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Charakterisierung zentralnervöser Einflüsse von<br />

α2-adrenergen Agonisten und Antagonisten<br />

Dissertation zur Erlangung des naturwissenschaftlichen Doktorgrades<br />

durch den Fachbereich I der Universität Trier<br />

Gutachter und Betreuer:<br />

Prof. Dr. Hartmut Schächinger<br />

Prof. Dr. Dirk H. Hellhammer<br />

vorgelegt von<br />

Christine Philippsen<br />

Trier, 11. Dezember 2006

Dissertationsort : TRIER

Danksagung<br />

Diese Arbeit war nur durch die Unterstützung einer Reihe von Personen möglich, denen ich<br />

an dieser Stelle danken möchte. Mein besonderer Dank gilt Prof. Dr. Hartmut Schächinger für<br />

die tatkräftige Unterstützung bei der Verwirklichung des hier dargestellten Projektes und die<br />

Förderung darüber hinausgehender Forschungsinteressen. Bei Prof. Dr. Dirk H. Hellhammer<br />

möchte ich mich dafür bedanken, dass er meine Begeisterung für psychobiologische<br />

Fragestellungen geweckt hat und somit den Grundstein für diese Arbeit gelegt hat.<br />

Ganz besonders möchte ich mich bei Frau Dr. Lilly Linder für die sorgfältige medizinische<br />

Leitung der Studie sowie für die Hilfe bei der Datenerhebung und -auswertung bedanken.<br />

Herrn Dr. Immo Curio danke ich für die Unterstützung in allen technischen Fragen. Weiterhin<br />

danke ich folgenden Wissenschaftlern: Prof. Dr. Jürgen Drewe für die Bestimmung der<br />

Yohimbindaten und die Beratung in Fragen zur pharmakodynamischen Modellierung. Prof.<br />

Dr. Mika Scheinin und Dr. Kristo Hakala für die Auswertung der Plasmaproben von<br />

Katecholaminen und Dexmedetomidin.<br />

Bei meiner Kollegin und Büronachbarin Melanie Hahn möchte ich mich für die intensive<br />

Mitarbeit an der Datenerhebung und den stets hilfreichen Austausch in allen Fragen einer<br />

Dissertation bedanken. Auch für die gute Stimmung in unserem Büro, welche Grundlage<br />

eines angenehmen Arbeitsumfeldes war, möchte ich mich ganz herzlich bedanken.<br />

Außerdem danke ich allen Hilfskräften und Mitarbeitern in Trier und Basel, die an der<br />

Programmierung, Datenerhebung und Datenauswertung beteiligt waren. Darunter Sandra<br />

Müller, Andreas Böhringer, André Schulz, Nele Fleming, Nina M. Knapp und Lisa<br />

Nottebaum. Meinen Kollegen Ulrike Lüken, Frauke Nees, Sonja Römer, Steffen Richter und<br />

Lars Schwabe danke ich für das sorgfältige Korrekturlesen der Arbeit und den stets<br />

konstruktiven wissenschaftlichen Austausch.<br />

Viel Hilfe und moralische Unterstützung erhielt ich von meinen Freunden und meinen<br />

Schwestern, die besonders in stressigen Zeiten immer ein offenes Ohr für mich hatten und mir<br />

mit Rat und Tat zur Seite standen. Mein besonderer Dank gilt meinem Partner für seine<br />

Geduld.<br />

Schließlich möchte ich mich bei meinen Eltern für die viele Unterstützung auf dem Weg bis<br />

hierher bedanken.

Verzeichnisse<br />

iii<br />

Inhaltsverzeichnis<br />

Inhaltsverzeichnis......................................................................................................................iii<br />

Abbildungsverzeichnis............................................................................................................viii<br />

Tabellenverzeichnis.................................................................................................................... x<br />

Formelverzeichnis ....................................................................................................................xii<br />

Abkürzungsverzeichnis ...........................................................................................................xiii<br />

Zusammenfassung................................................................................................................... xix<br />

1 Einleitung ........................................................................................................................... 1<br />

2 Physiologische Grundlagen................................................................................................ 3<br />

2.1 Biosynthese der Katecholamine ................................................................................. 3<br />

2.1.1 Aktivierung und Erregungsübertragung............................................................. 4<br />

2.1.2 Enzymatischer Abbau und Wiederaufnahme..................................................... 7<br />

2.2 Noradrenalin im Zentralen Nervensystem ................................................................. 8<br />

2.2.1 Locus coeruleus.................................................................................................. 9<br />

2.2.1.1 Afferenzen..................................................................................................... 10<br />

2.2.1.2 Efferenzen..................................................................................................... 11<br />

2.2.2 Der ventrale noradrenerge Trakt ...................................................................... 12<br />

2.2.3 Nucleus tractus solitarius ................................................................................. 12<br />

2.3 Funktionsweise des LC/NA-Systems....................................................................... 14<br />

2.3.1 Zentrale Effekte................................................................................................ 14<br />

2.3.1.1 Vorderhirn.................................................................................................... 14<br />

2.3.1.2 Neokortex und Thalamus.............................................................................. 16<br />

2.3.1.3 Präfrontaler Kortex...................................................................................... 17<br />

2.3.1.4 Hippocampus................................................................................................ 17<br />

2.3.1.5 Amygdala und Hippocampus ....................................................................... 17<br />

2.3.2 Aktivitätsmuster des Locus coeruleus.............................................................. 18<br />

2.3.3 Noradrenalinausschüttung in Folge einer Aktivierung des LC........................ 20<br />

2.4 Funktionelle Anatomie des zentralen Autonomen Nervensystems.......................... 20<br />

2.4.1 Zentrales Nervensystem ................................................................................... 21<br />

2.4.1.1 Rückenmark.................................................................................................. 21

Verzeichnisse<br />

iv<br />

2.4.1.2 Pons und Medulla......................................................................................... 22<br />

2.4.1.3 Hypothalamus............................................................................................... 23<br />

2.4.1.4 Cerebraler Kortex ........................................................................................ 24<br />

2.4.2 Sensoren und afferente Nerven ........................................................................ 25<br />

2.4.3 Sympathische präganglionäre Neurone............................................................ 25<br />

2.5 Die adrenergen Rezeptoren ...................................................................................... 27<br />

2.5.1 α1-Adrenorezeptoren........................................................................................ 27<br />

2.5.2 α2-Adrenorezeptoren........................................................................................ 28<br />

2.5.2.1 Aufbau und Wirkungsmechanismus ............................................................. 28<br />

2.5.2.2 Verbreitung und Lokalisation....................................................................... 30<br />

2.5.2.3 Effektorzellen und Funktionen ..................................................................... 31<br />

2.5.2.4 Clonidin........................................................................................................ 34<br />

2.5.2.5 Dexmedetomidin........................................................................................... 35<br />

2.5.2.6 Yohimbin....................................................................................................... 37<br />

2.5.3 β-Adrenorezeptoren.......................................................................................... 39<br />

3 Konzeptualisierung der Fragestellung.............................................................................. 41<br />

3.1 Effekte unter Belastung............................................................................................ 41<br />

3.2 Plastizität .................................................................................................................. 44<br />

3.2.1 Beschädigungen ............................................................................................... 44<br />

3.2.2 Stress ................................................................................................................ 45<br />

3.2.3 Prä- und postnatale Stressbelastung ................................................................. 47<br />

3.2.4 Pharmaka.......................................................................................................... 49<br />

3.2.5 Genetik ............................................................................................................. 50<br />

3.3 Stand der Forschung zu α2-adrenerger Manipulation.............................................. 52<br />

3.3.1 Arousal ............................................................................................................. 52<br />

3.3.2 Aufmerksamkeit............................................................................................... 53<br />

3.3.2.1 Aufmerksamkeit: Tierstudien........................................................................ 54<br />

3.3.2.2 Aufmerksamkeit: Humanstudien .................................................................. 57<br />

3.3.3 Kardiovaskuläre Parameter .............................................................................. 67<br />

3.3.4 Akustische Startlereaktion................................................................................ 72<br />

3.4 Klinische Relevanz................................................................................................... 74<br />

3.4.1 Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung ............................................ 75<br />

3.4.2 Angststörungen................................................................................................. 76

Verzeichnisse<br />

v<br />

3.4.3 Schlafstörungen................................................................................................ 78<br />

3.4.4 Herz-Kreislauf-Erkrankungen.......................................................................... 78<br />

4 Fragestellung und Hypothesen......................................................................................... 81<br />

