Die Weiterentwicklung des Portfolios der Helmholtz ...

Neue Impulse für die Gesundheitsforschung
Die Weiterentwicklung des Portfolios
der Helmholtz-Gesundheitszentren
Eine Initiative der
Helmholtz-Gesundheitszentren
5

Titelbild:
Mit polarisiertem Licht lassen
sich die Faserbahnen im Gehirn
farblich darstellen. Daraus können
Rückschlüsse auf das Connectom
gezogen werden.
Foto: Forschungszentrum Jülich,
Katrin Amunts, Markus Axer, Karl
Zilles
Foto diese Seite:
Helmholtz Zentrum München
Fotos rechte Seite:
links: Helmholtz Zentrum München,
rechts: Forschungszentrum
Jülich
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Vorwort
Die Erforschung der großen
Volkskrankheiten erfordert
umfassende, interdisziplinäre
Ansätze. Um diesen sozioökonomisch
hochrelevanten
Krankheiten optimal vorbeugen
und sie gezielter diagnostizieren,
heilen oder lindern zu
können, muss die in Deutschland
an den Forschungseinrichtungen
und Kliniken vorhandene
hohe wissenschaftliche
Kompetenz erheblich verstärkt,
besser koordiniert und zum
Wohl der Kranken effektiver
in die Anwendung überführt
werden. Dazu muss künftig das
Portfolio im Bereich translationaler
Medizin in Kooperation
mit der klinischen Forschung
und der Hochschulmedizin weiter
ausgebaut werden.
Die vom Bundesforschungsministerium
und der Helmholtz-Gesundheitsforschung
gemeinsam angestoßene Initiative
zum Aufbau von Deutschen
Zentren der Gesundheitsforschung
auf den Gebieten
Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen,
Diabetes, Lungenkrankheiten,
neurodegenerative
Erkrankungen sowie Infektionen
hat eine strukturelle Neuordnung
der biomedizinischen
Forschung in Deutschland
eingeleitet. Ziel der Initiative
ist es, die vorhandene Expertise
durch thematische Bündelung
besser zu nutzen und zusätzliche
wissenschaftliche Kompetenz
aufzubauen, um so den
Grundstein für eine bessere
individuelle Risikoerfassung,
Früherkennung und Prävention
der großen Volkskrankheiten
zu legen.
Die Gesundheitszentren der
Helmholtz-Gemeinschaft haben
mit ihren aktuellen Forschungsprogrammen
bereits ein Portfolio
für die großen Volkskrankheiten
vorgelegt und wirken
als Partner in allen Deutschen
Zentren bzw. Konsortien in
prominenter Funktion mit.
Um für die Lösung drängender
Fragen der Gesundheit auch in
Zukunft richtig aufgestellt zu
sein, hat der Forschungsbereich
Gesundheit der Helmholtz-Gemeinschaft
eine umfassende
Themenprospektion in Form
einer Portfolio-Analyse und
eines Foresight-Prozesses
durchgeführt. Diese Broschüre
ist das Ergebnis der differenzierten
Standortbestimmung
der Helmholtz-Gemeinschaft,
welche die gegenwärtige und
die angestrebte Rolle der Helmholtz-Forschung
in der nationalen
und internationalen Forschungslandschaft
zum Thema
Gesundheit darstellt.
Ziel des Portfolio-Prozesses ist
es, die bearbeiteten Forschungsthemen
weiter zu fokussieren,
und insbesondere neue Themen
und künftig relevante Forschungsinfrastrukturen
zu
identifizieren. Es sollen geeignete
Instrumente geschaffen
werden, mit denen diese auch
während der laufenden Förderperiode
aufgegriffen werden
können. Die Ergebnisse des
Prozesses aus dem Sommer
2010, der unter Beteiligung
von renommierten klinischen
Forschern aus der Hochschulmedizin
stattfand, möchte
die Helmholtz-Gesundheitsforschung
in dieser Broschüre
vorstellen.
Prof. Dr. Otmar D. Wiestler
Forschungsbereichskoordinator für
Gesundheit der Helmholtz-Gemeinschaft
Vorstandsvorsitzender und Wissenschaftlicher
Vorstand des Deutschen
Krebsforschungszentrums Heidelberg
Prof. Dr. Günther Wess
Wissenschaftlicher Sprecher des
Management Board Gesundheit*
Wissenschaftlich-Technischer Geschäftsführer
des Helmholtz Zentrum
München
Prof. Dr. Jürgen Mlynek
Präsident der
Helmholtz-Gemeinschaft e.V.
*seit 1.1.2011 Prof. Dr. Walter Rosenthal
1

Forscher des MDC beurteilen das
Wachstum bestimmter Mikroorganismen
auf Agarplatten in Petrischalen.
Foto: Max-Delbrück-Centrum/David
Ausserhofer
Gesundheitsforschungsinitiative
der Helmholtz-Gemeinschaft
Die Gesundheit aller Bürger zu
fördern und zu erhalten, aber
auch Krankheiten vorzubeugen
und sie gezielt zu behandeln,
stellt eine umfassende
gesellschaftliche Herausforderung
dar, die das deutsche
Gesundheitssystem bewältigen
muss.
Bei steigender Lebenserwartung
und stetig zurückgehenden
Geburtenraten nimmt der
Anteil alter Menschen an der
Bevölkerung kontinuierlich
zu. Die gestiegene Lebenserwartung
ist auf hygienische
Erkenntnisse, Verbesserungen
des Lebensstils, sowie den medizinischen
Fortschritt zurück-
zuführen. Anders verhält es
sich jedoch mit dem Alterungsprozess
selbst, der im Laufe
der letzten 100 Jahre nicht
wesentlich beeinflusst wurde.
