Dr. Femerling: individualisierte Pharmakotherapie

1. Definition, Klassifikation, Diagnostik
Therapieziele
2. Typ 2 Diabetes
individualisierte Pharmakotherapie
3. Folge- und Begleiterkrankungen
OAD
Verhinderung kardiovasculärer Komplikationen
M. Berger: “EBM in der klinischen Diabetologie”, Diab Stoffw 2000; 9:343
Typ 2 Diabetes mellitus
• Das ideale Antidiabetikum
• optimiert den Glucosestoffwechsel
• beeinflusst Co-Morbiditäten positiv
• ist gewichtsneutral bis –reduzierend
• induziert keine Hypoglykämien
• unterstützt eine physiologische Insulinsekretion
• unterstützt Lebensstil-Interventionen
• schützt vor mikro- und makrovaskulären Schäden
1

individualisierte Pharmakotherapie
Zielfaktoren
Motivation /
individuelle Möglichkeiten
stringent
HbA1c-Ziel
weniger stringent
Hypoglykämie-Risiko /
relevante Nebenwirkungen
Diabetesdauer
Lebenserwartung
Wesentliche Co-Morbiditäten
Bekannte vaskuläre
Komplikationen
Verfügbarkeit Hilfsmittel /
Systemoptionen
Inzucchi et al., Diabetologia Februar 2012
Evidenzbasierte Leitlinie der DDG
Medikamentöse antihyperglykämische Therapie
Diabetologie 2009; 4: 32 – 64
Evidenzbasierte Leitlinie der DDG
2

Ernährungstherapie
Low carbohydrate
lipidsenkend ++
Mediterranean
blutzuckersenkend ++
Typ 2 Diabetes mellitus
Prävention
Mittelmeer-Diät halbiert Diabetes-Risiko
Diabetesentwicklung (Diabetes Care online 10/2010)
mediterrane Kost (Olivenöl-Gruppe) 10,1%
mediterrane Kost (Nüsse-Gruppe) 11,0%
Kontrollgruppe (fettarm) 17,9%
Diabetes Care ,33, No 11, Nov 2010
Diabetesentwicklung gesteigert um 26%
Evidenzbasierte Leitlinie der DDG
Metformin
• vermindert hepatische Glucoseproduktion
• beeinträchtigt die Glucoseresorption im Darm
• verbessert den Glucosetransport in die Zellen
3

Evidenzbasierte Leitlinie der DDG
Kontraindikationen für Metformin
• eingeschränkte Nierenfunktion (Grenzwert der Kreatinin-Clearance 60 ml / min)
• schwere Lebererkrankung
• Pankreatitis
• Alkoholismus
• konsumierende Erkrankungen
• hypoxische Zustände mit schlechter Sauerstoffversorgung
der Gewebe, respiratorische Insuffizienz, schwere Herzinsuffizienz (NYHA 3 / 4)
Kreislaufschock
• Zustand vor, während und nach einer Operation
• hohes Lebensalter
• Abmagerungskuren (< 1 000 kcal täglich)
UKPDS
Evidenzbasierte Leitlinie der DDG
4

Neues zu (schweren) Hypoglykämien
• Sie sind assoziiert mit einem erhöhten Demenzrisiko
• Sind assoziiert mit einem erhöhten Risiko
für kardiovaskuläre Mortalität
NEJM 2010, 363,1410
Therapieziel HbA1c ≤ 6,5%
bei Diabetes mellitus Typ 2?
Expertenmeinungen
I`ve got my own opinion,
so don`t confuse me with the facts!
Therapieziel HbA1c ≤ 6,5%
bei Diabetes mellitus Typ 2?
5

Evidenzbasierte Leitlinie der DDG
Leitlinien und Realität
Leitlinien und Realität
Ausgenommen ist die Behandlung von
niereninsuffizienten Patienten mit einer
Kreatinin-Clearance

Sulfonylharnstoffe
Kombinierbar mit Insulin, Metformin
nicht mit Gliniden!
Vorsicht bei Niereninsuffizienz – Hypoglykämiegefahr!
Sind Sulfonylharnstoffe gefährlich?
alle dänischen Diabetiker >20 Jahre zwischen 1997 und 2006
Sind Sulfonylharnstoffe gefährlich?
7

Evidenzbasierte Leitlinie der DDG
Evidenzbasierte Leitlinie der DDG
Evidenzbasierte Leitlinie der DDG
8