4.1 Notwendigkeit eines pharmakologischen Designs................................................... 81<br />

4.2 Fragestellung ............................................................................................................ 81<br />

4.3 Auswahl der Parameter ............................................................................................ 82<br />

4.3.1 Über den LC vermittelte Parameter ................................................................. 83<br />

4.3.2 Über den NTS vermittelte Parameter ............................................................... 85<br />

4.3.3 Akustische Startlereaktion................................................................................ 86<br />

4.4 Hypothesen............................................................................................................... 86<br />

5 Methoden.......................................................................................................................... 89<br />

5.1 Probanden................................................................................................................. 89<br />

5.2 Voruntersuchungen .................................................................................................. 90<br />

5.3 Untersuchungsverfahren........................................................................................... 90<br />

5.3.1 Allgemeine Versuchsbedingungen................................................................... 90<br />

5.3.2 Ablauf an einem Untersuchungstag ................................................................. 91<br />

5.3.3 Ablauf innerhalb einer Dosisstufe.................................................................... 92<br />

5.3.4 Pharmakologische Provokation........................................................................ 93<br />

5.3.5 Über den LC vermittelte Parameter ................................................................. 93<br />

5.3.5.1 PASAT .......................................................................................................... 94<br />

5.3.5.2 CRTT ............................................................................................................ 95<br />

5.3.5.3 Visuo-spatiale Orientierungsaufgabe .......................................................... 96<br />

5.3.6 Über den NTS vermittelte Parameter ............................................................... 97<br />

5.3.6.1 Elektrokardiogramm .................................................................................... 98<br />

5.3.6.2 Blutdruck ...................................................................................................... 98<br />

5.3.6.3 Blutdruck- und Herzratenvariabilität........................................................... 99<br />

5.3.6.4 Barorezeptorsensitivität ............................................................................. 100<br />

5.3.6.5 Atmung ....................................................................................................... 101<br />

5.3.6.6 Konzentrationen von NA, DHPG, Dexmedetomidin und Yohimbin........... 101<br />

5.3.7 Akustische Startlereaktion.............................................................................. 103<br />

5.3.8 Befindlichkeit................................................................................................. 104<br />

5.3.9 Gesamtmenge der erhobenen Parameter ........................................................ 104

Verzeichnisse<br />

vi<br />

5.3.10 Statistische Methoden .................................................................................... 106<br />

5.3.11 Pharmakodynamische Modellierung.............................................................. 109<br />

6 Ergebnisse ...................................................................................................................... 112<br />

6.1 Beschreibung der Stichprobe ................................................................................. 112<br />

6.2 Plasmawerte der Substanzen .................................................................................. 113<br />

6.3 Über den LC vermittelte Parameter ....................................................................... 114<br />

6.3.1 PASAT ........................................................................................................... 115<br />

6.3.2 CRTT.............................................................................................................. 116<br />

6.3.3 Visuo-spatiale Orientierungsaufgabe ............................................................. 119<br />

6.3.3.1 Selektive Aufmerksamkeit und tonische Wachsamkeit ............................... 119<br />

6.3.3.2 Einfache Reaktionszeiten............................................................................ 120<br />

6.4 Über den NTS vermittelte Parameter ..................................................................... 123<br />

6.4.1 Blutdruck........................................................................................................ 123<br />

6.4.2 Systolischer Blutdruck ................................................................................... 124<br />

6.4.3 Diastolischer Blutdruck.................................................................................. 125<br />

6.4.4 Mittlerer arterieller Druck .............................................................................. 125<br />

6.4.5 Herzrate und Interbeat-Intervall ..................................................................... 126<br />

6.4.6 Hoch-frequente Anteile der Herzfrequenz ..................................................... 128<br />

6.4.7 Niedrig-frequente Anteile des systolischen Blutdrucks ................................. 129<br />

6.4.8 Barorezeptorsensitivität.................................................................................. 130<br />

6.4.9 Atemfrequenz ................................................................................................. 132<br />

6.4.10 DHPG im Plasma ........................................................................................... 133<br />

6.4.11 Noradrenalin im Plasma ................................................................................. 134<br />

6.5 Akustische Startlereaktion...................................................................................... 136<br />

6.5.1 Reaktionszeiten .............................................................................................. 136<br />

6.5.2 Magnitude der Startlereaktion........................................................................ 138<br />

6.6 Befindlichkeit......................................................................................................... 140<br />

6.7 Bewertung der Parameter nach der Effektgröße der Interaktion............................ 142<br />

6.8 Pharmakodynamische Modellierung...................................................................... 144<br />

7 Diskussion ...................................................................................................................... 150<br />

7.1 Diskussion des pharmakologischen Designs.......................................................... 151<br />

7.2 Diskussion der hypothesenrelevanten α2-adrenergen Effekte ............................... 152

Verzeichnisse<br />

vii<br />

7.2.1 Diskussion der Effekte auf Arousal und Aufmerksamkeit............................. 152<br />

7.2.2 Diskussion der kardiovaskulären Effekte....................................................... 155<br />

7.2.3 Diskussion der Effekte auf die akustische Startlereaktion............................. 159<br />

7.2.4 Diskussion der Effekte auf die Befindlichkeit ............................................... 160<br />

7.2.5 Zusammenfassende Diskussion der Hypothesen ........................................... 161<br />

7.2.6 Diskussion der pharmakodynamischen Modellierung ................................... 162<br />

7.3 Bewertung des Designs .......................................................................................... 163<br />

7.4 Ausblick ................................................................................................................. 164<br />

Literaturverzeichnis................................................................................................................166<br />

Anhang....................................................................................................................................187

Verzeichnisse<br />

viii<br />

Abbildungsverzeichnis<br />

Abbildung 1:<br />

Abbildung 2:<br />

Abbildung 3:<br />

Abbildung 4:<br />

Abbildung 5:<br />

Abbildung 6:<br />

Abbildung 7:<br />

Abbildung 8:<br />

Abbildung 9:<br />

Abbildung: 10:<br />

Abbildung: 11:<br />

Abbildung: 12:<br />

Abbildung: 13:<br />

Abbildung: 14:<br />

Abbildung: 15:<br />

Abbildung: 16:<br />

Abbildung: 17:<br />

Darstellung der Biosynthese von Noradrenalin.......................................4<br />

Darstellung der intrazellulären Vorgänge bei der Erregungsübertragung<br />

mittels second und third messenger Systemen...................6<br />

Darstellung einer Synapse, welche NA als Überträgersubstanz<br />

nutzt..........................................................................................8<br />

Verlauf der noradrenergen Projektionen im Gehirn, mit<br />

Ursprung im LC.......................................................................................9<br />

Verlauf der zentralen Pfade, welche die autonomen Reaktionen<br />

steuern und Verschaltung des Barorezeptorreflexes..............................13<br />

Darstellung der intrazellulären Vorgänge bei Reizung eines<br />

α2-Rezeptors..........................................................................................29<br />

Strukturformel von Dexmedetomidin....................................................36<br />

Strukturformel von Yohimbin...............................................................38<br />

Zusammenhang zwischen tonischer Aktivierung des LC und<br />

der Aufmerksamkeitsleistung................................................................57<br />

Zusammenhänge zwischen Stress und koronarer Herzkrankheit..........79<br />

Erwarteter Einfluss von α2-adrenergem<br />

Agonismus und Antagonismus auf die erhobenen Parameter............. 88<br />

Darstellung des zweifaktoriellen Versuchsplanes<br />

mit Messwiederholung auf beiden Faktoren........................................108<br />

Abschätzung des maximalen Effektes durch<br />

einen Agonisten ..................................................................................110<br />

Mittelwerte und SEM der angestrebten und der gemessenen<br />

Konzentration von Dexmedetomidin im Plasma zu den Messzeitpunkten<br />

+14 und +43 Minuten nach Infusionseinstellung.............113<br />

Mittelwerte und SEM der angestrebten und der gemessenen<br />

Konzentration von Yohimbin im Serum zu den Messzeitpunkten<br />

+14 und +43 Minuten nach Infusionseinstellung................................114<br />

Darstellung der Modulierbarkeit der Reaktionszeiten<br />

im PASAT.............................................................................................116<br />

Darstellung der Modulierbarkeit der Reaktionszeiten<br />

im CRTT...............................................................................................118