Entsprechend gewinnen chronische
Alterserkrankungen wie
degenerative Erkrankungen
des Nervensystems, Krebs-,
Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen
sowie Lungenerkrankungen
zunehmend an
Bedeutung. Der veränderte
Lebenswandel, gekennzeichnet
durch Überernährung und
mangelnde Bewegung, hat in
den letzten Jahren insbesondere
in den westlichen Ländern
zu einem starken Anstieg von
Stoffwechselerkrankungen ge-
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führt. Zudem erleichtert die zunehmende
weltweite Mobilität
die Ausbreitung neuer oder besiegt
geglaubter Infektionskrankheiten.
Das komplizierte Zusammenspiel
zwischen individueller genetischer
Disposition, Lebensstil
und Umweltfaktoren bei
der Entstehung von Krankheiten
rückt immer mehr in den
Vordergrund. So wird beispielsweise
der Zusammenhang
zwischen dem metabolischen
Syndrom und den großen Volkskrankheiten
immer offensichtlicher.
Ein weiteres top-aktuelles
Querschnittsthema umfasst
die translationale Wirkstoffforschung.
Profil der Helmholtz-
Gesundheitsforschung
Die Gesundheitszentren der
Helmholtz-Gemeinschaft sind
seit vielen Jahren starke Partner
in der deutschen Gesundheitsforschung.
Mit exzellenter
Expertise in biomedizinischer
Forschung, durch strategische
Partnerschaften mit der Hochschulmedizin
und der Industrie
und einer international
kompetitiven Forschungsinfrastruktur
trägt die Helmholtz-
Gemeinschaft entscheidend
zur Entwicklung neuer Ansätze
für die Prävention, Diagnose
und Therapie der großen Volkskrankheiten
bei.
Sechs Helmholtz-Gesundheitszentren
tragen die wichtigsten
Forschungsaktivitäten:
das Deutsche Krebsforschungszentrum
(DKFZ) in Heidelberg,
das Helmholtz Zentrum München
(HMGU), das Helmholtz-
Zentrum für Infektionsforschung
(HZI) in Braunschweig,
das Max-Delbrück-Centrum für
Molekulare Medizin Berlin-Buch
sowie das Deutsche Zentrum
für Neurodegenerative Erkrankungen
(DZNE) in Bonn.
Das Forschungszentrum Jülich
(FZJ) leistet ebenfalls wichtige
Beiträge.
Die Forschung der Helmholtz-
Gemeinschaft wird zwischen
den Zentren eng abgestimmt
und jeweils über fünf Jahre in
Programmen festgeschrieben.
Für die aktuelle Programmperiode
ab 2009 wurden im
Gesundheitsbereich sechs Forschungsprogramme
konzipiert,
die sich Krebserkrankungen,
Krankheiten des Nervensystems,
Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen,
Infektion und
Immunität, umweltassoziierten
Gesundheitsstörungen sowie
der systemischen Analyse multifaktorieller
Krankheitsbilder
widmen. Die Programme wurden
2008 durch internationale
Gutachtergremien bewertet.
Die unabhängig bestätigte, hervorragende
Qualität und strategische
Relevanz ist ein wichtiger
Beleg für das Potenzial des
strategisch-programmatischen
Ansatzes der Helmholtz-Gesundheitsforschung.
Ein siebtes
Programm neurodegenerative
Erkrankungen befindet sich seit
Mitte 2009 im Aufbau.
Für den Erfolg der in allen Zentren
breit aufgestellten Grundlagenforschung
ist Kooperation
entscheidend. Neben externen
Kooperationen mit der Hochschulmedizin
und weiteren
nationalen sowie internationalen
Partnern besteht in den
Am Modell des Zebrafischembryos
studieren Forscher des MDC die frühe
Herzentwicklung. Die grüne Fluoreszenzmarkierung
zeigt die Herzkammern
mit kleinem Ventrikel (V) und
dem größeren Vorhof (Atrium, A).
Foto: Max-Delbrück-Centrum/Salim
Seyfried
3

Die Transparenz des Zebrafischembryos
erlaubt es den Wissenschaftlern,
innere Organe unter dem
Mikroskop direkt zu erkennen.
Foto: Max-Delbrück-Centrum
Zentren intern und zwischen
den Zentren eine intensive
programmübergreifende Zusammenarbeit.
Zusätzlich
werden die Programme systematisch
durch spezifische
Querschnittsprojekte bzw. Themen
vernetzt. Hierzu sind u. a.
die Nationale Kohorte oder die
Helmholtz-Allianz zur Systembiologie
zu nennen.
Innerhalb der Programme gilt
das Hauptaugenmerk drei großen
Arbeitsfeldern. Die Basis
wird durch eine starke und
dynamische Grundlagenforschung
gebildet, aus der heraus
Impulse für anwendungsorientierte,
d. h. translationale und
klinische Forschungsprojekte
kommen.
Die Fülle an Daten, die mit
modernen Technologien,
insbesondere mittels Hochdurchsatz-Verfahren
in der
Genom-, Proteom- und Metabolomforschung
gewonnen
wird, erlaubt eine umfassende
Betrachtung metabolischer
Vorgänge auf zellulärer und
organischer Ebene. Integrierend
sorgt die Systembiologie
durch eine synoptische Datenanalyse
und Modellierung der
entsprechenden Abläufe und
Systeme für ein tiefergehendes
Verständnis gesundheits- bzw.
krankheitsrelevanter Prozesse.
Langfristig besteht die Mission
der Helmholtz-Gesundheitsforschung
in der Translation
neuer Forschungsergebnisse.
Das Wissen, das in der Grundlagenwissenschaft
gewonnen
wird, soll über präklinische
Forschung bis zur klinischen
Anwendung entwickelt werden.
Derzeit muss für die
Entwicklungsphase von der
Laborbank bis zur klinischen
Anwendung ein Zeitraum von
10 bis 15 Jahren veranschlagt
werden. Eine entscheidende
Herausforderung für die
Gesundheitsforschung besteht
darin, diesen Prozess deutlich
zu beschleunigen.