Praktische Insulintherapie
Vor Beginn der Insulintherapie Einverständnis des
Patienten gewinnen und folgende Punkte erörtern:
• Diabetes-Schulung (zum Selbstmanagement )
• BZ-Selbstkontrolle
• Technik der Insulininjektion
• Möglichkeit der Hypoglykämie
• Festlegung des Therapieziels
Praktische Insulintherapie
Praktische Insulintherapie
9

Praktische Insulintherapie
Faktoren, die die Insulinabsorption beeinflussen
Injektionsstelle
Injektionstiefe
Lipodystrophie
Veränderungen
im Blutfluss, wie
z.B. durch
Bewegung / Sport,
Hypoglykämie,
Temperatur,
Ketoazidose
Praktische Insulintherapie
Lipohypertrophie
Praktische Insulintherapie
Insulinbehandlungs-Regime
A Insulinsubstitution bei Typ 1
B „Insulinbehandlung“ bei Typ 2
1. Kombinationstherapie (OAD + Verzögerungs-Insulin)
2. Konventionelle Insulintherapie
3. Prandiale Insulintherapie
4. Intensivierte konventionelle Insulintherapie
5. CSII
10

Basal-Insulin bedtime
7 13 19 22
3
NPH-Insulin
Glargininsulin (Lantus®)
7 13 19 22 3
Insulin-Glargin
Konventionelle Insulintherapie (CT)
7 13 19
Mischinsulin 25/75
22 3
11

Konventionelle Insulintherapie (CT)
• Mischinsulin 30/70, Start mit wenigen Einheiten
z.B. 8-12 IE
• Kontrolle durch präprandiale BZ-Messung
• Dosisanpassung an Messwerte im Abstand von
ca 3 Tagen, eventl. Dosissteigerung in 2er Schritten
• ab Bedarf von ca 20 IE 2 malige Gabe (2/3 – 1/3)
Prandiale Insulintherapie
7 13 19 22
3
Normal-Insulin
Prandiale Insulintherapie
12

Prandiale Insulintherapie
• Normalinsulin oder kurzwirkendes Analogon zu den
Mahlzeiten
• niedrigdosierter Beginn z. B. mit 1 IE/KE (KE-Faktor)
• bei Übergewicht kann der Faktor zu allen Tageszeiten
gleich sein, bei Normalgewicht Verhältnis 2-1-1.5
• Faktorenanpassung an präprandiale BZ-Werte
• evtl zusätzlich Korrektur erhöhter BZ-Werte
z.B. 1IE pro 30mg/dl (Korrekturbedarf)
Intensivierte Insulintherapie (ICT)
• Trennung von basalem und prandialem Insulin
Therapie der Wahl für Typ 1 Diabetes, LADA und
pankreopriven Diabetes (absoluter Insulinmangel)
• bei Typ 2 Diabetes reicht oft zusätzlich
Verzögerungsinsulin nur zur Nacht
Intensivierte Insulintherapie (ICT)
7 13 19 22
3
NPH-Insulin
Normal-Insulin
13

Evidenzbasierte Leitlinie der DDG
Inkretine
• Inkretine sind Hormone, die von endokrinen Zellen des Darms als
Reaktion auf Nahrungsaufnahme sezerniert werden.
• Inkretine beeinflussen die Glukose-Homöostase über mehrere
Mechanismen, unter anderem sind dies eine glukoseabhängige
Insulin-Sekretion, eine postprandiale Glukagon-Suppression und
eine Verlangsamung der Magenentleerung. 1
• Die Inkretine wurden entdeckt, als man bemerkte, dass oral verabreichte
Glukose die Insulin-Sekretion stärker stimulierte als ein äquivalenter
Glukose-Spiegel über eine intravenöse Infusion 2
– Dieses gut charakterisierte Phänomen wird als der “Inkretin-Effekt” bezeichnet
– Der Inkretin-Effekt ist für ca. 60 % der gesamten Insulin-Sekretion nach einer
Mahlzeit verantwortlich 3
1 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940
2 Perley MJ, Kipnis DM. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962.;
3 Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
Der Inkretineffekt
Venöse Plasmaglukose (mmol/l)
11
1,5
* *
*
Inkretin-Effekt
*
5,5
*
1,0
*
0,5
0
0,0
0 1 0 2 60 120 180 0 1 0 2 60 120 180
Zeit (min)
Zeit (min)
C-Peptid (nmol/l)
2,0
*
Orale Glucose
Iv-Glucose
14