Verzeichnisse<br />

ix<br />

Abbildung: 18:<br />

Abbildung: 19:<br />

Abbildung: 20:<br />

Abbildung: 21:<br />

Abbildung: 22:<br />

Abbildung: 23:<br />

Abbildung: 24:<br />

Abbildung: 25:<br />

Abbildung: 26:<br />

Abbildung: 27:<br />

Abbildung: 28:<br />

Abbildung: 29:<br />

Abbildung: 30:<br />

Abbildung: 31:<br />

Abbildung: 32:<br />

Abbildung: 33:<br />

Darstellung der Modulierbarkeit der selektiven<br />

Aufmerksamkeit und der tonischen Wachsamkeit..............................120<br />

Darstellung der Modulierbarkeit der Reaktionszeiten in der<br />

visuo-spatialen Orientierungsaufgabe.................................................122<br />

Darstellung der Modulierbarkeit des systolischen<br />

Blutdrucks............................................................................................124<br />

Darstellung der Modulierbarkeit des diastolischen<br />

Blutdrucks............................................................................................125<br />

Darstellung der Modulierbarkeit des mittleren<br />

arteriellen Drucks.................................................................................126<br />

Darstellung der Modulierbarkeit von Herzrate<br />

und Interbeat-Intervall.........................................................................127<br />

Darstellung der Modulierbarkeit der logarithmierten<br />

hoch-frequenten Anteile der Herzrate.................................................129<br />

Darstellung der Modulierbarkeit der logarithmierten<br />

niedrig-frequenten Anteile des SBP....................................................130<br />

Darstellung der Modulierbarkeit der Barorezeptorsensitivität............131<br />

Darstellung der Modulierbarkeit der Atemfrequenz...........................133<br />

Darstellung der Modulierbarkeit von DHPG im Plasma zu den<br />

Zeitpunkten +14 und +43....................................................................134<br />

Darstellung der Modulierbarkeit von NA im Plasma zu den<br />

Zeitpunkten +14 und +43....................................................................136<br />

Darstellung der Modulierbarkeit der Reaktionszeit<br />

der Startlereaktion................................................................................138<br />

Darstellung der Modulierbarkeit der Magnitude<br />

der Startlereaktion................................................................................140<br />

Darstellung der Modulierbarkeit der Befindlichkeit............................142<br />

Pharmakodynamische Modellierbarkeit über alle<br />

Probanden gemittelt.............................................................................146

Verzeichnisse<br />

x<br />

Tabellenverzeichnis<br />

Tabelle 1:<br />

Tabelle 2a:<br />

Tabelle 2b:<br />

Tabelle 2c:<br />

Tabelle 3:<br />

Tabelle 4:<br />

Tabelle 5:<br />

Tabelle 6:<br />

Tabelle 7:<br />

Tabelle 8:<br />

Tabelle 9:<br />

Tabelle 10:<br />

Tabelle 11:<br />

Tabelle 12:<br />

Tabelle 13:<br />

Tabelle 14:<br />

Tabelle 15:<br />

Tabelle 16:<br />

Tabelle 17:<br />

Tabelle 18:<br />

Reaktionsweise von Erfolgsorganen auf α2-adrenerge Impulse.......................32<br />

Empirische Befunde zum Einfluss von Dexmedetomidin auf kardiovaskuläre<br />

Parameter und die Katecholamin-Konzentration im Plasma............68<br />

Empirische Befunde zum Einfluss von Clonidin auf kardiovaskuläre<br />

Parameter und die Katecholamin-Konzentration im Plasma.............................70<br />

Empirische Befunde zum Einfluss von Yohimbin auf kardiovaskuläre<br />

Parameter und die Katecholamin-Konzentration im Plasma.............................71<br />

Darstellung des Versuchsablaufes an einem Untersuchungstag.......................91<br />

Darstellung des Versuchsablaufes innerhalb einer Dosisstufe..........................92<br />

Darstellung aller erhobenen Parameter...........................................................105<br />

Beschreibung der teilnehmenden Probanden..................................................112<br />

Darstellung der Stabilität der Reaktionszeiten (in ms) im PASAT.................115<br />

Darstellung der Stabilität der Reaktionszeiten (in ms) im CRTT...................117<br />

Darstellung der Stabilität der Reaktionszeit (in ms)<br />

auf valide Hinweisreize in der VSO................................................................121<br />

Darstellung der Stabilität des systolischen Blutdrucks ( in mmHg)<br />

(über 4 Messzeitpunkte gemittelt)..................................................................123<br />

Darstellung der Stabilität der Herzrate (in bpm)<br />

(über 4 Messzeitpunkte gemittelt)..................................................................127<br />

Darstellung der Stabilität der logarithmierten hoch-frequenten<br />

Anteile der Herzrate (in lh ms 2 ).....................................................................128<br />

Darstellung der Stabilität der logarithmierten niedrig-frequenten Anteile<br />

des systolischen Blutdrucks (in lh mmHg 2 )...................................................129<br />

Darstellung der Stabilität der Barorezeptorsensitivität (in ms/mmHg)...........131<br />

Darstellung der Stabilität der Atemfrequenz (in Hz)......................................132<br />

Darstellung der Stabilität von DHPG im Plasma (in nmol/l)<br />

(beide Messzeitpunkte gemittelt)....................................................................133<br />

Darstellung der Stabilität von NA im Plasma (in nmol/l)<br />

(beide Messzeitpunkte gemittelt)....................................................................135<br />

Darstellung der Stabilität der Reaktionszeit (in ms) im Startle<br />

bei 100 dB........................................................................................................137

Verzeichnisse<br />

xi<br />

Tabelle 19: Darstellung der Stabilität der Magnitude der Startlereaktion (in mV)<br />

bei 100 dB........................................................................................................139<br />

Tabelle 20: Darstellung der Stabilität der Müdigkeit (Skala 1-100).................................141<br />

Tabelle 21: Darstellung der erhobenen Parameter nach Größe des Interaktionseffektes...142<br />

Tabelle 22: Darstellung der geschätzten E max - und EC 50 -Werte der Parameter<br />

über alle Probanden gemittelt..........................................................................145<br />

Tabelle 23: Darstellung der gemittelten und individuellen pharmakodynamischen<br />

Modellierbarkeit der Parameter durch Dexmedetomidin................................148<br />

Tabelle 24: Darstellung der gemittelten und individuellen pharmakodynamischen<br />

Modellierbarkeit der Parameter durch Yohimbin............................................149

Verzeichnisse<br />

xii<br />

Formelverzeichnis<br />

Formel 1:<br />

Bildung der Differenzwerte zwischen der jeweiligen Dosisstufe<br />

und der entsprechenden Placebobedingung.....................................................107<br />

Formel 2:<br />

Bildung der Differenz zwischen placebokontrollierten Werten<br />

und den individuellen initialen Dosisstufen ohne Substanz............................107<br />

Formel 3:<br />

Berechnung des substanzinduzierten Effektes<br />

durch einen Agonisten ....................................................................................110

