Aktuelle Therapiestrategien beim multiplen Myelom - Habichtswald ...

Aktuelle Therapiestrategien beim multiplen Myelom
Ralf C. Bargou
Medizinische Klinik und Poliklinik II
Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie
Universitätsklinikum Würzburg

Therapie
I. Kausale Therapie
II. Supportive Therapie
Klassische Chemotherapie
Konventionelle Chemotherapie
Hochdosischemotherapie und
autologe Blutstammzelltransplantation
Neue Substanzen
Thalidomid
Behandlung ossärer Komplikationen
Schmerzbehandlung
Infektbehandlung
Anämiebehandlung
Therapie hyperkalzämischer Krisen
Therapie Hyperviskositätssyndrom
Thalidomid-Derivate
Proteasomeninhibitoren
Allogene
Blutstammzelltransplantation

Therapie-Indikation
- progrediente Erkrankung ab Stadium II
- Leichtkettenkrankheit schon früher (Gefahr der Nierenschädigung)
d.h.:
- symptomatische Patienten mit Schmerzen, Hyperkalzämie,
Frakturen, progredienten Osteolysen, rez. Infekten,
Anämie etc.

Konventionelle Chemotherapie beim
Multiplen Myelom
Standard: Melphalan + Prednison (Alexanian)
- Ansprechrate ca. 50 %
- Mediane Überlebenszeit 3 Jahre
Meta-Analyse MP vs. andere Chemotherapieregime
(z.B. VAD, VCAP etc.)
- n = 3814 aus 18 publizierten Studien
- Äquivalente Ergebnisse

Das multiple Myelom ist nach wie vor unheilbar
Survival (%)
1965-1974
1974-1983
1983-1991
Years of Treatment
Alexanian and Dimopoulos, NEJM, 1994

Hochdosischemotherapie mit autologer Knochenmark-/
Blutstammzelltransplantation beim Multiplen Myelom
Overall Survival (%)
Conventional
dose
High dose
Overall Survival (%)
Conventional
dose
High dose
Month
< 65 Jahre
Month
≤ 60 Jahre
HDCT mit autologer SZT gilt auch für ältere Patienten
mittlerweile als Standardtherapie
(-> Studien) Attal et al., NEJM, 1996

Tandem HDCT mit autologer Knochenmark-/Blutstamm-
Zelltransplantation beim Multiplen Myelom
Attal et al., NEJM, 2003

Hochdosischemotherapie mit autologer
Blutstammzelltransplantation ist zu Zeit die
Standardtherapie beim Multiplen Myelom
Die Überlegenheit der HDCT ist mittlerweile in einer
weiteren Phase-III bestätigt worden (Child et al., NEJM, 2003)
Die HDCT ist auch bei älteren Patienten ohne wesentliche
Komorbidität gut durchführbar
Die Tandem-HDCT ist einer einmalig
durchgeführten HDCT überlegen (Attal et al., NEJM, 2003)
Aber: auch dieser Ansatz ist nicht kurativ

Spenderlymphozyten-Infusion
Spender LymphozytenInfusionenbeirezidiviertem
beim rezidivierten
MultiplemMyelomnachallo-KMT
Multiplen Myelom
4/13 PR
4/13 CR
Nachweiseinesgraft-versus-myeloma-Effektes
eines Lokhorst et al., Blood, 1996
Lokhorstet al.,Blood, 199

Allogene Knochenmarktransplantation
beim Multiplen Myelom
Probability
HoheTransplantations-bedingte Mortalität
(40-50%)
Relapse or
Progression
Survival
Years after Transplant
Bensinger et al., Blood, 1996

Tandem-Melphalan
vs. Auto/Mini-Allo Allo for High
Risk MM
Moreau P. et al. for IFM 99, Blood, , 2006
Tandem-Mel + Auto SCT
(n=105)
Auto/Mini-Allo
(n=45)
Drop outs: 32 (31%)
Infection/Progress
73 Drop outs: 16 (36%) 29
Infection/Progress
EFS 25 Mo. 21 Mo.
3J. OS 54% 52%