Wirkungen von GLP-1 beim Menschen:
Bedeutung der Inkretine für die Blutglukoseregulation
GLP-1 wird als Reaktion
auf Nahrungsaufnahme
sezerniert
Förderung des
Sättigungsgefühls und
Verminderung des Appetits
Betazell-
Belastung
Beta-Zell-
Antwort
Betazellen:
Verstärkung der
glukoseabhängigen
Insulin-Sekretion
Alpha-Zellen:
↓Postprandiale
Glukagon-Sekretion
Leber:
↓Glukagon vermindert die Glukose-
Freisetzung aus der Leber
Magen:
Hilft bei der Regulation
der Magenentleerung
Ansätze auf GLP-1-Basis
zur Verbesserung der Blutglukose-Einstellung
• Medikamente, die die Wirkung von endogenem
GLP-1 verlängern
– DPP-IV-Inhibitoren („Gliptine“, „Inkretinverstärker“, Sitagliptin , Vildagliptin,
Saxagliptin) Vorteil: nebenwirkungsarm, orale Gabe
• Medikamente, die die Wirkungen von GLP-1 nachahmen
(Inkretin-Mimetika, Inkretin-Analoga)
– Peptide, die die blutzuckerregulierenden Wirkungen von GLP-1
nachahmen
• Exenatide
– DPP-IV-resistente GLP-1-Derivate
• Beispiele: GLP-1-Analoga, Albumin-gebundenes GLP-1 (Liraglutide)
Inhibition von DPP- IV vermehrt aktives GLP-1
Meal
Intestinal
GLP-1
release
Active
GLP-1
DPP-4
DPP 4
inhibitor
GLP-1
inactive
15

DPP- IV
DPPIV ist ein Enzym,
• das auf der Oberfläche fast aller Zelltypen exprimiert wird.
• Es spaltet X-Prolin-Dipeptide am N-terminalen Ende von
Polypeptiden ab.
• Es ist relativ unspezifisch und reagiert mit wenigstens 62
Substraten,
– darunter Wachstumsfaktoren, Chemokine, Neuropeptide,
– vasoaktive Peptide und Inkretine
• Es steht in Beziehung zur Immunregulation, Signaltransduktion
und Apotosis.
• Es scheint als Supressor in der Entwicklung von Karzinomen
und Tumoren zu wirken.
DPP IV Inhibitoren
• Sitagliptin
(Januvia® Fa MSD, Xelevia® FA Berlin Chemie)
zugelassen zusätzlich zu Metformin , SH oder beiden oder
als Monotherapie
und in Kombination mit Insulin Dosis 100 mg /Tag
• Vildagliptin
(Galvus®, Novartis Pharma)
zugelassen zusätzlich zu Metformin , SH oder als Monotherapie
Dosis 2 x 50 mg /Tag
• Saxagliptin
(Onglyza®, Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca)
zugelassen mit Metformin, SH auch in Monotherapie
Dosis 5 mg
Die DPP-4 Inhibitoren Produktpipeline
16

Inkretin-Mimetika, Inkretin-Analoga
Medikamente, die die Wirkungen von GLP-1 imitieren
(Inkretin-Mimetika, Inkretin-Analoga)
Peptide, die die blutzuckerregulierenden Wirkungen von GLP-1
nachahmen
Exenatide (Byetta®)
DPP-IV-resistente GLP-1-Derivate
Beispiele: GLP-1-Analoga, Albumin-gebundenes GLP-1
Liraglutide (Victoza®)
Das Gila Monster Heloderma suspectum
Exenatide, Byetta®
Darreichungsform: subcutan, 2 x /d
0-60 min vor Frühstück und Abendessen, 5 µg, 10 µg
in Kombination mit Metformin und oder Sulfonylharnstoffen
• HbA1c Senkung: ca. 1.1 %
• Gewicht: ca. 5,3 kg ↓ in 3 J.
• Hypoglykämien: nein
• NW:
Übelkeit, Erbrechen
Achtung: Auslösung von Pankreatitis
17

