Datenblatt Ergebnisse NIS VFA Registe_Zofort_27 09 2013.pdf
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Titel der Studie<br />
ZOforT (ZOMETA ® forschen in der Therapie)<br />
Anwendungsbeobachtung zum Gewinn von Daten zur Therapie, Diagnostik und Therapiemonitoring des<br />
Mammakarzinoms mit Femara® 2,5 mg in der täglichen ärztlichen Praxis<br />
Zielsetzung/Fragestellung<br />
Das Ziel dieser nicht-interventionellen Studie (<strong>NIS</strong>) war die Erhebung von Daten zur Diagnostik und Therapie bei Patienten<br />
mit Knochenmetastasen unter Behandlung mit ZOMETA® 4 mg in der täglichen ärztlichen Praxis.<br />
Indikation<br />
Patienten mit knochenmetastasiertem Mammakarzinom und anderen knochenmetastasierten Tumorerkrankungen<br />
Wirkstoff<br />
Zoledronsäure<br />
Marke/Handelsname<br />
Zometa®<br />
Anzahl der vorgesehenen Studienzentren/Praxen in Deutschland<br />
360<br />
Angestrebte Fallzahl beteiligter Patienten<br />
1.900<br />
Beginn der Studie<br />
15.07.20<strong>09</strong><br />
Geplante Dauer der Studie<br />
1 Jahr Dokumentation<br />
Studiennummer<br />
CZOL446EDE41<br />
Studienleiter<br />
Dr. med. Rainer Lipp<br />
FA Innere Medizin SP Hämatologie und Internistische Onkologie<br />
Lerchenfeld 14<br />
22081 Hamburg<br />
Prof. Dr. Hans Tesch<br />
Tagesklinik und Belegstation im Krankenhaus Bethanien<br />
Im Prüfling 17-19<br />
60389 Frankfurt/Main<br />
Kontaktperson<br />
Hammer,Ilka<br />
Manager Patient Oriented Programs<br />
Novartis Pharma GmbH<br />
Roonstr. 25<br />
90429 Nürnberg<br />
Deutschland
ilka.hammer@novartis.com<br />
Telefon: <strong>09</strong>11/<strong>27</strong>3-13289<br />
Unternehmen<br />
Novartis Pharma GmbH<br />
Roonstr. 25<br />
90429 Nürnberg<br />
Deutschland<br />
Stand der Information<br />
25.<strong>09</strong>.2013<br />
Status der Studie<br />
Studie bereits abgeschlossen<br />
Zusammenfassung der <strong>Ergebnisse</strong><br />
Methodologie<br />
Es sollten prospektiv Behandlungsverläufe von ca. 1.000 Patienten mit knochenmetastasiertem Mammakarzinom und<br />
anderen knochenmetastasierten Tumorerkrankungen dokumentiert werden, bei denen sich der behandelnde Arzt für eine<br />
Therapie mit ZOMETA® entschieden hatte. Dabei lag der Schwerpunkt dieser <strong>NIS</strong> auf dem Einschluss von Patienten mit<br />
knochenmetastasiertem Mammakarzinom. Der Therapiebeginn mit ZOMETA®/Zoledronsäure sollte bei Aufnahme in die<br />
<strong>NIS</strong> nicht länger als 3 bis maximal 6 Monate zurückliegen. Zusätzlich musste für alle eingeschlossenen Patienten eine<br />
schriftliche Einwilligung zur Dokumentation eingeholt werden.Die Anwendung von ZOMETA® wurde entsprechend der<br />
gängigen Praxisroutine und den Empfehlungen der Fachinformation verschrieben und richtete sich ausschließlich nach<br />
medizinisch-therapeutischen Notwendigkeiten.Der Beobachtungszeitraum pro Patient sollte ab dem Beginn der<br />
ZOMETA® - Behandlung insgesamt ca. 12 Monate umfassen. Nach 18 Monaten Rekrutierungszeit wurde die initiale<br />
Fallzahlabschätzung, sowie der Rekrutierungszeitraum und die erforderliche Zentrenzahl auf ca. 360 Zentren und<br />
geplante 1.900 Patienten erhöht, um eine repräsentative Vergleichbarkeit zwischen den einzelnen Zentren gewährleisten<br />
zu können.<br />
Analysierte Anzahl der Patienten<br />
1719 sind in statistischer Analyse berücksichtigt worden.<br />
Diagnose und Einschlußkriterium<br />
Patienten mit knochenmetastasiertem Mammakarzinom und anderen knochenmetastasierten Tumorerkrankungen.<br />