Bortezomib

Phase-II: Ansprechraten mit Bortezomib (Mono)
25%
• 35% overall RR
(CR+PR+MR) a
20%
• 27% (CR + PR)
15%
• 59% of patients stable
disease or better
10%
• Median duration of
response (MR, PR, CR):
12 months
5%
0%
CR
Blade
CR IF+ PR MR SD PD
• Median lines of prior
therapy = 6 (range 2-15)

Häufigste Nebenwirkungen
Nausea
Diarrhea
Constipation
Vomiting
Anorexia
Thrombocytopenia
Anemia
Neutropenia
Fever
Fatigue
Arthralgia
Headache
Insomnia
Per. Neuropathy
Grade 1-2
Grade 3
Grade 4
0 10 20 30 40 50 60 70

Internationale randomisierte Phase III Studie
(APEX-Trial)
– Bortezomib versus High-Dose Dexamethasone
bei Patienten mit rezidivierter Myelomerkrankung
(> 1. Rezidiv)
– Evaluation der TTP (time to progression)

APEX-Studie: Zeit bis zur Progression
Proportion of Patients
Dexamethasone
(n = 330)
Bortezomib
(n = 327)
P < 0.0001
Months
Verlängerung der medianen TTP um ca. 60%
⇒Bortezomib ist eine weitere eine Option in der Rezidivtherapie
(Erstlinientherapie?)
ASCO 2004

Überblick: Bortezomib VOR Transplantation
Autor N Regimen CR
+ PR
Jagganath
IMW 2005‚
# 725
Harousseau
IMW 2005,
# 724
Cavenagh
ASH2004
#1478
40 Induktionstherapie mit max. 6
Zyklen VELCADE 1,3 mg/m2
+ Dexamethason bei MR/SD nach
2. Zyklus oder fehlender CR nach 4
Zyklen
48 Induktionstherapie 4 Zyklen
VELCADE 1,3 mg/m2 +
hochdosiertes Dexamethason
21 PAD-Induktion (Bortezomib,
Adriamycin 0, 4,5 und 9 mg/m 2 +
Dexamethason), 4 Zyklen, Phase
I/II
85% 5% CR, 15% nahezu CR, 65% PR
Hinzunahme von Dex. verbessert das
Ansprechen
Stammzellmobilisierung +
Transplantation möglich
67% 21% CR,
Stammzellmobilisierung +
Transplantation möglich
95% 29% CR oder nahezu CR
Stammzellsammlung und
Transplantation möglich
Alexanian
ASH2004, #210
30 Velcade + Thalidomid + Dexamethason 80% Stammzellsammlung möglich
Uy
ASH2004, #541
34 VELCADE nach Thalidomid oder
Antrhrazyklin
89% Stammzellsammlung möglich
Barlogie
ASH2004, #538
18 VELCADE + Dexamethason +
Thalidomid + Cisplatin + Adiamycin +
Cyclophosphamid + Etoposid
2 Zyklen
26 % near CR nach 2 Zyklen Induktion

Antimyelom-Aktivität von Thalidomid beim
Multiplen Myelom (Phase II-Studien)
(Singhal et al., NEJM, 1999)
Rationale
a) Thalidomid hat antiangiogenetische Eigenschaften
b) Krankheitsprogression korreliert mit dem Ausmaß der Gefäßneubildung
Klinische Wirksamkeit
a) 32% Ansprechrate bei refraktären/rezidivierten Patienten (Singhal et al., NEJM, 1999)
b) 44% der Patienten waren nach 1 Jahr wieder progredient
Nebenwirkungen
Somnolenz, Obstipation, Polyneuropathie, Thrombembolien (Kombinationstherapie)

Thalidomid in Kombination mit Chemotherapie
und als First Line Therapie (Phase II-Studien)
Rezidiv
Thalidomid-Mono:
Thalidomid+Dexa (TD):
TCED (Thal, Cyclo, Eto, Dexa):
25% RR (> 50% Red.)
50% RR
70% RR
First Line
Thalidomid+Dexa (TD):
Thal+Mel+Pred (MPT):
zum Vergleich MP:
70% RR
80% RR (39% CR)
43% RR (8% CR)
TD hat keinen negativen Einfluss auf die Mobilisierbarkeit von Stammzellen
Vermehrt thrombembolische Ereignisse in der Kombinationstherapie