Verzeichnisse<br />

xiii<br />

Abkürzungsverzeichnis<br />

A<br />

AA<br />

ABN<br />

ACTH<br />

AD<br />

ADHS<br />

Ag<br />

AgCl<br />

Al 2 O 3<br />

ANOVA<br />

ATP<br />

BAROp<br />

bp<br />

BP<br />

bpm<br />

BPV<br />

BMI<br />

Adrenalin<br />

Arachidonsäure (engl.: arachidone acid)<br />

arched back nursing<br />

Adrenocorticotropes Hormon<br />

analog digital<br />

Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitäts-Syndrom<br />

Silber<br />

Silberchlorid<br />

Aluminiumoxid<br />

Analysis of Variance<br />

Adenosintriphosphat<br />

Baroreflex auf Pressortest<br />

Basenpaare<br />

Blutdruck (engl :blood pressure)<br />

Herzschlag pro Minute (engl. beats per minute)<br />

Blutdruckvariabilität<br />

Body-Mass-Index<br />

C6 6. zervikaler Wirbel (Halswirbel)<br />

0 C Grad Celsius<br />

CA 2+<br />

cAMP<br />

CBF<br />

cGMP<br />

cm<br />

CO<br />

CO 2<br />

COMT<br />

cort<br />

CRF<br />

CRST<br />

CRTT<br />

CS+<br />

Calcium-Ionen<br />

zyklisches Adenosinmonophosphat<br />

Fließgeschwindigkeit des zerebralen Blutflusses<br />

zyklisches Guanosinmonophosphat<br />

Zentimeter<br />

kardialer Output<br />

Kohlenstoffdioxid<br />

Catechol-O-Methytransferase<br />

Cortisol<br />

Corticotropin-Releasing-Faktor<br />

Clinical Research Services Turku<br />

Choice Reaction Time Task<br />

konditionierter Stimulus

Verzeichnisse<br />

xiv<br />

CS-<br />

CVLM<br />

CVP<br />

D/D<br />

dB<br />

DBP<br />

del<br />

DEX<br />

df<br />

DHPG<br />

DMN<br />

Dopa<br />

DOPAC<br />

DSST<br />

EDTA<br />

EEG<br />

EF<br />

EKG<br />

EKP<br />

EMG<br />

EPSP<br />

unkonditionierter Stimulus<br />

kaudale ventrolaterale Medulla<br />

zentraler venöser Druck (engl. central venous pressure)<br />

Deletion/Deletion<br />

Dezibel<br />

diastolischer Blutdruck<br />

Deletion<br />

Dexmedetomidin<br />

Freiheitsgrade (engl.: degrees of freedom)<br />

3,4-Dihydroxyphenylglycol<br />

dorsaler Motornukleus<br />

Dihydrophenylalanin<br />

3,4-Dihydroxyphenylacetic acid<br />

digital symbol substitution test<br />

Ethylendiamintetraacetat<br />

Elektroenzephalogramm<br />

endothele Funktion<br />

Elektrokardiogramm<br />

ereigniskorrelierte Potenziale<br />

Elektromyogramm<br />

exzitatorisches postsynaptisches Potenzial<br />

ETCO 2 end-tidales CO 2<br />

FDA Food and Drug Administration<br />

fMRI funktionelle Magnetresonanztomographie (engl.: functional magnetic<br />

resonance imaging)<br />

FSO NA-Ausschüttung in der Unterarmvene<br />

FVR vaskuläre Resistenz im Unterarm (engl.: forearm vascular resistence)<br />

GABA<br />

GDP<br />

G-G<br />

GH<br />

Glu<br />

G-Protein<br />

Gammaaminobuttersäure<br />

Guanosindiphosphat<br />

Greenhouse-Geisser<br />

Wachstumshormon (engl.: growth hormone)<br />

Glutamat<br />

Guaninnukleotid bindendes Protein

Verzeichnisse<br />

xv<br />

GTP<br />

h<br />

H<br />

HCL<br />

HF<br />

HHNA<br />

HPLC<br />

HPLC-ET<br />

HR<br />

HRV<br />

5-HT<br />

Hz<br />

I<br />

IBI<br />

im<br />

IML<br />

ISI<br />

ISPS<br />

iv<br />

K +<br />

kb<br />

KG<br />

kg<br />

l<br />

LC<br />

LD<br />

LG<br />

LF<br />

lh<br />

LHH<br />

LMS<br />

LPFES<br />

LTF<br />

Guanosintriphosphat<br />

Stunde<br />

handling<br />

hydrochlorid<br />

hohe Frequenzanteile<br />

Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse<br />

High Performance Liquid Chromatography<br />

HPLC mit coulumetrischer eletrochemischer Detektion<br />

Herzrate<br />

Herzratenvariabilität<br />

5-Hydroxytryptamin/Serotonin<br />

Herz<br />

Insertion<br />

Interbeat-Intervall<br />

intramuskulär<br />

intermediolaterale Zellsäule<br />

Interstimulus-Intervall<br />

inhibitorisches postsynaptisches Potenzial<br />

intravenös<br />

Kaliumionen<br />

Kilobyte<br />

Körpergewicht<br />

Kilogramm<br />

Liter<br />

Locus coeruleus<br />

letale Dosis<br />

licking and grooming<br />

niedrige Frequenzanteile<br />

Logarithmus<br />

Logarithmus der hohen Frequenzanteile der Herzrate<br />

Logarithmus der mittleren (hier niedrigen) Frequenzanteile des SBP<br />

Tief-Pass Filterung von Ereignisserien (engl.: low pass filter of event series)<br />

Lichtdurchlässigkeit durch den Finger

Verzeichnisse<br />

xvi<br />

m<br />

Meter<br />

(m) männlich<br />

M<br />

Mittelwert<br />

MAO Monoaminooxidase<br />

MAP mittlerer arterieller Druck (engl.: mean arterial pressure)<br />

MF mittlere Frequenz<br />

µg Mikrogramm<br />

mg Milligramm<br />

MHPG 3-Methoxy-4-Hydroxy Phenylethylglycol<br />

MI Modulationsindex<br />

ml Milliliter<br />

µm Mikrometer<br />

mm Millimeter<br />

mmHg Millimeter Quecksilber<br />

mRNA messenger Ribonukleinsäure<br />

ms Millisekunde<br />

MS maternal separation<br />

MSNA sympathische Aktivität der Skelettmuskulatur<br />

MW Messwiederholung<br />

N<br />

NA<br />

NA<br />

Na +<br />

NET<br />

ng<br />

NPY<br />

NTS<br />

O 2<br />

6-OHDA<br />

ω 2<br />

p<br />

PaO 2<br />

PAP<br />

Stichprobenumfang<br />

Noradrenalin<br />

Nucleus ambiguus (Grafik)<br />

Natrium-Ionen<br />

Noradrenalintransporter (engl. norepinephrine transporter)<br />

Nanogramm<br />

Neuropeptid Y<br />

Nucleus tractus solitarius<br />

Sauerstoff<br />

6-Hydroxy-Dopamin<br />

Effektstärke<br />

Wahrscheinlichkeit (engl.: probability)<br />

arterieller Sauerstoff<br />

pulmorarer arterieller Druck

Verzeichnisse<br />

xvii<br />

PASAT<br />

PC<br />

PCWP<br />

PET<br />

PFC<br />

PGi<br />

PI<br />

PKA<br />

PNMT<br />

PrH<br />

PTSD<br />

PVN<br />

Paced Auditory Serial Addition Task<br />

personal computer<br />

Lungenkapillaren Verschlussdruck<br />

Positronen-Emissions-Tomographie<br />

präfrontaler Kortex<br />

Nucleus paragigantocellularis<br />

Phosphatidylinositol<br />

Proteinkinase A<br />

Phenylethanolamin-N-Methyltransferase<br />

Nucleus präpositus hypoglossi<br />

posttraumatische Belastungsstörung (engl.: Posttraumatic Stress Disorder)<br />

Nucleus paraventricularis<br />

r<br />

Korrelationskoeffizient<br />

REM-Schlaf paradoxer Schlaf (engl.: rapid eye movement)<br />

RT Reaktionszeit (engl.: reaction time)<br />

RVIP rapid visual information processing test<br />

RVLM rostrale ventrolaterale Medulla<br />

SAS<br />

SBP<br />

SD<br />

SEM<br />

SERS<br />

SNS<br />

SPN<br />

SpO 2<br />

SPSS<br />

SSRI<br />

SV<br />

SVR<br />

T1<br />

TA<br />

TH<br />

TSST<br />

Statistik Software<br />

systolischer Blutdruck<br />

Standardabweichung (engl.: standard deviation)<br />

Standardfehler des Mittelwerts (engl.: standard error)<br />

Wahl-Reaktionszeit-Aufgabe<br />

Sympathisches Nervensystem<br />

Sympathische präganglionäre Neurone<br />

Sauerstoffsättigung<br />

Statistic Program for the Social Sciences<br />

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer<br />

Schlagvolumen<br />

pulmonare vaskuläre Resistenz<br />

1. thorakaler Wirbel (Brustwirbel)<br />

Thrombozytenaggregation<br />

Tyrosin-Hydroxylase<br />

Trierer Sozialstress Test

Verzeichnisse<br />

xviii<br />

UV<br />

V<br />

VAS<br />

VLM<br />

VMA<br />

VSO<br />

v/v<br />

(w)<br />

WHO<br />

YOH<br />

ZNS<br />

unabhängige Variabel<br />

Volt<br />

visuelle Analogskala<br />

ventrolaterale Medulla<br />

Vanillinmandelsäure<br />

visuo-spatiale Orientierungsaufgabe<br />

Volumen pro Volumen<br />

weiblich<br />

Weltgesundheitsorganisation (engl.: World Health Organization)<br />

Yohimbin<br />

Zentrales Nervensystem

Zusammenfassung<br />

xix<br />

Zusammenfassung<br />

α2-adrenerge Rezeptoren sind entscheidende Strukturen für den Ablauf einer physiologischen<br />

Stressreaktion. Verschiedene Ursachen sind bekannt, welche die Funktionalität/Effektivität<br />

der vorwiegend inhibitorischen α2-adrenergen Wirkung einschränken. Darunter fallen frühe<br />

und lebenszeitliche Stressbelastung, genetische Faktoren sowie pharmakologische Einflüsse.<br />