Wirkliche Dauer der Studie<br />
3 Jahre<br />
Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen
Das Ziel dieser nicht-interventionellen Studie (<strong>NIS</strong>) war die Erhebung von Daten zur Diagnostik und Therapie bei Patienten<br />
mit Knochenmetastasen unter Behandlung mit ZOMETA® 4 mg in der täglichen ärztlichen Praxis. Dabei waren folgende<br />
Fragestellungen von besonderem Interesse:<br />
• Patientencharakteristik der mit ZOMETA® behandelten Patienten<br />
o Diagnose des Primärtumors (Tumor, Nodes, Metastasen- (TNM)-Status , Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-<br />
Status)<br />
o Behandlung des Primärtumors<br />
o Begleiterkrankungen und Begleitmedikation<br />
o Diagnose und Lokalisation der tumorassoziierten Knochenläsionen<br />
o Klassifikation der Knochenmetastasen<br />
• Gründe zur Therapieentscheidung<br />
• Therapiemonitoring einschließlich Befundverläufe der Untersuchungen im Rahmen der Tumornachsorge (sofern<br />
durchgeführt)<br />
• Subjektive Therapiebeurteilung durch den Arzt am Beobachtungsende<br />
• Bewertung der insgesamt aufgetretenen unerwünschten Ereignisse und schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse<br />
mit und ohne Kausalzusammenhang zu ZOMETA®<br />
• Erfassung der Anzahl und Gründe von Therapieabbrüchen unter der ZOMETA® - Therapie<br />
• Zusätzliche relevante Aspekte in der Therapie von Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten<br />
Tumorerkrankungen: Patientenzufriedenheit, Krankheitskostenbewertung, Prophylaxe Kieferosteonekrose<br />
Ein „unerwünschtes Ereignis“ war definiert als jedes schädliche Vorkommnis, das einem Patienten nach Verabreichung<br />
Sicherheit eines Arzneimittels widerfuhr, unabhängig davon, ob ein kausaler Zusammenhang mit dieser Behandlung vermutet wurde<br />
(5. Bekanntmachung zur Anzeige von Nebenwirkungen und Arzneimittelmissbrauch nach § 63 b Absatz. 1 bis 8 AMG,<br />
Punkt 2.4). Alle auftretenden unerwünschten Ereignisse waren nach Art des Ereignisses, erstem Auftreten, Dauer und<br />
Intensität in beiliegendem Patientenbeobachtungsbogen zu dokumentieren. Der Arzt sollte dokumentieren, ob und ggf. mit<br />
welchem Medikament ein Zusammenhang gesehen wurde und die eingeleiteten Gegenmaßnahmen und den Ausgang<br />
des Ereignisses dokumentieren.<br />
Eine Progression der Grunderkrankung während oder nach der ZOMETA® - Behandlung musste nur dann als UE<br />
dokumentiert werden, wenn ein kausaler Zusammenhang mit der ZOMETA® - Behandlung vermutet wurde oder wenn<br />
infolge der Krankheitsprogression eines oder mehrere der formalen Kriterien für ein SUE zutrafen.<br />
Als SUEs wurden alle Ereignisse gewertet, die<br />
• tödlich oder lebensbedrohend waren,<br />
• eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung zur Folge hatten,<br />
• zu Arbeitsunfähigkeit, bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führten,<br />
• eine kongenitale Anomalie oder einen Geburtsfehler zur Folge hatten,<br />
• medizinisch bedeutsam waren, d.h. den Patienten erheblich beeinträchtigen, aber keines der vorgenannten Kriterien<br />
erfüllt wurde.<br />
Stationäre Behandlungen wurden nicht als SUE betrachtet, wenn einer der folgenden Punkte zutraf:<br />
• Krankenhausaufenthalte, die bereits vor der Aufnahme in die AWB geplant waren,<br />
• Elektive Krankenhausaufnahmen zur Behandlung von Leiden, die nicht im Zusammenhang mit der in der AWB<br />
untersuchten Erkrankung oder der Studienmedikation standen,<br />
