sind vor allem zwei
Reaktionen der Typ-I-Interferone interessant, die direkt die Virusvermehrung hemmen (→ Abb.: antivirale Wirkung von IFNα/β):
1. Induktion der 2´,5´-Oligoadenylatsynthase (s. Abb.). Dieses Enzym polymerisiert ATP unter Abspaltung von Pyrophosphat, ähnlich wie bei
der Synthese von Oligonukleotiden durch RNA-Polymerase. Allerdings werden im Gegensatz zu RNA-Polymerase die Nukleotide über 2´-5´-
Bindungen und nicht über die normalen 3´-5´-Bindungen verknüpft. Die Oligoadenylatsynthase wird durch dopplesträngige DNA (dsRNA)
aktivert. dsRNA kommt normalerweise nicht in unseren Zellen vor, wird aber bei der Vermehrung vieler Viren gebildet oder bildet sogar deren
Genom. 2´,5´-Oligoadenylat aktiviert die RNase L, die alle mRNA´s abbaut und so die Proteinbiosynthese verhindert. Die infizierte Zelle stirbt
dabei natürlich auch, aber der Vorteil der Virus-Elimination überwiegt bei weitem.
2. Induktion der Proteinkinase R. Diese wird ebenfalls durch doppelstängige RNA aktivert und phosphoryliert einen für die Proteinbiosynthese
essentiellen Initiatiosfaktor (eIF2). In der phosphorylierten Form bildet dieser einen inaktiven Komplex mit eIF2B (nötig zur Aktivierung von
eIF2), so dass die Translation aus Mangel an aktiven Initiationsfaktoren zum Erliegen kommt.
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Signaltransduktion über T-Zell-und B-Zell-Rezeptoren
T-Zell- Und B-Zell-Rezeptoren besitzen keine Kinaseaktivität auf der
zytoplasmatischen Seite
Antigen-Bindung führt zur Clusterbildung mit Co-Rezeptoren
und Membranlipiden (Lipid Rafts)
Phosphorylierung von ITAM-Motiven der Corezeptoren
durch Kinasen der SRC-Familie
(ITAM= immunoreceptor tyrsosin-based activation motif)

Signaltransduktion über T-Zell-und B-Zell-Rezeptoren
Antigen
T-Zell-
Rezeptor
membranständige
Immunglobuline
T-Zelle
B-Zelle
T-Helfer-
Zellen
zytotoxische
T-Zellen
Abbas, Lichtman,
Cellular and Molecular Immunology (2003)

Lck: Src-Kinase
ZAP-70: nicht-Rezeptor-
Tyrosinkinase
LAT: Adapterprotein

Fyn, Blk, Lyn:
Src-Kinasen
Syk:
nicht-Rezeptor-
Tyrosinkinase,
homolog zu ZAP70
SLP-65:
Adapterprotein
Btk:
nicht-Rezeptor-
Tyrosinkinase