Ziel der vorliegenden Dissertation war die Identifikation und Charakterisierung von<br />

kognitiven und zentralnervös gesteuerten kardiovaskulären Parametern, welche durch α2-<br />

adrenerge Rezeptoren in besonderem Maße beeinflusst werden. Weiterhin sollte anhand<br />

pharmakologischer Modelle eine Methode entwickelt werden, um diese Beeinflussbarkeit<br />

quantitativ zu beschreiben.<br />

In einem komplexen pharmakologischen Versuchsplan wurde die Aktivität der α2-adrenergen<br />

Rezeptoren durch jeweils fünf Dosisstufen Dexmedetomidin (α2-adrenerger Agonist) und<br />

Yohimbin (α2-adrenerger Antagonist) manipuliert. In einem placebokontrollierten einfachblinden<br />

Design wurde die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung bzw. die Dosis-Wirkungs-<br />

Beziehung zwischen der Medikation und kognitiven sowie zentralnervös gesteuerten<br />

kardiovaskulären Parametern ermittelt. Zudem wurden die Effekte von α2-adrenergem<br />

Agonismus und Antagonismus auf die akustische Startlereaktion sowie auf die<br />

Plasmakonzentration von Noradrenalin (NA) und DHPG erfasst. Mittels linearer<br />

pharmakodynamischer Modellierung sollte anschließend die maximale Spannweite der α2-<br />

adrenerg vermittelten Effekte vorhergesagt werden, um so Aussagen über die<br />

pharmakologische Beeinflussbarkeit der Rezeptoren treffen zu können.<br />

Es zeigten sich deutliche Effekte von α2-adrenergem Agonismus und Antagonismus auf<br />

einfache Reaktionszeiten und kardiovaskuläre Parameter. Insbesondere sympathisch<br />

vermittelte Funktionen waren deutlich durch die pharmakologische Manipulation beeinflusst,<br />

ebenso wie die Magnitude der Blinzelreaktion auf einen akustischen Schreckreiz. Die<br />

Substanzen hatten zudem deutliche Einflüsse auf die Plasmakonzentration von NA und<br />

DHPG.<br />

Der besondere Erfolg dieser Arbeit liegt in der systematischen Quantifizierung der<br />

pharmakologischen Beeinflussung zentralnervöser Parameter durch α2-adrenergen<br />

Agonismus und Antagonismus. Es konnte gezeigt werden, dass die pharmakodynamische<br />

Modellierbarkeit zentralnervöser Parameter Aufschluss über potenzielle Gruppenunterschiede<br />

in der Funktionalität/Effektivität α2-adrenerger Mechanismen geben kann.

Einleitung 1<br />

1 Einleitung<br />

Das Phänomen „Stress“ ist zu einem Begriff geworden, der aus dem alltäglichen<br />

Sprachgebrauch einer modernen Leistungsgesellschaft nicht mehr weg zu denken ist. In<br />

Europa sind psychische Gesundheitsprobleme und durch Stress verursachte Störungen<br />

inzwischen die häufigsten Ursachen für vorzeitiges Ableben (WHO, 2001). Arbeitsbedingter<br />

Stress und damit verbundene psychische Gesundheitsprobleme verursachen laut<br />

Weltgesundheitsorganisation (WHO) jährlich Kosten im Durchschnitt zwischen 3% und 4%<br />

des Bruttoinlandsproduktes in der EU (vor 2004), dies entspricht einer Summe von 265<br />

Milliarden Euro (WHO, 2005a). Diese alarmierenden Zahlen unterstreichen die Bedeutung<br />

der Erforschung der zugrunde liegenden Mechanismen stressinduzierter Störungen.<br />

Bereits seit der Beschreibung des Phänomens „Stress“ durch den Mediziner und Biochemiker<br />

Hans Selye (1936) existiert in der Psychobiologie und Psychosomatik ein enormes Interesse<br />

an der Erforschung der biologischen Stresssysteme. Nach Selye (1936) unternimmt der<br />

Körper in Reaktion auf Stress den Versuch einer Anpassung, welcher gelingen, aber auch<br />

misslingen kann (McEwen & Seeman, 1999). Neue Befunde weisen darauf hin, dass Stress<br />

bereits in der pränatalen oder frühen postnatalen Phase zu Anpassungsreaktionen des Fötus<br />

bzw. Säuglings führen kann (Barker, 2000, 2004; Francis et al., 1999). Die beiden<br />

Hauptachsen der Stressreaktion bilden die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-<br />

Achse (HHNA) und das Sympathische Nervensystem (SNS). Dieses hängt eng mit dem<br />

zentralen noradrenergen System (LC/NA-System), welches seinen Ursprung im Locus<br />

coeruleus (LC) hat, zusammen. Cannon (1914) beschrieb die Adrenalin- und Noradrenalin-<br />

Sekretion als Notfallreaktion in Kampf- oder Fluchtsituationen. Chrousos und Gold (1992)<br />

schreiben in einer Übersichtsarbeit zum Thema Stresskonzepte und Störungen des<br />

Stresssystems: „The main components of the stress system are the corticotropin-releasing<br />

hormone and the locus coeruleus-norepinephrine/autonomic systems and their peripheral<br />

effectors, the pituitary-adrenal axis, and the limbs of the autonomic system. Activation of the<br />

stress system leads to behavioral and peripheral changes that improve the ability of the<br />

organism to adjust homeostasis and increase its chances for survival.” Innerhalb des SNS<br />

und des LC/NA-Systems sind α2-adrenerge Rezeptoren an der Regulation der<br />

Erregungsübertragung maßgeblich beteiligt. Eine Dysfunktionalität dieser Rezeptoren wird<br />

bei einer Vielzahl von Störungen wie Angststörungen (Charney et al., 1984; Charney et al.,<br />

1987), Aufmerksamkeitsstörungen (Arnsten & Dudley, 2005), Depression (Charney et al.,

Einleitung 2<br />

1981) und kardiovaskulären Erkrankungen (Gavras & Gavras, 2001; Gavras et al., 2001)<br />

diskutiert.<br />

In der klinischen Praxis besteht jedoch die Schwierigkeit, den Zusammenhang zwischen<br />

Stress, der Funktionalität/Effektivität α2-adrenerger Mechanismen und der körperlichen<br />

Symptomatik psychosomatischer Erkrankungen diagnostisch zu erfassen. Dies liegt zum<br />

Einen an einer mangelnden Parametrisierung tatsächlich durch α2-adrenerge Rezeptoren<br />

vermittelter Funktionen und zum Anderen an mangelnden diagnostischen Verfahren, die<br />

pharmakologische Beeinflussbarkeit dieser Rezeptoren individuell abzuschätzen. Dies scheint<br />

jedoch vor dem Hintergrund der Komplexität und Heterogenität psychosomatischer<br />

Erkrankungen notwendig, da diese die Möglichkeit einer spezifischen Diagnostik<br />

stressrelevanter Faktoren über verschiedene Patienten hinweg stark einschränkt. Zusätzlich<br />

stellt sich das Problem der mangelnden Korrelation zwischen psychologischen und<br />

biologischen Parametern, die während einer Stressbelastung auftreten (Fahrenberg, 2000).<br />

Ziel der vorliegenden Dissertation ist es, zunächst zentralnervöse Parameter zu identifizieren,<br />

welche durch α2-adrenerge Rezeptoren beeinflusst werden. Ein weiteres Ziel der<br />

vorliegenden Studie ist es, die Machbarkeit eines Designs zur Erfassung der<br />

pharmakologischen Beeinflussbarkeit der α2-adrenergen Rezeptoren nachzuweisen.<br />

Schließlich soll ein diagnostischer Ansatzpunkt dieser Methode diskutiert werden. Zunächst<br />

werden daher die physiologischen Grundlagen des noradrenergen Systems und der α2-<br />

adrenergen Rezeptoren ausführlich dargestellt (Kapitel 2). Es folgt die Konzeptualisierung der<br />

Fragestellung in Kapitel 3. Im Anschluss daran wird ein Überblick über vorhandene Befunde<br />

bezüglich interessierender Parameter und klinischer Störungsbilder gegeben. Darauf<br />

aufbauend wird in Kapitel 5 die Umsetzung der pharmakologischen Studie zur quantitativen<br />

Erfassung spezifischer über α2-adrenerge Rezeptoren vermittelter zentralnervöser Parameter<br />

erläutert. Die Ergebnisse werden in Kapitel 6 dargestellt, gefolgt von der Diskussion der<br />

Daten in Kapitel 7.<br />

Dieses Vorgehen soll dazu dienen, ein integratives psychobiologisches Konzept der<br />

Funktionalität/Effektivität von α2-adrenergen Mechanismen bei der Entstehung<br />

psychosomatischer Erkrankungen zu entwickeln und diagnostisch erfassbar zu machen.