Die Leistungsfähigkeit und
der Erfolg der Gesundheitsforschung
in der Helmholtz-
Gemeinschaft basiert auf der
kontinuierlichen Anpassung ihres
Forschungsportfolios und der
erforderlichen Forschungsinfrastruktur
an gesellschaftliche
Bedürfnisse. Auf den nachfolgenden
Seiten präsentieren die
sieben Forschungsprogramme
neue Themen, die aus heutiger
Sicht dem jeweiligen Forschungsportfolio
hinzugefügt
werden sollten. Sie wurden in
einem konzertierten Prozess
2010 von den Helmholtz-Gesundheitszentren
unter Beteiligung
von Repräsentanten
aus der Hochschulmedizin als
innovative Forschungsthemen
mit hohem Zukunftspotential
identifiziert.
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Zuverlässige Labortests aus der
Grundlagenforschung bilden den
Ausgangspunkt für erfolgreiche Anwendungen
in der klinischen Praxis.
Foto: Deutsches Krebsforschungszentrum

Übergreifende neue
Portfoliothemen
Es gibt wichtige Zukunftsthemen, deren Bedeutung von allen Programmbeteiligten
des Forschungsbereichs Gesundheit als besonders
hoch eingestuft wird. Dazu zählen die Wirkstoffforschung und das
Metabolische Syndrom in Verbindung mit chronischen Erkrankungen.
Von dem regelmäßigen Austausch neuer Methoden und
Techniken sowie der gemeinsamen Nutzung von Ressourcen können
sowohl die bestehenden als auch die kommenden Vorhaben mehrerer
Zentren gleichermaßen profitieren und Synergieeffekte erzielt
werden.
Wirkstoffforschung
Metabolisches Syndrom und
chronische Erkrankungen
Alle Helmholtz-Gesundheitszentren
sind an translationaler
Wirkstoffforschung interessiert.
Durch eine künftige gemeinsame
Nutzung von Substanzbibliotheken
sowie Infrastruktur
und Expertisen, z. B. in der
Medizinalchemie oder der
Strukturbiologie mit hochauflösenden
Techniken, entsteht
derzeit innerhalb der Helmholtz
Gesundheitsforschung eine
Allianz. Diese zielt darauf ab,
neue Molekülklassen aus Naturstoffen
oder synthetischen
Verbindungen zu identifizieren
und für die Anwendung am
Patienten weiterzuentwickeln.
Das metabolische Syndrom,
eine komplexe Stoffwechselstörung
mit hoher Inzidenz
in Wohlstandsgesellschaften,
ist ein Risikofaktor für viele
Krankheiten, u. a. bestimmte
Krebsarten, Herz-Kreislauf- und
neurodegenerative Erkrankungen.
Die Helmholtz-Gemeinschaft
ist sehr gut aufgestellt,
um die komplexen Zusammenhänge
des kombinierten
Auftretens des Metabolischen
Syndroms mit chronischen Erkrankungen
interdisziplinär zu
beleuchten und neue Therapieansätze
aufzuzeigen.
oben: Bei der Suche nach therapeutisch
wirksamen Substanzen greifen
Helmholtz-Forscher sowohl auf
Naturstoffe als auch auf künstlich
hergestellte Verbindungen zurück.
Quelle: Fotolia
Das Thema „Alterungsprozesse und Entwicklung von Volkskrankheiten“
wird ebenfalls als wichtiges zukünftiges Forschungsgebiet
angesehen und in einigen Gesundheitszentren bereits
vorangetrieben.
unten: Die komplexen biochemischen
Abläufe, die an vielfältigen Stoffwechselstörungen
beteiligt sind, fügen sich
nach und nach zu einem Gesamtbild
zusammen.
Foto: Sascha Kreger
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Programm
Krebsforschung
Aufgabe des Programms „Krebsforschung“ ist es, Mechanismen der
Krebsentstehung zu entschlüsseln und auf dieser Basis die Prävention,
Früherkennung, Diagnostik und Therapie von Krebserkrankungen
signifikant zu verbessern. Die kontinuierliche Entwicklung und
Anwendung neuer diagnostischer und therapeutischer Verfahren
auf der Basis molekularer, zellbiologischer, immunologischer und
radiophysikalischer Erkenntnisse und Technologien stehen im
Mittelpunkt. Am Programm beteiligen sich das Deutsche Krebsforschungszentrum
(DKFZ) in Heidelberg, das Max-Delbrück-Centrum
für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch und die Gesellschaft für
Schwerionenforschung (GSI) in Darmstadt. Im Rahmen der Portfoliodiskussion
wurden die folgenden Zukunftsthemen identifiziert:
Krebsgenom und
Epigenom
Mit international anerkannter
Expertise und national größter
Kapazität in der Hochdurchsatzsequenzierung
wird das
DKFZ die funktionelle Charakterisierung
von Genen und Signalwegen
in diversen Tumorentitäten
durchführen. Veränderte
Genabschnitte werden
identifiziert, funktionell validiert
und als Biomarker für die
molekulare Diagnostik oder als
potenzielle Targets für die personalisierte
Therapie nutzbar
gemacht. Darauf aufbauend
werden die Grundlagen für
eine umfassende Krebsgenomdiagnostik
gelegt.
Dank moderner Hochdurchsatzverfahren lassen sich Veränderungen in der
DNA inzwischen deutlich schneller aufklären.
Foto: Universitätsklinikum Heidelberg
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links: Moderne Bildgebungsverfahren
haben sehr dazu beigetragen,
dass Hirntumoren (gelb) schneller
diagnostiziert und präziser bestrahlt
werden können.
Foto: Deutsches Krebsforschungszentrum/C.
