5 1 Einleitung 1.1 Pflanzliche Sekundärstoffe als Signale und Toxine ...

Einleitung 21
Die Bindung der Mitosehemmstoffe Colchicin und Podophyllotoxin an Tubulin wurde
ebenfalls effektiver durch Sanguinarin im Vergleich zu Chelerythrin inhibiert [Wolff und
Knipling 1993].
Sanguinarin hemmt, wie auch Aspirin und Glucocorticoide, die Aktivierung des
Transkriptionsfaktors NF-B [Chaturvedi et al. 1997]. Dieser reguliert die
Genexpression verschiedener Cytokine, die u. a. an entzündlichen Prozessen beteiligt
sind. Die inhibitorische Wirkung von Sanguinarin wird durch reduzierende Agentien
aufgehoben. Dies spricht für eine Beteiligung von Sulfhydrylgruppen an der Aktivierung
von NF-B. Die strukturellen Analoga Chelerythrin sowie Berberin zeigten keinen
Effekt. Antiphlogistische Eigenschaften der Benzophenanthridine wurden durch andere
Arbeitsgruppen bestätigt [Lenfeld et al. 1981, Vavreckova et al. 1996a]. Vavreckova
und Mitarbeiter vermuten eine spezifische Enzyminteraktion von Sanguinarin und
Chelerythrin, die zur Hemmung der 5- sowie 12-Lipoxygenase führt.
Zahlreiche Studien belegen die Cytotoxizität von Benzophenanthridinen auf zellulärer
Ebene. Dabei scheint eine noch unverstandene Umsetzung mit GSH eine wesentliche
Rolle zu spielen. So hemmen Chelerythrin (IC 50 0,53 M) [Herbert et al. 1990] sowie
Sanguinarin (IC 50 0,9-3,3 M) [Debiton et al. 2003] das Wachstum von Tumorzellen
und Keratinocyten (IC 50 Sang 0,2 M) [Vavreckova et al. 1996b]. Debiton und
Mitarbeiter [2003] zeigten, daß die Inkubation von Tumorzellen mit Sanguinarin zur
Absenkung des intrazellulären Glutathions führt und nachfolgend Apoptose induziert.
Sie demonstrierten indirekt, daß Sanguinarin mit reduziertem GSH reagiert, identifizierten
jedoch keine Reaktionsprodukte. Sie vermuten eine direkte Interaktion des
Iminiumions mit GSH unter Bildung einer Pseudobase.
Die intraperitoneale Applikation von Sanguinarin (10 mg/kg) führt in Mäusen zu einem
signifikanten Abfall von reduziertem Glutathion in der Leber verbunden mit einer
Verringerung von Cytochrom P-450-Enzymaktivitäten [Williams et al. 2000]. Die
Vorbehandlung mit 3-Methylcholanthren, einem Induktor von Cyt P-450-Enzymen,
senkt die toxischen Effekte des Sanguinarins. Vermutlich bindet das elektrophile
Alkaloid an Cyt P-450-Enzyme und wird dadurch entgiftet. Modriansky et al. [2001]
bestätigten eine Interaktion von Benzophenanthridinen mit Cytochrom P-450-
Enzymen. An humanen Lebermikrosomen demonstrierten sie inhibitorische Wirkungen
von Sanguinarin und Chelerythrin auf die Cyt P-450-Isoenzyme CYP1A (IC 50 Sang
11 M, IC 50 Chel 16 M) sowie CYP3A4 (IC 50 Sang 25 M, IC 50 Chel 30 M).