Physiologische Grundlagen 3<br />

2 Physiologische Grundlagen<br />

Im folgenden Kapitel werden zunächst die physiologischen Grundlagen des LC/NA-Systems<br />

und der zentralen Regulation des SNS dargestellt. Hierzu zählen der Stoffwechsel der<br />

Katecholamine, die Anatomie der noradrenergen Projektionen im Gehirn, sowie eine<br />

Darstellung der adrenergen Rezeptoren, insbesondere der α2-Adrenorezeptoren. Dies dient<br />

dem Verständnis der Funktionalität eines der wichtigsten Stresssysteme im Organismus. Die<br />

Reaktivität auf Stressoren und die Plastizität des Systems sollen im Anschluss in Kapitel 3.2<br />

näher erläutert werden.<br />

2.1 Biosynthese der Katecholamine<br />

Die gesamte Transmittermenge im Zentralen Nervensystem (ZNS) besteht nur zu etwa 1-2%<br />

aus den Katecholaminen Noradrenalin (NA), Adrenalin und Dopamin. Sie werden durch eine<br />

Reihe enzymatischer Syntheseschritte aus der Aminosäure Tyrosin gebildet.<br />

Katecholaminerge Neurone kommen im ZNS in Gebieten vor, die an der Regulation von<br />

Motorik (Stone et al., 2001), Affekt (Charney et al., 1992; Tanaka et al., 2000),<br />

Aufmerksamkeit (Arnsten, 2001; Coull et al., 2001; Rajkowski et al., 1994), kognitiven<br />

(Franowicz & Arnsten, 2002; Papps et al., 2002; Southwick et al., 2002) und visceralen<br />

Funktionen (Jänig, 2002) beteiligt sind. Alle diese katecholaminergen Neurone enthalten das<br />

Enzym Tyrosin-Hydroxylase. Dieses leitet den ersten Syntheseschritt von der Aminosäure<br />

Tyrosin, welche durch die Hydroxylierung von Phenylalanin entsteht, zu L-Dopa ein. Die<br />

weitere Synthese der Endprodukte Dopamin, NA und Adrenalin hängt von dem<br />

Vorhandensein benötigter Enzyme ab. So endet die Synthese bei Dopamin, wenn nur Dopa-<br />

Decarboxylase als Enzym zu Verfügung steht. Bei zusätzlichem Vorhandensein von<br />

Dopamin-β-Hydroxylase kann NA synthetisiert werden, welches zusammen mit den<br />

Kotransmittern Vasopressin, Somatostatin, Neuropeptid Y, Enkephalin, Neurotensin,<br />

Corticotropin-Releasing-Faktor (CRF) und Galanin der Überträgerstoff der meisten<br />

sympathischen postganglionären Nervenendigungen im SNS und der noradrenergen Fasern<br />

im ZNS ist (Silbernagl, 2001). In einem weiteren Syntheseschritt wird mittels<br />

Phenylethanolamin-N-Methyltransferase (PNMT) im Nebennierenmark und in den<br />

adrenergen Neuronen der Medulla oblongata Adrenalin gebildet (Silbernagl, 2001). Die<br />

Katecholamine werden in Vesikeln gespeichert. In Abbildung 1 ist dieser Hauptsyntheseweg,<br />

beginnend bei Tyrosin, dargestellt.

Physiologische Grundlagen 4<br />

Abbildung 1: Darstellung der Biosynthese von Noradrenalin (aus Carlson, 2001).<br />

Tyrosin-Hydroxylase ist somit der limitierende Faktor der Katecholaminsynthese. Bei lang<br />

anhaltender Katecholaminstimulation kommt es zusätzlich zu einem Anstieg der messenger<br />

Ribonukleinsäure (mRNA) für die benötigten Enzyme, so dass die Verfügbarkeit der<br />

Katecholamine gesichert wird (Bear et al., 1996).<br />

2.1.1 Aktivierung und Erregungsübertragung<br />

NA wird durch Exozytose in den synaptischen Spalt ausgeschüttet, wenn durch ein<br />

ankommendes Aktionspotenzial Calcium-Ionen einströmen. Diese führen zu einer Fusion der<br />

Membran der Vesikel mit der präsynaptischen Membran. Als Folge der NA-Ausschüttung<br />

werden durch die entsprechenden Rezeptoren Veränderungen in Ionenkanälen hervorgerufen,<br />

welche dann zu einem inhibitorischen (ISPS) oder exzitatorischen (ESPS) postsynaptischen<br />

Potenzial führen. Diese vereinfachte Darstellung der synaptischen Erregungsübertragung

Physiologische Grundlagen 5<br />

muss jedoch durch vielfältige intrazelluläre Botensysteme, welche im Gehirn eine Rolle<br />

spielen, ergänzt werden. Auch kann man nicht von einheitlichen Übertragungswegen<br />

noradrenerger Transmission ausgehen, da die verschiedenen adrenergen Rezeptoren<br />

verschiedene Übertragungswege nutzen (Duman & Nestler, 1995). Im Folgenden soll daher<br />

eine detaillierte Übersicht über die synaptische Erregungsübertragung noradrenerger Neurone<br />

gegeben werden.<br />

Wähend einer Aktivierung der adrenergen Rezeptortypen werden Informationen über die<br />

Kopplung an ein G-Protein ins Innere der Zelle weiter geleitet. G-Proteine haben die<br />

Fähigkeit an die Guaninnukleotide Guanosintriphosphat (GTP) oder Guanosindiphosphat<br />

(GDP) zu binden. Es sind vier Haupttypen von G-Proteinen bekannt: G s , G i/o , G q und G12<br />

sowie deren Subtypen (Nestler & Duman, 1999; zitiert nach Simon et al., 1991). Jedes G-<br />

Protein ist heterotrimär und besteht aus α-, β- und γ-Untereinheiten. G-Proteine verbinden die<br />

adrenergen Rezeptoren mit vielfältigen intrazellulären Effektorproteinen. In wenigen Fällen<br />

geschieht dies durch eine direkte Kopplung der Rezeptoren an die Ionenkanäle. Häufiger<br />

kommt ein second messenger hinzu. Die G-Proteine vermitteln hierbei die Aktivität der<br />

Rezeptoren, indem sie die intrazelluläre Konzentration des second messengers in den<br />

Zielneuronen verändern. Prominente second messenger im Gehirn sind zyklisches<br />

Adenosinmonophosphat (cAMP), zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP), Calcium<br />

(Ca 2+ ) und die wichtigsten Metaboliten von Phosphatidylinositol (PI) und Arachidonsäure<br />

(AA) (Duman & Nestler, 1995). Die Aktivierung des G s -Proteins stimuliert die Synthese von<br />

cAMP, während das G i - und möglicherweise auch das G o -Protein dieses Enzym inhibieren.<br />

Die adrenergen Rezeptoren unterscheiden sich in ihrer Kopplung an die verschiedenen G-<br />

Proteine. So sind α1-Rezeptoren hauptsächlich an das G q -Protein gekoppelt und nutzen die<br />

Metaboliten von Phosphatidylinositol als second messenger (Summers & McMartin, 1993).<br />

Die α2-Rezeptoren sind eher an die G i /G o -Proteine gekoppelt, welche in Verbindung mit<br />

Adenylatzyklase treten und cAMP als second messenger nutzen (Summers & McMartin,<br />

1993). Die β-Adrenorezeptoren entfalten ihre Wirkung hingegen durch das G s -Protein und<br />

eine Stimulation von Adenylatzyklase und cAMP abhängiger Proteinkinase (Summers &<br />

McMartin, 1993). Die Übertragungswege der α2-adrenergen Rezeptoren werden in Kapitel<br />

2.5.2 differenzierter aufgegriffen.<br />

Während es eine Vielzahl verschiedener second messenger Systeme gibt, verläuft die<br />

Signalübertragung all dieser Pfade relativ uniform. Der Verlauf dieser Vorgänge ist in<br />

Abbildung 2 dargestellt. Es wird deutlich, dass die Aktivierung eines adrenergen Rezeptors

Physiologische Grundlagen 6<br />

durch die Kopplung an ein G-Protein zur Aktivierung der second messenger Systeme führt.<br />

Diese second messenger aktivieren anschließend Proteinkinasen und Proteinphosphatasen.<br />