Thieke
rechts: Übergewicht als Teil des metabolischen
Syndroms spielt bei vielen
chronischen Erkrankungen, darunter
Krebs, eine wichtige Rolle.
Foto: wikimedia commons
Signalwirkung und
Proteomik in Krebszellen
Molekulare Radiopharmakologie
und Bildgebung
Metabolisches Syndrom
und Krebs
Um krebsassoziierte Genveränderungen
zu verstehen, ist
es erforderlich, Signalwege,
posttranslationale Modifikationen
und Proteinkinetiken,
die komplexe Prozesse im
Proteinnetzwerk von Krebszellen
regulieren, zu analysieren.
Neue massenspektrometrische
Techniken sowie die Systembiologie
und Modellierung
werden für tumorbiologisch
relevante Proteomanalysen
genutzt. Ziel ist es, diagnostisch
oder therapeutisch relevante
Proteine oder Proteinkomplexe
zu identifizieren.
Die molekulare Bildgebung
erfährt derzeit eine methodische
Renaissance. Neben der
Radiopharmakologie sind neue
Ansätze in der Magnetresonanztomographie,
sowie hochmagnetfeldbasierte
Spektren
mit sehr hoher Auflösung und
die funktionelle Charakterisierung
von Geweben von zentraler
Bedeutung für die Diagnostik
und die individualisierte
Therapie. An mehreren Helmholtz-Zentren
ist die entsprechende
Expertise vorhanden,
die die kritische Masse bildet,
um im internationalen Wettbewerb
erfolgreich zu sein.
Das metabolische Syndrom
stellt zunehmend einen Hauptrisikofaktor
für bestimmte
Krebserkrankungen dar. Die
noch weitgehend unklaren
molekularen Zusammenhänge
und die zugrundeliegenden
pathogenetischen Wege sollen
mithilfe von epidemiologischen
Untersuchungen sowie anhand
von Stoffwechselfaktoren und
Entzündungsparametern in
einem langfristigen und interdisziplinären
Ansatz aufgeklärt
werden.
Dieses moderne Gebäude auf dem
Heidelberger Campus beherbergt
den 7-Tesla-Magnetresonanztomographen.
Das Hightech-Gerät bietet
speziell bei onkologischen Fragestellungen
eine Bildauflösung bis in den
molekularen Bereich.
Foto: Deutsches Krebsforschungszentrum/Tobias
Schwerdt
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Programm Herz-, Kreislaufund
Stoffwechselerkrankungen
Übergeordnetes Ziel des Forschungsprogramms
„Herz-Kreislauf-
und Stoffwechselerkrankungen“
ist es, die genetischen
und pathophysiologischen Ursachen
kardiovaskulärer Komplikationen
aufzuklären und
neue Strategien zu deren Diagnose,
Prävention und Therapie
zu entwickeln. Dieses Ziel
wird in einem translationalen
Ansatz aus Grundlagenforschung,
klinischer Forschung
und Biomaterialwissenschaften
verfolgt. An dem Programm
sind das MDC, das DKFZ und das
Helmholtz-Zentrum Geesthacht
(HZG) beteiligt. Im Rahmen der
Portfoliodiskussion wurden die
folgenden Zukunftsthemen
identifiziert:
Nicht-kodierende
RNAs
Erst vor relativ kurzer Zeit wurde
erkannt, dass nicht-kodierende
RNAs eine entscheidende
Rolle bei verschiedensten Regulationsprozessen
im menschlichen
Organismus spielen.
Aufbauend auf der am MDC
vorhandenen hervorragenden
Expertise in der Systemanalyse
nicht-kodierender RNAs soll
deren Einfluss auf die Entstehung
von Herz-Kreislauf- und
Stoffwechsel-Erkrankungen
untersucht werden.
Rolle des Metabolismus
für Prädiktion, Prävention
und Verlauf
Stoffwechselstörungen sind
die Hauptrisiken von Herz-
Kreislauferkrankungen. Die
Validierung neuer Biomarker
einschließlich genetischer Marker
und diagnostischer Bildgebungsverfahren
ist für die
Früherkennung metabolischer
Störungen sehr wichtig. Im vergangenen
Jahr wurde mit den
Vorarbeiten zur diagnostischen
Bildgebung begonnen. Durch
neue bildgebende Methoden
soll der Einfluss des Metabolismus
untersucht werden.
Zusätzlich setzen die Forscher
auf modernste Hochdurchsatztechnologien
(Metabolomics).
Im gesunden Zustand weist das Zytoskelett
von Herzmuskelzellen (hier im
Mausmodell) ein charakteristisches
Streifenmuster auf.
Foto: Max-Delbrück-Centrum
8

Neue Tiermodelle für
Krankheiten und Entwicklung
adäquater Phänotypisierungsmethoden
Wirkstoffforschung
Systemische Erkrankungen wie
die des Herz-Kreislauf-Systems
und Stoffwechsels bedürfen
geeigneter Tiermodelle für
umfassende Analysen und
erfordern die Entwicklung
adäquater Phänotypisierungs-
Methoden, die den Erkenntnisgewinn
entscheidend voranbringen.
Am MDC wurden
bisher fast 1000 transgene
Nagermodelle entwickelt; man
beabsichtigt zukünftig neue
transgene Techniken zu etablieren
und die Untersuchungsmethoden,
insbesondere für
Langzeituntersuchungen an
lebenden Tieren, auszubauen.
Die Wirkstoffforschung wird
auch für die akademische
Forschung immer wichtiger.
Im Herz-Kreislauf- und Stoffwechsel-Bereich
kommt es
insbesondere darauf an, neue
Zielmoleküle zu finden. Neben
den klassischen „Drug Targets“
wie Rezeptoren oder Ionenkanäle
sollen schwerpunktmäßig
nun auch intrazelluläre Ansätze
validiert werden (z. B. die
Hemmung von Protein-Protein-
Interaktionen) und auf ihr
therapeutisches Potenzial untersucht
werden. Hinsichtlich
dieses Ziels ist es essentiell, die
Strukturbiologie einzubinden.
oben: Das regelmäßige Streifenmuster
entsteht durch die Sarkomere, die
kleinsten kontraktilen Einheiten im
Muskel.