• Ambulante Krankenhausbehandlungen, die nicht zu einer Einweisung führten (es sei denn, es lag eines der anderen<br />
Kriterien vor, z.B. wenn es sich um ein lebensbedrohliches Ereignis handelte),<br />
• Krankenhausbehandlungen, die Teil der normalen Behandlung oder Überwachung der in der AWB untersuchten<br />
Erkrankung sind, und nicht durch eine Verschlechterung der Erkrankung bedingt waren.<br />
• Eine Tumorprogression musste nur dann als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis dokumentiert werden, wenn ein<br />
Zusammenhang mit der Therapie mit ZOMETA® vermutet wurde oder wenn infolge der Tumorprogression formale<br />
Kriterien wie oben genannt erfüllt wurden.<br />
Die Beurteilung, ob es sich um ein SUE handelte, war nur davon abhängig, ob eines der oben erwähnten formalen<br />
Kriterien vorlag, unabhängig von der Beurteilung der Frage, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen der Einnahme<br />
eines Medikamentes und dem Auftreten des SUE vermutet wurde.<br />
Methoden
Es sollten prospektiv Behandlungsverläufe von ca. 1.000 Patienten mit knochenmetastasiertem Mammakarzinom und<br />
anderen knochenmetastasierten Tumorerkrankungen dokumentiert werden, bei denen sich der behandelnde Arzt für eine<br />
Therapie mit ZOMETA® entschieden hatte. Dabei lag der Schwerpunkt dieser <strong>NIS</strong> auf dem Einschluss von Patienten mit<br />
knochenmetastasiertem Mammakarzinom.<br />
Der Therapiebeginn mit ZOMETA®/Zoledronsäure sollte bei Aufnahme in die <strong>NIS</strong> nicht länger als 3 bis maximal 6 Monate<br />
zurückliegen. Zusätzlich musste für alle eingeschlossenen Patienten eine schriftliche Einwilligung zur Dokumentation<br />
eingeholt werden.<br />
Nach 18 Monaten Rekrutierungszeit wurde die initiale Fallzahlabschätzung, sowie der Rekrutierungszeitraum und die<br />
erforderliche Zentrenzahl auf ca. 360 Zentren und geplante 1.900 Patienten erhöht, um eine repräsentative<br />
Vergleichbarkeit zwischen den einzelnen Zentren gewährleisten zu können.<br />
Des Weiteren wurde ein Fragebogen zur Erhebung der stationären Kosten in Folge eines schwerwiegenden<br />
unerwünschten Ereignisses hinzugefügt, um alle direkten Kosten der Therapie für die pharmaökonomische Auswertung im<br />
Sinne der Gesamttherapiekosten, der Kosteneffizienzgrenzen und der qualitätsadjustierten Lebensjahre (QALY)<br />
<strong>Ergebnisse</strong> zur Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen<br />
Für die große Mehrheit der Patienten (95,5%) wurde als Grund für die Therapieentscheidung für ZOMETA® die Prävention<br />
skelettbezogener Komplikationen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten, Tumorerkrankungen<br />
genannt.<br />
Insgesamt lag für etwa die Hälfte der Patienten (54,7%) eine Dokumentation von vier Verlaufsvisiten vor. Für 38 Patienten<br />
(2,2%) wurde nur die Eingangsvisite dokumentiert. Für all diese Patienten wurden unerwünschte Ereignisse (UEs)<br />
angegeben. Die Mehrzahl der Visiten wurde in den vorgeschlagenen Zeiträumen durchgeführt.<br />
Insgesamt betrug der mediane zeitliche Abstand zwischen den einzelnen Infusionen 21 bis 30 Tage. Es wurden keine<br />
wesentlichen Unterschiede zwischen den einzelnen Primärdiagnosen beobachtet. Patienten mit Mammakarzinom<br />
erhielten im Durchschnitt 9,4 ± 4,8 Infusionen (Median 10,5 Infusionen), Patienten mit Prostatakarzinom 8,5 ± 4,5<br />
Infusionen (Median 10,0 Infusionen), Patienten mit multiplem Myelom 9,1 ± 4,7 Infusionen (Median 10,0 Infusionen),<br />