Thalidomid und Derivate
Thalidomid
Lenalidomide
(Revlimid R , CC-5013)
Gründe für die Entwicklung von Thalidomid-Derivaten:
• Reduzierung der Nebenwirkungen (Polyneuropathie, Thrombosen)
• Wirkungsverstärkung

Phase I Studie mit Lenalidomide (Revlimid®, CC-
5013, IMiD3) bei rezidivierten/refraktären Myelom-
• MTD: 25 mg/d - per os
Patienten
• DLT: Grad 3/4 Myelosuppression nach 28d
• ansonsten subjektiv gut verträglich (keine
höhergradigen Polyneuropthie, Obstipation,
Somnolenz)
• ≥25% Paraproteinreduktion bei 71% der Pts. und SD
bei weiteren 16%
Phase-II
>25% Paraproteinreduktion: 54%
≥50% Paraproteinreduktion: 22%
Richardson et al., Blood, 2002

Protocol Lenalidomide: MM-009/010
(Target n=302/trial)
Lenalidomide 25 mg, d 1–21
Placebo, d 22–28
Dex 40 mg, d 1–4, 9–12, 17–20
× 4 COURSES
Placebo, d 1–28
Dex 40 mg, d 1–4, 9–12, 17–20
Same except
Dex, d 1–4
Continue until PD
TTP
OS
RR
Safety
1 st SRE
PS
PI: International (MM010): Dimopoulos (351 pts)
North America (MM009) (354 pts)

MM- 009/010 Time to Progression
1.0
Proportion of Patients
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
010
009 Len/Dex
009 Dex alone
010 Len/Dex
010 Dex alone
P < 0.000001
0.2
009
0.1
0.0
010
009
0 2.5 5 7.5 10 12.5 15 17.5 20 22.5
Time to Tumor Progression (in Months)
Weber DM et al. Haematologica.
2005;90(suppl 1):155. Abstract PO.738.

Thalidomide
Lenalidomide (Revlimid®, CC-5013, IMiD3)
A multicenter phase I/II-Study to evaluate safety and efficacy of lenalidomide
[Revlimid (R), CC-5013] in combination with doxorubicin und dexamethasone
(RAD) for patients with mit relapsed or refractory multiple myeloma
DSMM VII
Doxorubicin i.v.
Dexamethasone p.o.
Lenalidomide p.o.
d 1-4
d 1-4 d 17-21
d 1-21 d 29-49
R -> (V)AD
auch Thalidomid- und Bortezomibversager

Behandlungsplan und Dosislevel
R -> (V)AD
Dose Level Pat. Lenalidomide Doxorubicin Dexamethasone
1 3-6 10 mg d1-21 4 mg/m 2 d1-4 40 mg d1-4, d17-20
2 3-6 10 mg d1-21 6 mg/m 2 d1-4 40 mg d1-4, d17-20
3 3-6 10 mg d1-21 9 mg/m 2 d1-4 40 mg d1-4, d17-20
4 3-6 15 mg d1-21 9 mg/m 2 d1-4 40 mg d1-4, d17-20
4 + G-CSF 3-6 15 mg d1-21 9 mg/m 2 d1-4 40 mg d1-4, d17-20
->
5 + G-CSF 3-6 25 mg d1-21 9 mg/m 2 d1-4 40 mg d1-4, d17-20
3 - 6 Zyklen
Wiederholung Tag 29

Toxizitäten/AEs
Dose level 1
Dose level 2
Dose level 3
Dose level 4*
3 Pat.
3 Pat.
6 Pat.
Thrombopenia 1 (Grad 3)
Neutropenia 2 (Grad 3) 1 (Grad 4)
2 (Grad 4)
Neuropathy 1 (Grad 3) 1
Infection/Fever 1 3 2
Vomiting 1
Nausea 1 1
Fatigue 2 2
Diarrhea 1
constipation 2 2 1
SAEs: 3 (myocardial infarction, acute renal failure, fever )
deaths: 0

Ansprechen
• Remissonsstatus nach Bladé von 11 Patienten evaluierbar
1 CR, 8 PR
• Paraprotein Reduktion von 22 Patienten evaluierbar
> 50%: 19/22 (86%)

