Mikrovaskuläre Erkrankung - was können wir optimieren?

Diabetische Mikroangiopathie –
Was können wir optimieren?
Berlin, 16. November 2012
Oliver Schnell
For scher gr uppe D iabetes e.V .
M ünchen / N euher ber g

Diabetische Folgeerkrankungen
Diabetische
Retinopathie
Häufigste
Erblindungsursache
der Bevölkerung im
erwerbstätigen Alter
Kardiovaskuläre
Erkrankungen
Schlaganfall
2-4fach erhöhtes
Risiko für Schlaganfall
und Herzerkrankung
Diabetische
Nephropathie
Hauptursache
der terminalen
Niereninsuffizienz
Diabetische
Neuropathie
Hauptursache
diabetesbedingter
Todesfälle
Hauptursache nicht-traumatischer
Amputationen der unteren Extremitäten
Herztod

Die Silent Diabetes Studie
- 1015 Koronarangiographie-Patienten ohne vorbekannten Diabetes.
- Diabetes-Diagnose durch (a) OGTT und (b) HbA1c
- Beziehung zur Ausprägung der KHK
a.)
DM 14 %
b.)
DM 4 %
Doerr R et al, Diabetologia 2011;
54: 2923-30

Die Silent Diabetes Studie
Boxplot: 2h Plasmaglukose und Ausprägung der KHK
P-value < 0.0001
Doerr R et al. Diabetologia 2011;
54: 2923-30

Mikro- und Makroangiopathie
• Mikroangiopathie:
diabetestypisch
Kapillaren, kleine arterielle Gefäße
Nephropathie, Retinopathie, Neuropathie
• Makroangiopathie:
bei Diabetes und anderen Gefäßkrankheiten,
mittlere und große Gefäße sind betroffen

Kontinuum des Diabetes
Glycaemia
(mg/dL)
350
300
250
200
150
100
50
Postmeal
glucose
Fasting
glucose
ß-cell function
(%)
250
200
150
100
50
0
Impaired 1 st -phase
insulin secretion
Reduced
insulin
secretion
Ins res IGT Diabetes
CVD
Microvascular disease
Years –10 –5 0 5 10 15 20 25 30

Mikrovaskuläre Komplikationen bei
Typ 1 Diabetes
100
75
Nephropathie
Retinopathie
Neuropathie
%
50
25
0
< 10 10 - 15 15 - 20 > 20
Diabetesdauer (Jahre)

Häufigkeit diabetischer
Folgekomplikationen bei Typ 2 Diabetes
60
% der Diabetespatienten
mit diabetischen
Folgekomplikationen
50
40
30
20
10
49%
40%
35%
43%
0
Retinopathie Neuropathie Nephropathie
Kardiovaskuläre
Erkrankungen

Mikrovaskuläre Komplikationen:
Konzept der Reversibilität
75% normale Funktion 50% normale Funktion 25% normale Funktion
Diabetes-Dauer
Irreversible Komponente des Funktionsverlusts
Reversible Komponente
Normale Funktion
Pfeifer & Schumer, Diabetes, 1995

Mikroangiopathie
Kapillaropathie
• Erhöhte Permeabilität der Gefäße trotz verdickter
Basalmembranen
• Retina: Nachweis durch Fluoreszenzangiographie
• Glomeruli: Nachweis durch erhöhte
Eiweißausscheidung (Mikroalbuminurie)
• Ursache: Synthese der Basalmembranen dysreguliert:
- vermehrte Synthese von Kollagen IV und Laminin
- verminderte Synthese von Proteoglykan

Mikroangiopathie
Welche pathogenetischen Mechanismen führen
zur diabetischen Mikroangiopathie?
Hyperglykämie
• Bildung von sog. advanced glycation end
products (AGE)
• Oxidativer Stress (Radikale)
• Protein-Kinase-C Aktivierung
• Polyol-Stoffwechsel
• Hormone, Zytokine, Wachstumsfaktoren