Proteinkinasen transferieren die Phosphatgruppe von ATP zu Serin, Threonin oder Tyrosin in<br />

verschiedene Proteinsubstrate. Proteinphosphatasen entfernen die Phosphatgruppe durch<br />

Hydrolyse von den Proteinen (Greengard et al., 1991).<br />

First Messenger: Neurotransmitter oder<br />

andere Extrazelluläre Botenstoffen<br />

Ionenkanäle<br />

Rezeptor<br />

gekoppelt<br />

G-Protein<br />

Rezeptor<br />

Proteinkinasen<br />

second messengers:<br />

cAMP, cGMP, CA2+, PI, AA<br />

second messenger<br />

abhängige Proteinkinase<br />

Protein-Tyrosinkinasen<br />

third messengers:<br />

PHOSPHOPROTEINE<br />

Proteinkinase<br />

Proteinphosphatase<br />

second messender<br />

unabhängige Proteine: Serin,<br />

Threonin<br />

diverse biologische Prozesse<br />

schnelle Mediatorprozesse:<br />

Aktivierung oder Inhibition<br />

von Ionenkanälen<br />

kurzfristige modulatorische Prozesse:<br />

genereller Metabolismus<br />

Neurotransmitter Synthese und Ausschüttung<br />

Rezeptorsensitivität<br />

Membranpotenzial<br />

Kurzzeitgedächtnis<br />

langfristige modulatorische Prozesse<br />

(Regulation der Genexpression):<br />

Synthese von Ionenkanälen, Rezeptoren,<br />

intrazellulären Botenstoffen, usw.<br />

Synaptogenese,<br />

Lernen und Gedächtnis<br />

Abbildung 2: Darstellung der intrazellulären Vorgänge bei der Erregungsübertragung mittels second und third<br />

messenger Systemen (aus Duman & Nestler, 1995)<br />

Nach der Regulation von Proteinkinasen und Proteinphosphatasen erfolgt als nächster Schritt<br />

der intrazellulären Signalübertragung die Regulation des Phosphorylierungszustandes<br />

spezifischer neuronaler Phosphoproteine. Diese Phosphoproteine werden auch als third<br />

messenger bezeichnet. Wichtig ist dieser letzte Schritt, da im Prinzip alle neuronalen Proteine<br />

durch Phosphorylierung reguliert werden. Hierdurch verändern sich die Konformität und die<br />

Ladung der Proteine und somit auch ihre Funktion (Nestler & Duman, 1999). Die Regulation<br />

der Proteinfunktion durch die Phosphorylierung spielt eine wichtige Rolle bei der<br />

Signalübertragung im Gehirn und ist der primäre molekulare Mechanismus, durch welchen

Physiologische Grundlagen 7<br />

die Proteinfunktion auf extrazelluläre Stimuli reagiert. Dies hat schnelle, kurzfristige und<br />

langfristige Auswirkungen zur Folge. So werden sehr schnell Ionenkanäle geöffnet oder<br />

geschlossen. Kurzfristig können beispielsweise die Rezeptorsensitivität und der Metabolismus<br />

der Neurotransmitter geändert werden. Eine langfristige Folge wäre die Veränderung der<br />

Genexpression, welche die Synthese von Rezeptoren und intrazellulären Botensystemen<br />

reguliert (Duman & Nestler, 1995; Nestler & Duman, 1999).<br />

2.1.2 Enzymatischer Abbau und Wiederaufnahme<br />

Die Inaktivierung von NA kann überwiegend über zwei Wege erfolgen; erstens über die<br />

Wiederaufnahme in die synaptischen Vesikel oder zweitens über den Abbau durch die<br />

Enzyme Monoaminooxidase (MAO) und Catechol-O-Methyltransferase (COMT), wobei<br />

COMT bereits im synaptischen Spalt wirksam wird, während der Angriffsort von MAO<br />

innerhalb der präsynaptischen Endigung liegt. Der enzymatische Abbau scheint insgesamt<br />

jedoch keine wesentliche Rolle zu spielen, da es auch bei der Blockierung beider Wege nicht<br />

zu einer deutlich verstärkten oder verlängerten Sympathikusstimulation kommt (Birbaumer &<br />

Schmidt, 2003). Interessant beim enzymatischen Abbau sind jedoch die entstehenden<br />

Metaboliten, welche ins Blut geraten und renal ausgeschieden werden. Sie dienen als<br />

Indikatoren der Stoffwechselaktivität. Hauptabbauprodukt des Metabolismus durch COMT<br />

(etwa 60%) ist dabei 4-Hydroxy-3-Methoxy Mandelsäure (Vanillinmandelsäure, VMA). Ein<br />

weiteres Abbauprodukt, 3-Methoxy-4-Hydroxy Phenylethylglycol (MHPG), wird entweder<br />

mit dem Urin ausgeschieden oder ebenfalls zu VMA umgewandelt. (Lake, 1984; Oberdisse,<br />

1986). Wird NA durch MAO abgebaut, so entsteht als Abbauprodukt Dihydroxyphenylglykol<br />

(DHPG). In Abbildung 3 sind die einzelnen Schritte der Erregungsübertragung, von Synthese,<br />

Ausschüttung, enzymatischem Abbau bis zur Wiederaufnahme von NA, an einer<br />

noradrenergen Synapse dargestellt.

Physiologische Grundlagen 8<br />

Abbildung 3: Darstellung einer Synapse, welche NA als Überträgersubstanz nutzt (aus Tanaka, 1999)<br />

Wichtiger als der enzymatische Abbau für die Beendigung der Katecholaminwirkung ist<br />

jedoch die vollständige Wiederaufnahme des Transmitters in die präsynaptische<br />

Nervenendigung. Etwa 80–90% des ausgeschütteten NA wird durch den NA-Transporter<br />

(NET) wieder aufgenommen und in Vesikel verpackt oder metabolisiert (Boschmann et al.,<br />

2002).<br />

2.2 Noradrenalin im Zentralen Nervensystem<br />

Die noradrenergen Bahnen haben eine ungewöhnliche Verteilung im Gehirn. So gibt es nur<br />

wenige kleine Ansammlungen von Zellkörpern im Hirnstamm, die NA enthalten, welche ihre<br />

Fasern und Strukturen jedoch zu fast sämtlichen Regionen im Gehirn entsenden. Durch diese<br />

Fasern wird der Hirnstamm direkt mit Kleinhirn, Hypothalamus, Thalamus, Großhirnrinde,<br />

Hippocampus, Septum, Basalganglien, Amygdala und weiteren Strukturen verbunden (vgl.<br />

Thompson, 1994).<br />

Die noradrenergen Zellgruppen lassen sich dabei in drei wesentliche Zellsysteme gliedern:<br />

den Locus coeruleus-subcoeruleus Komplex, das laterale tegmentale Zellsystem und die<br />

ponto-dorsale medulläre Zellgruppe. Um die Verbreitung noradrenerger Zellgruppen zu<br />

klassifizieren wurden die Bezeichnungen A1 bis A7 etabliert (Dahlström, 1964). Die A6-<br />

Zellgruppe stellt den LC-Komplex dar, die dorsalen medullären Zellgruppen entsprechen dem<br />

Nucleus tractus solitarius (NTS) A2. Das laterale tegmentale Zellsystem besitzt medulläreund<br />

Ponsanteile, die Gruppen A1 und A3 bezeichnen die medullären Anteile, die Gruppen A5

Physiologische Grundlagen 9<br />

und A7 bezeichnen die Ponsanteile. Die A4-Zellgruppe stellt die dorsale laterale Extension<br />

von LC-Neuronen entlang des Daches des vierten Ventrikels dar (vgl. Lehnert, 1999).<br />

2.2.1 Locus coeruleus<br />

Der LC ist der wichtigste noradrenerge Kern im Gehirn (Aston-Jones et al., 1991b; Dahlstrom<br />

& Fuxe, 1964; Dahlström, 1964; Nestler et al., 1999). Die Hälfte der Zellkörper aller im<br />

Gehirn vorkommenden NA-Neurone liegen in diesem kleinen Kernbereich im Hirnstamm.<br />

Die Zellen sind pigmentiert und schimmern bläulich, was der Struktur ihren Namen verleiht<br />

(coeruleus bedeutet „blau“). Der LC liegt innerhalb des periventrikulären Graus am rostralen<br />

Ende des 4. Ventrikels und ist wie alle mesencephalen Kerne der Retikulärformation diffus<br />

und unspezifisch organisiert (Aston-Jones et al., 1991b). Der LC unterhält eine Vielzahl von<br />