Liraglutide (Victoza®)
Darreichungsform: subcutan, 1 x /d
0,6 mg/Tag, nach 1 Woche 1,2 mg/Tag (1,8 mg/Tag)
Zulassung mit Metformin und/oder einem SH
• HbA1c Senkung: ca. 1.0 %
• Gewicht: ca. 5,0 kg ↓ in 3 J.
• Hypoglykämien: nein
• NW:
Übelkeit, Erbrechen
Achtung: im Tierversuch medulläres Schilddrüsencarcinom
Zentrale Punkte des Therapiehinweises für Exenatide
•Die Wirtschaftlichkeit von Byetta wurde durch den Therapiehinweis
*1 für spezielle Patienten anerkannt.
• Nach G-BA ist Exenatide wirtschaftlich im Vergleich zu Insulin,
• wenn folgende Kriterien erfüllt sind:
– Unter Ausschöpfung einer Therapie mit oralen (1 und/oder 2*2)
Antidiabetika konnte keine adäquate Blutzuckereinstellung erreicht
werden
– BMI größer 30 kg/m²
– klinische Befunde sprechen vorrangig für eine Insulinresistenz
(z.B. Bauchumfang beim Mann > 102 cm, bei der Frau >88 cm), so
dass bei einer Insulintherapie mit weiterer Gewichtssteigerung und
hohen Insulindosen zu rechnen ist
*1 http://www.g-ba.de/downloads/39-261-497/2007-10-18-AMR4-SN-Exenatide.pdf
*2 Gemäß Fachinformation: Stand 02/2008
GLP 1 – Mimetika
♦ Exenatide LAR (bydureon)
• Biologisch abbaubare polymere Mikrosphären ermöglichen eine
verzögerte Freisetzung.
• Noch mehrere Wochen bis Monate nach der Gabe einer Einzeldosis ist
die Konzentration von Exenatide im Plasma nachweisbar.
Initiale Freisetzung
Anhaltende Freisetzung
Hydratisierung Diffusion Abbau Erosion
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Die GLP-1 Pipeline
Therapie
des Typ 2 Diabetes mellitus
• SGLT2
– Vorwiegend in der Bürstensaummembran des S1-Segments der proximalen
Nierentubuli vorzufinden
– Verantwortlich für ~90% der Glukose-Rückresorption in der Niere
• SGLT1
– Im S3-Segment der proximalen Tubuli lokalisiert
– Verantwortlich für ~10% der renalen Glukose-Rückresorption
• Die Blockade der Glukose-Rückresorption stellt eine therapeutische
Strategie für Diabetes mellitus Typ 2 dar.
• Dapagliflozin (Forxiga®) bewirkt eine selektive Hemmung der renalen
Glukose-Rückresorption über eine SGLT2-Inhibition.
– Entwickelt als Insulin-unabhängiger Behandlungsansatz für T2DM
Therapie
des Typ 2 Diabetes mellitus
• Renal filtriertes Plasmavolumen/Tag
= 180 l
• Normale Glukosekonzentration
= 1000 mg/l (100 mg/dl)
• Filtrierte Glukose/Tag
(180 l/Tag, 1000 mg/l) = 180 g
Bays H, CMRO 2009; 25:671-681
19

Substanz
Tagestherapiekosten
(Rote Liste, Stand 8/2008)
Therapie -
Schema
Kosten
€
Glibenclamid 3,5 mg 2-0-1 0,31
Glimeperid 3 mg 1-0-0 0,21
Repaglinid (Novonorm®) 2 mg 1-1-1 1,48
Nateglinide (Starlix®) 120 mg 1-1-1 1,71
Rosiglitazon (Avandia®) 8 mg 1-0-0 1,97
Pioglitazon (Actos®) 30 mg 1-0-0 1,98
Acarbose 100 mg 1-0-0 1,18
Metformin 1000 mg 1-0-1 0,25
Sitagliptin (Januvia®) 100 mg 1-0-0 1,96
Vildagliptin (Galvus®) 50 mg 1-0-1 2,09
Exenatide (BYETTA®) 10 ug 1-0-1 3,94
Humanes Insulin 100 IE 3,02
schnelle Insulin-Analoga 100 IE 4,19
Quelle: Rote Liste online, 8/2008
langwirksames Insulin-Analogon 60 IE 4,91
Diabetes im Jahr 2008
Patientenbeschimpfung
Diabetes im Jahr 2008
oder die Krankheit einfach wegschneiden?
20

Diabetes im Jahr 2010
Bariatrische Therapie
Bariatrische Therapie
21

Bariatrische Therapie
22