Patienten mit Lungenkarzinom 6,9 ± 4,4 Infusionen (Median 5,5 Infusionen) und Patienten mit anderen Primärdiagnosen<br />
7,0 ± 4,3 Infusionen (Median 5,0 Infusionen). Die mediane ZOMETA® Infusionszeit in Minuten pro Visite betrug 30,0<br />
Minuten bis 45,0 Minuten mit einem minimalen Wert von 15,0 und einem maximalen Wert von 240,0 Minuten. Insgesamt<br />
betrug das mediane Volumen der Trägerlösung bei den meisten Infusionen 250,0 ml mit einem minimalen Volumen von<br />
100,0 ml und einem maximalen Volumen von 1000,0 ml.<br />
Insgesamt wurde bei den Kontrolluntersuchungen nach ca. 3, 6, 9 und 12 Monaten für die Mehrheit der Patienten ein<br />
unveränderter Allgemeinzustand dokumentiert (Spanne: 70,7% nach 12 Monaten bis 79,0% nach 9 Monaten). Bei der<br />
letzten Visite zeigte sich eine Verbesserung bei 9,3% der Patienten und eine Verschlechterung bei 15,8%. Bei<br />
Lungenkarzinompatienten (26,1%) und bei Patienten mit anderen Primärdiagnosen (21,5%) war der Anteil der Patienten<br />
mit Verschlechterung höher.<br />
Für die Mehrheit der Patienten wurde bei den Kontrolluntersuchungen nach ca. 3, 6, 9 und 12 Monaten kein<br />
Krankheitsprogress dokumentiert (Spanne: 61,2% nach 12 Monaten bis 70,8% nach 9 Monaten). Bei der letzten Visite<br />
hatten insgesamt 385 Patienten (22,5%) einen Progress, dieser Anteil lag etwas niedriger bei Prostatakarzinompatienten<br />
(13,2%) und bei Patienten mit multiplem Myelom (14,0%) und höher bei Lungenkarzinompatienten (36,7%) und bei<br />
Patienten mit anderen Primärdiagnosen (26,5%).<br />
Insgesamt wurde bei der großen Mehrheit der Patienten mit Krankheitsprogress (Spanne: 94,4% nach 6 Monaten bis<br />
95,3% nach 9 Monaten) eine Metastasierung beobachtet. Ein Krankheitsprogress trat insgesamt etwa 6 Monate nach<br />
Therapiebeginn mit ZOMETA® auf (Median Mammakarzinom: 5,6 Monate; Prostatakarzinom 6,4 Monate), etwas später<br />
bei Patienten mit multiplem Myelom (Median 6,9 Monate) und etwas früher bei Lungenkarzinompatienten (Median 4,7<br />
Monate) und bei Patienten mit anderen Primärdiagnosen (Median 4,1 Monate).<br />
Im Rahmen des diagnostischen Monitorings wurde bei der Mehrheit der Patienten Nierenfunktionsparameter (Spanne:<br />
81,0% nach 12 Monaten bis 89,4% bei der Eingangsvisite) und Tumormarker (Spanne: 62,7% nach 12 Monaten bis<br />
75,4% bei Eingangsuntersuchung) dokumentiert. Knochenszintigraphie (64,4%) erfolgte am häufigsten bei der<br />
Eingangsuntersuchung und nur selten bei den Verlaufsuntersuchungen, während Knochenumbauparameter bei etwa 40%<br />
der Patienten zu allen Untersuchungen (Spanne: 34,9% bei Eingangsuntersuchung bis 42,7% nach 9 Monaten) erhoben<br />
<strong>Ergebnisse</strong> zur Sicherheit
3.9. Beurteilung der Verträglichkeit<br />
Die Bewertung der Verträglichkeit erfolgte durch:<br />
• Die subjektive Beurteilung der Verträglichkeit der ZOMETA® - Therapie durch den Arzt,<br />
• Die Dokumentation von UEs und SUEs mit und ohne Kausalzusammenhang,<br />
• Therapieabbrüche (siehe Sektion 3.8).<br />
3.9.1. Die Verträglichkeit der ZOMETA® - Therapie wurde durch den Arzt am Beobachtungsende dokumentiert .<br />
Beurteilung der Verträglichkeit durch den behandelnden ArztDie Verträglichkeit der ZOMETA® - Therapie wurde vom Arzt<br />
mehrheitlich als „sehr gut“ bzw. „gut“ bewertet.<br />
3.9.2. Unerwünschte Ereignisse<br />
3.9.2.1. Allgemeine <strong>Ergebnisse</strong><br />
Bei 915 von 1.719 Patienten (53.23%) wurden 3.804 unerwünschte Ereignisse dokumentiert. Insgesamt wurde bei 425<br />