Potentielle Mechanismen der Hyperglykämie-induzierten
mitochondriale Superoxid-Überproduktion
Brownlee, Nature 2001; 414: 813-820

Verminderung des oxidativen Stress
reduziert die endotheliale Dysfunktion
Myocardial blood flow
(% increase)
(%)
80
60
40
20
0
0
Controls
*p

Primärprävention der
Mikroangiopathie - DCCT
60
Prozent der Patienten
50
40
30
20
10
• R e d u k tio n d e r R e tin o p a th ie :
7 0 %
• R e d u k tio n d e r N e p h ro p a th ie :
5 6 %
• R e d u k tio n d e r N e u ro p a th ie :
6 4 %
0
Konventionelle Intensiv.
Therapie Therapie
Ende von DCCT
DCCT N Engl J Med 1993;329:977-986

Langzeiteffekt einer guten BZ-Einstellung:
Mikrovaskuläre Erkrankung und Tod
UKPDS 80: 10-Jahres Follow-up
Holman R et al. New Engl J Med 2008;359, epub 10 September 2008

Gaede P et al, N Engl J Med 2003; 348: 383-
393
Steno 2: Multifaktorieller Ansatz reduziert
kardiale autonome Dysfunktion bei T2DM
Relative Risk
Variable (95% CI) P Value
Nephropathy 0.39 (0.17-0.87) 0.003
Retinopathy 0.24 (0.21-0.86) 0.02
Autonomic 0.37 (0.18-0.79) 0.002
neuropathy
Peripheral 1.09 (0.54-2.22) 0.66
neuropathy
0 0.5 1
Intensive Therapy
1.5 2
Conventional
2.5
Better
Therapy Better

Steno 2: Kardiovaskuläre Ereignisse
in der Nachbeobachtungsphase
Gaede P. et al, N Engl J Med (2008) 358:580 - 591

Diabetische
Neuropathie

Schwabinger Herzinfarkt-Register:
Hinweise auf CAN bei Diabetes
100%
p = 0,028 p = 0,001 p < 0,001 p = 0,002
120
% Anteil der Patienten
% Patienten
80%
60%
40%
20%
47%
33%
37%
20%
59%
82%
91
±27 82
±23
100
80
60
40
20
HF bei Puls Aufnahme [/min]
0%
KHK KHK bekannt Reinfarkt Angina Angina Herzfrequenz HF bei
pectoris Aufnahme / min
0
Otter, Kleybrink, Doering, Standl, Schnell, Diab Med, 2004; 21:183-187

Klinische Befunde der kardialen
autonomen Neuropathie
• Reduzierte Herzfrequenzvariabilität
• Gestörte circadiane Rhythmik von
Herzfrequenz und Blutruck
• Stumme Myokardischämie
• Belastungsintoleranz
• Perioperative Instabilität

Herzfrequenzvariation bei tiefer Atmung:
Kontrollperson

Herzfrequenzvariation bei tiefer Atmung:
Diabetiker mit autonomer Dysfunktion

Verlängerung des QTc-Intervalls unter
experimenteller Hypoglykämie
A
B
QTc 456 ms
HR 66 bpm
QTc 610 ms
HR 61 bpm
5.0 mM 2.5 mM
QTc, corrected QT interval from baseline; HR, heart rate
Marques et al. Diabet Med 1997;14:648–54

Diagnostik der
kardialen autonomen Neuropathie
Basisdiagnostik
• E/I-Quotient bei tiefer
Respiration
• Max/min 30:15-Quotient
• Valsalva-Quotient
• Orthostase-Test
Erweiterte Diagnostik
• HRV in Ruhe
VK, Spektralanalyse
• HRV bei tiefer
Respiration
VK, E/I-Differenz u. E/I-
Quotient, MCR
• Max/min 30:15-Quotient
• Valsalva-Quotient
• Orthostase-Test
Diabetes-Leitlinien DDG, 2005