Foto: Max-Delbrück-Centrum
unten: Bei einer kranken Herzmuskelzelle,
der ein bestimmter Rezeptor
fehlt, ist der Aufbau des Zellgerüsts
gestört.
Foto: Max-Delbrück-Centrum
9

Mit polarisiertem Licht lassen sich die
Faserbahnen im Gehirn farblich darstellen.
Daraus können Rückschlüsse
auf das Connectom gezogen werden.
Foto: Forschungszentrum Jülich,
Katrin Amunts, Markus Axer, Karl
Zilles
Programm Funktion und
Dysfunktion des Nervensystems
Der Schwerpunkt des Programms
„Funktion und Dysfunktion des
Nervensystems“ liegt im Verständnis
molekularer, zellulärer
und systemischer Mechanismen
und Strukturen im menschlichen
Gehirn und in transgenen Tiermodellen.
Grundlagenforschung,
z. B. in Fächern wie Genetik,
Zellbiologie, Neurophysiologie,
Neuroanatomie, Brain Mapping,
wissenschaftliches Rechnen,
strukturelle und funktionelle
Bildgebung und Virtual Brain, ist
die Voraussetzung, um neue Diagnose-
und Therapieverfahren
in die Praxis zu übertragen. An
dem Programm sind das Forschungszentrum
Jülich (FZJ) und
das MDC beteiligt. Im Rahmen
der Portfoliodiskussion wurden
die folgenden Zukunftsthemen
identifiziert:
Humanes
Connectom
Die Verbindungstruktur und
-mechanismen (Connectom)
des Gehirns sind bisher nicht
verstanden. Die Kombination
von bildgebenden, funktionellen
und genetischen Verfahren
ermöglicht es, das Connectom
zu erfassen und ein virtuelles
Gehirn zur Erprobung neuer
diagnostischer und therapeutischer
Strategien zu generieren.
Dabei werden Methoden der
Systembiologie und des High
Performance Computing eingesetzt.
Die Neuromodulation
wird erprobt, um die Folgen
von Connectomstörungen (z. B.
durch Schlaganfall, Tinnitus,
Parkinson) zu behandeln.
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Neue neuro-spezifische
bildgebende Technologien
Im Vordergrund stehen Höchstfeld-MRT
(9.4 Tesla) und PET/
MR-Hybridtechnik zur Anwendung
am Gehirn von Menschen
und in Tiermodellen. Neue
Tracer für MRT und PET werden
entwickelt, und die elektronenmikroskopische
Tomographie
soll eingeführt werden, um
synaptische Konnektivität im
Rahmen des Connectom-Projekts
zu analysieren.
Etablierung hochauflösender
optischer Methoden
(STED-Mikroskopie)
In Mausmodellen (Nrg1/
Nrg3/ ErbB-Mutanten) für
psychiatrische Erkrankungen
(Schizophrenie und Aufmerksamkeits-Defizit-/Hyperaktivitäts-Syndrom;
ADHS/ADHD)
sollen morphologische Veränderungen,
z. B. in der Synapsenund
Dendritenstruktur inhibitorischer
Neurone, mittels
STED-Mikroskopie bestimmt
werden.
Einführung optogenetischer
Methoden
Gentechnisch hergestellte Proteinsonden
machen es möglich,
die elektrische oder biochemische
Aktivierung bestimmter
Neurone zu messen und zu
kontrollieren, und erlauben
es, mit bisher nicht erzielter
Präzision, individuellen Neuronen
Funktionen in komplexen
Verhaltens- oder kognitiven
Prozessen zuzuweisen.
oben: Mikroskopische Aufnahme eines Pyramiden-Neurons im zerebralen
Cortex der Maus (grün)
Foto: Wikimedia commons, PLoS Biology Vol. 4, No. 2, e29
Mitte: Kernspinaufnahmen mit 9,4 Tesla liefern gegenüber der herkömmlichen
Bildgebung bei 1,5 oder 3 Tesla Feldstärke deutlich mehr Details von der Struktur
des menschlichen Gehirns
Foto: Forschungszentrum Jülich, Jon Shah
unten: farbcodierte Abbildung signalübertragender Moleküle (Rezeptoren) in
der Großhirnrinde des Menschen
Foto: Forschungszentrum Jülich, Karl Zilles
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Programm Neurodegenerative
Erkrankungen (im Aufbau)
Schwerpunkt des Programms „Neurodegenerative Erkrankungen“ ist
die Erforschung von Ursachen, Diagnose, Behandlung und Vorbeugung
von Nervenschädigungen, die mit großer Häufigkeit bei Erkrankungen
wie Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson, aber auch selteneren
Krankheiten wie der Huntington-Chorea, der Amyotrophen
Lateralsklerose und Prionenerkrankungen auftreten. Gemeinsame
Risikofaktoren anderer Erkrankungen wie Diabetes oder Depression
zu identifizieren, bildet einen weiteren Schwerpunkt. Ziel ist es,
die Basis für eine bessere Gesundheitsversorgung und Prävention
neurodegenerativer Erkrankungen zu schaffen. Dieses Programm im
Aufbau wird durch das Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen
(DZNE) repräsentiert. Im Rahmen der Portfoliodiskussion
wurden die folgenden Zukunftsthemen identifiziert:
Faktoren
der Erkrankung
Die Ursachen, warum Nervenzellen
zugrunde gehen (Neurodegeneration),
sind unbekannt.
Zu Beginn findet man Läsionen
in den Nervenendigungen (Synapsen)
und eine eingeschränkte
Reizaufnahme und -weiterleitung
entlang der Axone.