Patienten (24,7%) nicht-schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (nsUEs) mit keinem oder nur einem<br />
unwahrscheinlichen Zusammenhang zur ZOMETA® - Therapie beobachtet. Bei 250 Patienten (14,5%) wurde eine nicht<br />
schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung (nsUAW) dokumentiert, das heißt der Zusammenhang mit ZOMETA®<br />
wurde als gesichert, wahrscheinlich oder möglich eingestuft oder der Zusammenhang war nicht beurteilbar. Bei 500<br />
Patienten (29,1%) entsprach mindestens ein Ereignis den Kriterien für ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis<br />
(SUE). Es wurden 99 Patienten (5,8%) mit einer schweren unerwünschten Arzneimittelwirkung (SUAW) berichtet.<br />
Bei einem Drittel der Patienten (29,1%) traten SUEs auf, gefolgt von einem Viertel der Patienten nsUEs (24,7%). Auf<br />
Ereignisebene waren die Hälfte aller Ereignisse SUEs (52,8%).<br />
Bei 292 Patienten wurden mehrere Ereignisse dokumentiert, die unterschiedlich klassifiziert wurden. Die am häufigsten<br />
aufgetretene Kombination war nsUE/SUE bei 119 Patienten (6,9%).<br />
Zu beachten ist, dass bei einigen Patienten unerwünschte Ereignisse im gesamten Beobachtungsverlauf mehrfach<br />
auftraten, die unter denselben PT fielen und deshalb in den nachfolgenden Übersichtstabellen jeweils nur einmal gezählt<br />
wurden (z.B. wiederholtes Auftreten von Nausea). Insgesamt reduziert sich daher die Anzahl der Ereignisse um 139<br />
Ereignisse. Es ergab sich demzufolge für die nachfolgende Analyse eine Gesamtsumme von 3.665 Ereignissen.<br />
Zusätzlich konnten Ereignisse im Studienverlauf unterschiedlich klassifiziert werden (z.B. nsUE und SUE). Dies traf bei 22<br />
der Patienten mit wiederholt auftretenden Ereignissen für einen bzw. zwei PTs zu. Eine Auflistung aller Patienten mit<br />
mehrfach aufgetretenen Ereignissen ist in Tabelle 10.8 im Anhang zu finden.<br />
Auf Patientenebene traten UEs am häufigsten in den Organklassen „Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl<br />
cysts and polyps)“ (26,99%), gefolgt von „General disorders and administration site conditions“ (24,26%) und<br />
„Gastrointestinal disorders“ (11,52%) auf. Am häufigsten waren die PTs „Malignant neoplasm progression“ (19,90%),<br />
„Neoplasm“ (14,31%) und „General physical health deterioration“ (13,32%) zu beobachten. Eine ähnliche Verteilung wurde<br />
auch auf Ereignisebene beobachtet.<br />
SUEs (45,64%) und SUAWs (29,94%) traten am häufigsten in der SOC „Neoplasms benign, malignant and unspecified<br />
(incl cysts and polyps)“ auf, während nsUEs am häufigsten in der SOC „General disorders and administration site<br />
conditions“ (19,89%), gefolgt von „Gastrointestinal disorders“ (13,74%) und nsUAWs am häufigsten in der SOC „General<br />
Schlussfolgerungen<br />
Patienten, die in diese Studie eingeschlossen wurden, hatten vorwiegend Mammakarzinom, Prostatakarzinom, multiples<br />
Myelom oder Lungenkarzinom. Die Therapie erfolgte entsprechend den Empfehlungen der Fachinformation mit<br />
monatlichen Infusionen. Im Beobachtungszeitraum zeigte sich mehrheitlich ein unveränderter Allgemeinzustand ohne<br />
Tumorprogress.<br />
Die Wirksamkeit der Therapie mit ZOMETA® wurde vom Arzt mehrheitlich als „gut“ beurteilt und die Verträglichkeit mit<br />
„sehr gut“ bzw. „gut“.<br />
Das Auftreten unerwünschter Ereignisse entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von ZOMETA® und der Schwere der<br />
Erkrankungen.