Entleerungsstörung: Blick in den Magen
• Vermindertes
Zusammenziehen
der Magenwand
• Langer Verbleib
von Speiseresten
im Magen

Messung der Magenentleerung
Magenfunktionsszintigraphie
0 h 2 h 4 h

Klinische Manifestationen
der diabetischen Neuropathie
Vinik et al (2000) Diabetologia 43: 957-973

Empfehlungen / Leitlinien
Bei Patienten mit diabetischer Neuropathie sollten
• die Lebensqualität des Patienten im Gespräch thematisiert,
• die subjektive Hierarchie der Beschwerden des Patienten
(z. B. Depression, Fußkomplikationen, Mobilitätsstörungen,
sexuelle Funktionsstörungen, Schmerzen) und die individuellen
Therapieziele erhoben und
• individuelle Therapiestrategien unter Berücksichtigung der
jeweiligen Krankheitskonzepte, des Bewältigungsverhaltens und
der Ressourcen des Patienten vereinbart werden.
Nationale Versorgungsleitlinie Neuropathie bei Diabetes im Erwachsenenalter 2011
www.diabetes.versorgungsleitlinien.de

Diabetische
Retinopathie

Diabetische Retinopathie
• Diabetische Retinopathie häufigste Ursache von
Erblindungen bei Erwachsenen zwischen 20 und 74 Jahren.
• nach 20 Jähriger Diabetesdauer weisen ca. 80% aller Typ 1
Diabetiker und 60-80% aller Typ 2 Diabetiker eine
Retinopathie auf.
• Bereits bei Diagnosestellung eines Typ 2 Diabetes haben
bis zu 36% der Patienten eine nachweisbare Retinopathie.
• Die diabetische Retinopathie verläuft in den Frühstadien
unbemerkt.

Retinopathie ist ein Frühindikator
für eine generalisierte Gefäßschädigung

Diabetische Retinopathie
in der DCCT-Studie
60
Progression der diabetischen Retinopathie
Patienten (%)
50
40
30
20
10
Konventionell
Intensiv
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Studienjahr
Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329:977-986

ACCORD Eye Study – Design
• Progression der diabetischen Retinopathie (DRP)
ist der primäre mikrovaskuläre Endpunkt für die
ACCORD-Studie
• Einschluss: alle Teilnehmer des main trial
• Ausschluss: frühere Laserkoagulation, Vitrektomie,
ETDRS-Stadium < 3 Stufen unter Maximum
• Primärer Endpunkt: kombinierter Endpunkt aus
Progression der DRP um 3 Levels auf der ETDRS-
Skala bei Fundus-Fotografie nach 4 Jahren; Laserkoagulation
oder Vitrektomie während Follow-up
Chew EY (70th ADA 2010, Symposium)

Update ACCORD Eye Study
Intensive Blutglukose-Kontrolle und intensive Lipidtherapie hemmen die
Progression der Retinopathie, nicht aber intensive antihypertensive Therapie
Progression der diab. Retinopathie
% der Fälle
12
10
7,3
8
6
4
2
0
Glyk.-Therapie
10,4 10,2 10,4
6,5
Lipid-Therapie
RR-Therapie
8,8
Intensiv
Standard
NEJM 363; 2010: 233-44

Kontrollen des Augenhintergrundes
• Kinder: 1 x jährlich ab dem 5. Erkrankungsjahr
• Erwachsene:
- bei Diagnosestellung;
- 1 x jährlich;
- bei bekannter Retinopathie 2 x jährlich,
- bei fortgeschrittener Retinopathie nach
Bedarf und Empfehlung des Augenarztes
• Schwangerschaft:
- wenn möglich vor der geplanten Konzeption
- bei Diagnose Schwangerschaft
- dann 1x im 2. und 1x im 3. Trimenon

Diabetische
Nephropathie

Diabetische Nephropathie
Charakterisiert durch
• Erhöhte Albuminausscheidung im Urin
• Abnahme der glomerulären Filtrationsleistung
• Zunahme von Hypertonie, Dyslipidämie und diabetischen
Komplikationen