Durch funktionale Änderungen
an den Nervenverbindungen
kommt es zum Absterben der
Nervenzellen („neuronaler
Tod“). Das DZNE versucht die
Mechanismen zu identifizieren,
die am Verlust dieser neuronalen
Konnektivität und am
neuronalen Tod beteiligt sind.
Zudem werden Mechanismen
analysiert, die Nervenschädigungen
verhindern.
Der Hippocampus spielt im Gehirn
eine wesentliche Rolle bei der Überführung
von Gedächtnisinhalten
aus dem Kurzzeit- in das Langzeitgedächtnis.
Foto: Prof. Dr. Michael Heneka, DZNE
Bonn/Uniklinik Bonn
12

Systemische Faktoren
neurodegenerativer
Erkrankungen
Hauptrisikofaktoren neurodegenerativer
Erkrankungen
sind das Alter und chronische
Erkrankungen wie Diabetes,
Depression und kardiovaskuläre
Erkrankungen. Genetische
Analysen und epigenetische
Studien helfen, den Zusammenhang
dieser Risikofaktoren
und der Neurodegeneration
aufzuklären. Das DZNE erforscht
den Zusammenhang
zwischen dem altersbedingten
Verlust der Konnektivität und
chronischen Erkrankungen
und untersucht die Rolle von
Entzündungsprozessen und des
angeborenen Immunsystems
beim neuronalen Zelltod.
Entwicklung neuer
diagnostischer Werkzeuge
und Strategien zur
Prävention und Therapie
Derzeit gibt es nur palliative
Therapien für neurodegenerative
Erkrankungen. Um frühe
Biomarker zu identifizieren,
werden nicht-invasive Methoden
(Bildgebung) mit Proteinanalysen
von Blut und Liquor
(CSF) sinnvoll miteinander
kombiniert. Der Einsatz reverser
Pharmakologie und Genetik
wird es ermöglichen, Signalwege,
die am Ausbruch und
Verlauf der Krankheit beteiligt
sind, zu identifizieren. Daraus
ergeben sich wiederum neue
pharmakologische Angriffspunkte
für klinische Studien
mit höherer Aussagekraft.
Bevölkerungsstudien und
Gesundheitsversorgung
Um für frühe Krankheitsstadien
Biomarker zu identifizieren
und neue präventive Strategien
zu entwickeln, wird das DZNE
im Rahmen einer großen Bevölkerungsstudie
über die nächsten
Jahrzehnte eine detaillierte
neurologische Phänotypisierung
von 30.000 Probanden
durchführen. Zusätzlich wird
das DZNE nach Möglichkeiten
suchen, die dazu beitragen, die
Lebensqualität von Patienten
neurodegenerativer Erkrankungen
zu verbessern und die
Pflege zu erleichtern.
Die grüne Fluoreszenz zeigt das Nervensystem
beim Wurm C. elegans.
Foto: Dr. Daniele Bano, DZNE Bonn
Zwei Neurone des Zentralen Nervensystems.
Foto: Dr. Stefan Remy, DZNE Bonn/
Uniklinik Bonn
Im Rahmen von Bevölkerungsstudien
findet eine detaillierte neurologische
Phänotypisierung statt.
Foto: www.istockphoto.com/stock-photo-13889316-crowd.php
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Programm Infektion und
Immunität
Im Programm „Infektion und Immunität“ werden genetische, immunologische
und umweltbedingte Faktoren untersucht, die für die Entstehung
und den Verlauf von Infektionskrankheiten verantwortlich
sind. Die Erkenntnisse dieser grundlegenden Forschungsarbeiten zu
den Wechselwirkungen zwischen Wirt und Krankheitserreger bilden
die Basis, um neue Strategien für die Prävention und Therapie von
Infektionen zu entwickeln. Das Programm wird ausschließlich vom
Helmholtz Zentrum für Infektionsforschung (HZI) getragen. Im Rahmen
der Portfoliodiskussion wurden die folgenden Zukunftsthemen
identifiziert:
Identifizierung neuer
bioaktiver Wirkstoffe
Das vermehrte Auftreten multi-resistenter
Keime erfordert
die Entwicklung neuer Wirkstoffe
zur gezielten, effizienten
Therapie von Infektionen. Aus
einer umfangreichen und zu
erweiternden Naturstoff- und
Produzentensammlung am HZI
werden mithilfe einer effektiven
Screening-Plattform neue
Wirksubstanzen identifiziert.
Die Gewinnung ausreichender
Substanzmengen mithilfe von
Mikroorganismen – ergänzt
durch chemische Synthesen –
bildet die Grundlage, um die
Wirkorte und -mechanismen
zu identifizieren und Struktur-
Aktivitäts-Beziehungen mittels
Strukturbiologie aufzuklären.
Antibiotika hemmen das Wachstum von Bakterien. Wie effektiv sie dies tun,
zeigen Hemmhöfe an: Um den Wirkstoff herum sterben alle Bakterien ab. Aber
nicht jedes Antibiotikum wirkt gleich gut.
Foto: Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung
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Vom systemischen
Verständnis der Immunantworten
zur Modellierung
von Signalwegen
Infektionen zeichnen sich
durch komplexe Pathogen-
Wirt-Wechselwirkungen aus.
Ein vertieftes Verständnis der
Immunantworten und der „immune-escape“-Mechanismen
sowie die systembiologische
Modellierung der beteiligten
Mechanismen und Signalwege
hat zum Ziel, neue Ansatzpunkte
für die Immunmodulation
und neue Adjuvantien
zu entwickeln, das Immunmonitoring
zu verbessern und
Therapien zur Bekämpfung
von Infektionen, infektionsinduziertem
Krebs sowie chronischen
Entzündungskrankheiten
zu etablieren.