Zusammenfassung
Hinsichtlich des Effektes auf das Überleben ist die HDCT das am besten
untersuchte Therapiekonzept beim Multiplen Myelom....
.... ansonsten gibt es eine ganze Reihe weiterer Therapieoptionen
und neue Substanzen, deren optimaler Einsatz (Zeitpunkt, Dauer,
Reihenfolge, Kombinationen) bislang jedoch noch unklar ist
Konv. Chemotherapie (MP, VAD, BP...)
Thalidomidhaltige Regime (T, TD, TCED, MPT)
Bortezomib
demnächst Lenalidomide und weitere...
Diese Optionen kommen in der Regel zum Einsatz im Rezidiv nach HDCT
bzw. bei Patienten , bei denen eine HDCT nicht in Frage kommt

Zusammenfassung
Die Wirksamkeit der neuen Substanzen lässt sich durch Kombinationen
mit Zytostatika verbessern
Bortezomib, Thalidomid und Lenalidomide (+/- Chemotherapie) werden
teilweise bereits in der Erstlinientherapie eingesetzt (z.B. als Induktion vor
Hochdosischemotherapie)
Keiner dieser Ansätze ist kurativ
Für selektionierte Patienten kommt als potentiell kurative Option
die allogene KMT in Betracht (Studien), obwohl auch hier bislang
keine Überlegenheit gegenüber der autologen PBSZT gezeigt
werden konnte
Weitere neue Substanzen sind in der Entwicklung....

AUTOLOGOUS TRANPLANTATION
AGE AT TRANSPLANT
Attal et al. (N Engl J Med 1996)
Attal et al. (N Engl J Med 2003)
Child et al. (N Engl J Med 2003)
Palumbo et al. (Blood 2004)
DSMM II
20 45 50 55 60 65 70 75 85
29%
18%
15% 9% 1% 3% 4% 20 45 50 55 60 65 70 75 85
MYELOMA: INCIDENCE BY AGE GROUPS
Age

Therapie des Multiplen Myeloms
< 70 Jahre
Keine schwerw. Komorbidität
> 70 Jahre
Erhebliche Komorbidität
< 60 Jahre
Geringe Komorbidität
Passender Spender
13q-Deletion
S
U
P
P
O
R
T
I
V
T
H
E
R
A
P
I
E
2xHDCT + autol. SZT
(Tandem)
MP VAD Dexa
(Thal, Thal/Dex, MPT)
ggfs. Wiederholung der Erstlinientherapie
Bortezomib
Thalidomid
TD
TCED
1xHDCT + autol. SZT
Allogene SZT
(Studien)

Bortezomib

APEX-Studie: Überlebenszeit
ASCO 2004

APEX-Studie: Überlebenszeit
ASCO 2004

Ansätze zur Verbesserung der Allo-KMT
weniger toxische - nicht myeloablative - Konditionierungsprotokolle
(sog. Mini-Transplantation)
-> möglicherweise Halbierung der TRM auf 15-25%
-> Risikogruppen ?

Die 13q-Deletion ist ein ungünstiger prognosticher
Faktor für Patienten die mit Hochdosis-Chemotherapie
behandelt werden
Facon et al., Blood, 2001

Phase-II Studie zur Behandlung von Patienten mit
rezidiviertem/refraktärem Multiplen Myelom
(SUMMIT Trial)
• Bortezomib (VELCADE for Injection) 1.3 mg/m 2 IV push, no
premedication
• Twice weekly x 2 weeks followed by 1-week rest
– Administered on days 1, 4, 8, and 11
• Maximum of 8 cycles
– For CR patients, 2 cycles beyond confirmed CR
– Dexamethasone permitted if suboptimal response after 2 cycles
(PD patients) or 4 cycles (SD patients)
– Extension protocol for patients experiencing benefit
Richardson et al., NEJM, 2003

Tandem-Melphalan
vs. Auto/Mini-
Allo SCT for High Risk MM
Moreau P. et al. for IFM 99, Blood 2006
Pat. mit MMII/III
– FISH 13
– ß2m > 3mg/dl
OS nur 2 J.
VAD x 4
Cy 4g/m²
Mel 200 + Auto SCT
HLA-id. Sib.
nein
Mel 220 + Auto-SCT
± Anti-IL6AK
(n=105)
ja
Flu/Bu 8 + ATG +
Allo-SCT
(n=45)