Mikroalbuminurie
• Albuminurie 30–300 mg/24 h oder 20–200 µg/g Crea
• Jährlich bestimmen!
• Harnwegsinfekt ausschließen
• Therapie mit ACE-Hemmer erforderlich

Ursachen terminaler Niereninsuffizienz
bei Dialysebeginn
Zystenniere 5%
Verschiedene 4%
Unbekannte Genese 9%
Systemerkrankungen 4%
Hereditär/Kongenital 1%
Typ 2-Diabetes
33%
Interstitielle Nephritis 8%
n = 6.390 Patienten
Glomerulonephritis
14%
Vaskuläre
Nephropathie
20%
Typ 1-Diabetes
3%
QuaSi-Niere 2004

UKPDS – Jährliche Mortalität
in Abhängigkeit der Nierenfunktion
• Normoalbuminurie 0.7%
• Mikroalbuminurie 2.0%
• Makroalbuminurie 3.5%
• S-Kreatinin-Erhöhung 12.1%
Adler, Kidn Intern (2003) 63: 225

ADVANCE: Intensive glykämische Kontrolle
reduziert mikrovaskuläre Komplikationen
Primärer
Endpunkt
Mikrovaskuläre
Ereignisse
Nephropathie:
neu oder
Verschlechterung
Retinopathie:
neu oder
Verschlechterung
Intensive glyk.
Kontrolle
(HbA1c ∅ 6,5%)
(n=5.571)
Standard glyk.
Kontrolle
(HbA1c ∅ 7,3%)
(n=5.569)
Relative Risiko-
Reduktion
(95% CI)
526 (9,4%) 605 (10,9%) 14%
230 (4,1%) 292 (5,2%) 21%
332 (6,0%) 349 (6,3%) 5%
NEJM 358; 2008: 2560-720

Einfluss von Diabetes, CRP und Nierenfunktion
auf die Hospitalsterblichkeit bei akutem MI
Schnell O et al, Diab Vasc Dis Res 2010; 7: 225-230

Diagnostik
• Mikrovaskuläre Komplikationen treten selten isoliert
auf. Häufig sind mehrere Organsysteme betroffen.
• Neuropathie, Retinopathie und Nephropathie:
Frühzeitige und regelmäßige diagnostische
Maßnahmen
• Symptomatik kann fehlen oder uncharakteristisch
sein.
• Aufgrund häufiger Assoziation mit makrovaskulären
Komplikationen: Kardiologische Diagnostik, z.B. bei
Vorliegen einer Mikroalbuminurie oder Retinopathie.

Therapie
• Die Verbesserung der Stoffwechsellage ist entscheidend:
– Schlüssel zu Primär- und Sekundärprävention
– Erfolge bereits mittelfristig nachweisbar
• Medikamentöse Therapie bei Mikroalbuminurie mit Blick
auf Progression bedeutsam.
Kombination verschiedener Antihypertensiva häufig
erforderlich.
• Vermeidung von Hypoglykämien.
• Fokus auf eine multifaktorielle Intervention legen.

Primärprävention der diabetischen
Neuropathie: DCCT
40
35
30
Konventionell
Intensiviert
Prozent
25
20
15
10
5
0
Abnormale
neurologische
Befunde
Autonome
Neuropathie
NLG
DCCT N Engl J Med 1993;329:977-986

Diabetische Nephropathie
Stadieneinteilung (Praxisleitlinien DDG)

Renales und kardiovaskuläres Risiko
Progrediente Zunahme in höheren Quantilen der
Albumin-
Ausscheidung normoalbuminurischer Typ 2 Diabetiker
Albuminurie
(mg/day)
relatives Risiko
Auftreten von
Mikroalbuminurie CV Endpunkt
0-10 1 1
10-20 2.34 1.9
20-30 12.4 9.8
Rachmani, Diab Res (2000) 49: 187