Mikrobiom der
Säugetiere
Im Verlauf von Infektionen
spielen die Wechselwirkungen
zwischen den bereits im Wirt
vorhandenen Mikroorganismen
und den neu eindringenden
Krankheitskeimen
eine wichtige Rolle für den
Krankheitsverlauf. Basierend
auf den Erfahrungen des HZI
in der Untersuchung mikrobieller
Gemeinschaften sollen
insbesondere bei Infektionen
der Atemwege und des Magen-
Darm-Trakts die Veränderungen
der mikrobiellen Gemeinschaften
untersucht werden.
Ziel ist es, neue Ansatzpunkte
zur Bekämpfung von Infektionen
zu identifizieren.
oben: Im Labor werden Bakterien auf nährstoffreichen Agarplatten kultiviert.
Mitte: Zellen des Immunsystems im Zwiegespräch: T-Zellen (in blau) und Dendritische
Zellen tauschen Informationen über eingedrungene Krankheitserreger aus.
unten: Ein Bakterium kommt selten allein: Auf nahezu allen Oberflächen können
Bakterien wachsen und widerstandsfähige Gemeinschaften bilden, sogenannte
Biofilme. Ein großes Problem für die Medizin, denn auch künstliche Gelenke
werden von Bakterien besiedelt.
Fotos: Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung
15

Programm Umweltbedingte
Störungen der Gesundheit
Chronische Lungenerkrankungen, Herz-Kreislauf-Schäden, Krebs,
Allergien, neuropsychiatrische Erkrankungen und Diabetes entstehen
im komplexen Wechselspiel genetischer Faktoren und des
persönlichen Lebensstils sowie vielfältiger Umwelteinflüsse. Vom
Helmholtz-Zentrum München (HMGU) und dem Helmholtz-Zentrum
für Umweltforschung (UFZ) getragen, klärt „Environmental Health“
Wechselwirkungen des Körpers mit Umweltfaktoren und ihre Bedeutung
für die Gesunderhaltung oder die Entstehung von Krankheiten
auf. Ziel ist es, Strategien zur personalisierten Prävention, Früherkennung
und Therapie zu entwickeln. Im Rahmen der Portfoliodiskussion
wurden die folgenden Zukunftsthemen identifiziert:
Wirkstoffe und
Strukturbiologie
Innovative Ansätze zur Identifizierung
von kleinen Molekülen
mit Wirkungen auf biologische
Systeme spielen eine immer
bedeutendere Rolle in der biomedizinischen
Forschung und
bilden eine wichtige Basis für
die Entwicklung von Pharmaka.
Vorhandenes Know-how und
das bestehende Projektportfolio
sollen durch zusätzliche
Kompetenzen und Expertise ergänzt
werden, um strategische
Lücken – vor allem im Bereich
Chemie – zu schließen und
eine leistungsfähige Plattform
für Wirkstoff- und biologische
Strukturforschung zu schaffen.
Die Aktivierung des WNT-Signalweges in der emphysematösen Lunge (rechte
Bilder) führt zur Verlagerung von β-Catenin in den Zellkern (Pfeilmarkierung)
und zu einer verbesserten Lungenstruktur, erkennbar am dichteren Alveolarnetz
im Einschubbild (Immunhistochemische Färbung von β-Catenin und dem
alveolären Epithelzellmarker SP-C in Schnitten von emphysematösen Mäuselungen).
Foto: Helmholtz Zentrum München, Melanie Königshoff
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Neue Therapien – wirksamer und
kosteneffektiver – bilden das Ziel der
Helmholtz-Gesundheitsforschung.
Quelle: fotolia
Zellkulturen sind ein wesentliches
Instrument in der Entwicklung neuer
Verfahren für ein umfassendes Immunmonitoring.
Foto: Deutsches Krebsforschungszentrum
Systematische Analyse
von Immun- und
Entzündungsreaktionen
Humanes
Mikrobiom
Gesundheitsökonomie
Eine systematische Analyse
von Immunphänotypen unter
Berücksichtigung der vielfältigen
Parameter ist essentiell
für das Verständnis komplexer
Krankheiten wie Lungenerkrankungen,
neuropsychiatrische
Erkrankungen oder
Diabetes. Auch für die Kontrolle
therapeutischer Interventionen
besitzt sie eine große
Bedeutung. Ausgehend vom
bisher etablierten Monitoring
adaptiver Immunantworten
sollen Technologien für angeborene
Immun- und Entzündungsreaktionen
sowie Methoden
zur Analyse größerer
Kohorten entwickelt werden.
Humane Mikrobiom-Projekte
analysieren Lebensgemeinschaften
auf äußeren und inneren
Körperoberflächen, die
vermutlich an chronischen
Krankheitsprozessen beteiligt
sind. Die chemische Analytik
und Metagenomik eröffnen
hier neue methodische Zugänge.
Ausgehend von dem Wissen
über Mikrobiome und Metagenomik
in ökologischen Systemen
sowie auf der Basis von
Proben aus Patienten- oder
Bevölkerungskohorten soll ein
Schwerpunkt zur Gesundheitsrelevanz
individueller humaner
Mikrobiome aufgebaut werden.
Kosteneffektivität auf lange
Sicht ist neben der klinischen
Wirksamkeit ein wesentlicher
Erfolgsfaktor für innovative
Ansätze in Prävention und Therapie.
Die möglichen ökonomischen
Implikationen innovativer
und individualisierter Ansätze,
wie sie in der Helmholtz Gesundheitsforschung
entwickelt
werden, sollen auf Basis des
deutschen Gesundheitssystems
modellhaft dargestellt werden.
Das Vorhaben baut auf international
sichtbarer Expertise
in Gesundheitsökonomie und
entscheidungsanalytischen
Verfahren auf.
Elektronenmikroskopische Aufnahme
von E. coli, einem bekannten Vertreter
des Mikrobioms im menschlichen
Darm.
Foto: Eric Erbe, digitale Einfärbung:
Christopher Pooley, United States
Department of Agriculture
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Optimierte Modelle für
die personalisierte Validierung
von Wirkstoffen
Zellkulturen sind neben Tiermodellen ein wichtiges System zur Analyse von
Wirkstoffen.
Foto: Helmholtz Zentrum München
Programm Systemische Analyse
von Multifaktoriellen Erkrankungen
In diesem Programm werden genetische Faktoren und molekulare
Netzwerke identifiziert, die im Zusammenspiel von Genetik und
Umweltfaktoren auf vielerlei Weise die Entstehung von Erkrankungen
wie Diabetes oder neuropsychiatrische Erkrankungen bedingen.
Dazu wird in systemischen Ansätzen der gesamte Organismus
einschließlich der komplexen internen Wechselwirkungen betrachtet.
Das Programm wird vom Helmholtz Zentrum München (HMGU)
bearbeitet. Im Rahmen der Portfoliodiskussion wurden die folgenden
Zukunftsthemen identifiziert:
Das HMGU ist ein führendes
Zentrum für die Modellierung
von wichtigen Krankheiten.
Auf Basis dieser Expertise werden
systemische Analysen von
neuen Wirkstoffen und bereits
zugelassenen Arzneimitteln
im direkten Vergleich zwischen
Zellkulturen (induzierte
pluripotente Stammzellen,
iPS), Tiermodellen und dem
menschlichen Organismus
durchgeführt. Effekte und Nebenwirkungen
werden sowohl
auf physiologischer als auch
molekularer Ebene identifiziert.
Dies ist für die Entwicklung
einer personalisierten Medizin
und für die daraus resultierende
individuelle Therapie von
größter Bedeutung.
Einfluss des Alterns und
Umweltfaktoren auf
neurodegenerative und
diabetische Erkrankungen
Der Einfluss von Alterungsprozessen
und Umweltfaktoren
(Envirotypen) spielt bei neurodegenerativen
Erkrankungen
und Diabetes eine maßgebliche
Rolle. Dabei sind die genauen
Mechanismen und Faktoren
weitgehend unbekannt. Die
Identifizierung und Modellierung
von Envirotypen sowie
die Analyse der systemischen
Antwort des Organismus auf
unterschiedliche Envirotypen
und Alterungsprozesse werden
im Mittelpunkt der Arbeiten
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am HMGU stehen. Die Ergebnisse
bilden die Grundlage für
Verbesserungen in der Prävention,
Diagnose und Therapie.
Erforschung bioaktiver
Wirkstoffe
Die Identifizierung therapeutischer
Zielmoleküle ist ein
Schwerpunkt in der Grundlagenforschung
des HMGU.
Durch interdisziplinäre Ansätze
sollen Wirkstoffe schneller in
eine potenzielle Anwendung
überführt werden. Basis der
gezielten Wirkstoffentwicklung
ist der Wissenszuwachs und
-austausch in und zwischen
den Bereichen Strukturbiologie,
in silico Modellierung, in vitro
Screening und in vitro Design,
gefolgt von der systemischen
Analyse der Bioaktivität in Modellen,
ihrer weiteren Optimierung
sowie der Umsetzung in
die Anwendung.
Die Metabolismus-Gehirn-
Achse bei Diabetes und
neuropsychiatrischen
Erkrankungen
Stoffwechselvorgänge werden
nicht nur vom Gehirn
beeinflusst, sondern wirken
auch ihrerseits auf selbiges.
Dies scheint bei Diabetes und
Depression eine große Rolle zu
spielen. Durch Analysen von
Mausmodellen für diese Krankheiten
können physiologische
Alterationen und molekulare
Abweichungen im Organismus
identifiziert werden. Die Ergebnisse
werden im Rahmen klinischer
Kooperationsgruppen in
Patienten verifiziert und bilden
damit die Grundlage zur Entwicklung
potenzieller Interventionsstrategien.
oben:
Die Struktur einer Verbindung gibt
wichtige Hinweise auf ihre Eignung
als therapeutisches Zielmolekül.
Mitte und unten:
Zusammenhänge zwischen Veränderungen
auf genetischer und metabolischer
Ebene können durch moderne
Hochdurchsatzverfahren identifiziert
werden. Die untere Abbildung zeigt
erstmalig einen solchen Zusammenhang
zwischen Stoffwechselprodukten
aus Humanserum und dem
Auftreten von Varianten in Genen,
die mit Störungen im Fettstoffwechsel
in Verbindung gebracht werden
können (Illig, T. et al., Nature Genetics
42, 137-141, 2010).
Fotos: Helmholtz Zentrum München
Stärke der Assoziation
Chromosomen-Position
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Impressum
Herausgeber
Prof. Dr. Otmar D. Wiestler,
Vorstandsvorsitzender und
Wissenschaftlicher Vorstand des
Deutschen Krebsforschungszentrums
Prof. Dr. Günther Wess
Wissenschaftlich-Technischer
Geschäftsführer des
Helmholtz Zentrums München –
Deutsches Forschungszentrum
für Gesundheit und Umwelt
Koordination
Dr. Katja Engelmann
Stabsstelle Strategie und
Programme
Deutsches Krebsforschungszentrum
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg
Tel.: 06221 42 2165
E-Mail: k.engelmann@dkfz.de
Gestaltung
Dagmar Anders, Different Arts
Druck
CITY-DRUCK, HEIDElberg
© Deutsches Krebsforschungszentrum,
2011
Alle Rechte vorbehalten
Elektronenmikroskopische
Aufnahme eines bakteriellen
Biofilms.
Foto: Helmholtz-Zentrum für
Infektionsforschung
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DEUTSCHES
KREBSFORSCHUNGSZENTRUM
IN DER HELMHOLTZ-GEMEINSCHAFT
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