Projektionen im gesamten Gehirn und im Rückenmark, so dass der größte Teil der Neurachse<br />

durch diese Neurone beeinflusst wird (vgl. Berridge & Waterhouse, 2003). Die weite<br />

Ausstrahlung der noradrenergen Projektionen ist in Abbildung 4 dargestellt.<br />

Abbildung 4: Verlauf der noradrenergen Projektionen im Gehirn, mit Ursprung im LC (aus Bear et al., 1996)<br />

Diese weit verbreiteten Projektionen führten lange Zeit zu der Sichtweise, es handele sich um<br />

eine Struktur mit nur unspezifischen Funktionen. Neuere Befunde deuten jedoch darauf hin,

Physiologische Grundlagen 10<br />

dass das dorsale noradrenerge Bündel spezifisch auf verschiedene Stimuli reagiert und auch<br />

spezifische Effekte an unterschiedlichen Zielzellen hat (Nestler et al., 1999; Valentino &<br />

Aston-Jones, 1995).<br />

2.2.1.1 Afferenzen<br />

Die neuronale Aktivität des LC wird durch unterschiedliche Afferenzen gesteuert. Dabei<br />

spielen der exzitatorische Input der glutamatergen Neurone des Nucleus paragigantocellularis<br />

(PGi) in der ventrolateralen Medulla (Ennis & Aston-Jones, 1988) und der inhibitorische<br />

Input der GABAergen Neurone des Nucleus präpositus hypoglossi (PrH) und der<br />

angrenzenden Regionen in der dorsomedialen Medulla (Ennis & Aston-Jones, 1989) eine<br />

übergeordnete Rolle. Der PGi ist in der rostralen ventrolateralen Medulla lokalisiert und<br />

nimmt eine Schlüsselfunktion als sympathikoexzitatorische Region des Gehirns ein. Zudem<br />

ist dieser Kern an der Kontrolle des arteriellen Blutdrucks, der kardiopulmonaren Reflexe und<br />

an parasympathischen Funktionen beteiligt (Aston-Jones, 1994, zitiert nach Charney et al.,<br />

1995). Somit besteht die Möglichkeit, dass eine Aktivierung des PGi zu einer parallelen<br />

Aktivierung des SNS und des zentralen noradrenergen Systems führt (Aston-Jones, 1994,<br />

zitiert nach Charney et al., 1995). Über den PrH ist weniger bekannt. Seine okulomotorischen<br />

Funktionen könnten jedoch visuelle Veränderungen bei Aufmerksamkeitsprozessen und die<br />

damit einhergehenden kognitiven Veränderungen aufeinander abstimmen (Berridge &<br />

Waterhouse, 2003; Valentino & Aston-Jones, 1995). Eine Ausschließlichkeit der beiden<br />

Afferenzen PGi und PrH scheint jedoch keinen Bestand zu haben, da auch eine komplette<br />

Zerstörung von PGi und PrH nicht zu einer vollständigen Blockade der LC-Feuerrate bei<br />

sensorischer Stimulation führt (Rasmussen, 1989). Arnsten und Goldman-Rakic (1984)<br />

fanden anatomische und elektrophysiologische Hinweise darauf, dass der präfrontale Kortex<br />

als wichtige Afferenz für den LC gelten kann. Diese Verbindung ist insofern wichtig, da sie<br />

zusammen mit den efferenten Verbindungen zwischen LC und präfrontalem Kortex einen<br />

Kreislauf bilden könnte, welcher möglicherweise in höhere kognitive und affektive Prozesse<br />

eingebunden ist.<br />

Auch Vorderhirnstrukturen wie Neokortex, Amygdala und Hypothalamus unterhalten<br />

Projektionen zum LC (Aston-Jones et al., 1991b). Besonders die hypothalamische Innervation<br />

ist hierbei wichtig, da diese eine mögliche Erklärung für die autonomen Funktionen des LC<br />

liefert (Charney et al., 1995). Auch monoaminerge Neurone im Hirnstamm wie der Nucleus<br />

Raphé und eine Bandbreite von sensorischen Relaygebieten projizieren zum LC und erklären<br />

somit einen möglichen Mechanismus der Beteiligung des LC an der Schmerzwahrnehmung

Physiologische Grundlagen 11<br />

und an kardiovaskulären Funktionen (Cedarbaum & Aghajanian, 1978). Projektionen vom<br />

dorsalen Horn des Rückenmarks, vom NTS und vom präfrontalen Kortex projizieren in<br />

Strukturen um den LC herum (Aston-Jones et al., 1991b, zitiert nach Valentino, 1995).<br />

Valentino und Mitarbeiter berichteten des Weiteren von einer dichten Innervation der<br />

Umgebung des LC durch CRF-haltige Neurone. Diese Innervation beeinflusst den LC über<br />

dessen weit verbreitete Dendriten (Valentino & Van Bockstaele, 2002). CRF wirkt in diesem<br />

Fall als Neurotransmitter abseits von der HHNA und initiiert hier möglicherweise andere<br />

Aspekte einer Stressreaktion (Valentino & Van Bockstaele, 2002).<br />

2.2.1.2 Efferenzen<br />

Wie bereits oben angesprochen unterhält der LC weit verzweigte Projektionen im gesamten<br />

ZNS. Diese Efferenzen lassen sich in drei Bündel gliedern, das dorsale noradrenerge Bündel,<br />

das dorsale periventrikuläre Bündel und das ventrale noradrenerge Bündel. Dabei zieht das<br />

dorsale noradrenerge Bündel vom LC aus über den kaudalen und lateralen Hypothalamus hin<br />

zu den telencephalen Zielzellen Amygdala, Bulbus olfactorius, medialer Septumkern, Nucleus<br />

periventricularis und paraventricularis und zum gesamten Neokortex. Auch Hippocampus,<br />

Cerebellum, Thalamus und Rückenmark werden durch diese Fasern innerviert (Lehnert, 1999;<br />

Thompson, 1994). Der Hypothalamus wird nur zu etwa einem Drittel durch den dorsalen<br />

noradrenergen Trakt innerviert, während der gesamte Hippocampus und der Neokortex durch<br />

diese Zellgruppe innerviert werden (Lehnert, 1999; Lindvall & Björklund, 1983).<br />

Hippocampus und Neokortex sind Regionen, welche höhere kognitive und affektive Prozesse<br />

steuern (Berridge et al., 1993). Der Hypothalamus hat jedoch eine Sonderstellung, da dort<br />

auch nach vollständiger chirurgischer Isolation noch noradrenerge Neurone vorkommen.<br />

Hieraus kann man schließen, dass im Hypothalamus ebenfalls NA oder eine ähnliche<br />

Substanz lokal synthetisiert wird (Appenzeller & Oribe, 1997). Die Innervation des<br />

Hypothalamus durch Neurone des LC weist möglicherweise auf eine Modulation<br />

neuroendokriner Funktionen durch den LC hin (Valentino & Aston-Jones, 1995). Durch die<br />

Projektionen ins Rückenmark treten die noradrenergen Neurone in Verbindung mit dem<br />

Autonomen Nervensystem. Zusätzlich zum Rückenmark innervieren Neurone des LC auch<br />

sensorische Kerne in Hirnstamm und Pons, was auf einen Einfluss des LC bei sensorischen<br />

Prozessen schließen lässt (Valentino & Aston-Jones, 1995). Eine zusätzlich im LC<br />

entspringende Bahn ist das dorsale periventrikuläre Bündel, welches in den dorsalen<br />

Thalamus und einige thalamische Zentren projiziert.

Physiologische Grundlagen 12<br />

Die weite Verzweigung des noradrenergen Systems im Gehirn wird deutlich, wenn man<br />

berücksichtigt, dass ein einzelnes vom LC ausgehendes Neuron gleichzeitig zu verschiedenen<br />

kortikalen Hemisphären projizieren kann, wie etwa zu Hippocampus und Kortex, Thalamus<br />

und Kortex, Thalamus und Hippocampus sowie zu Vorderhirn und Rückenmark.<br />

Veränderungen im LC können somit simultan zu verschiedenen Effekten an unterschiedlichen<br />

Zielorten führen. Dies ist eine mögliche Erklärung für die Koordination multipler Systeme<br />

und Symptomkomplexe, welche beispielsweise bei Stress notwendig ist (Foote & Aston-<br />

Jones, 1995; Foote et al., 1983).<br />

2.2.2 Der ventrale noradrenerge Trakt<br />

Die Axone der dorsalen medullären Zellgruppe A2 und der lateralen tegmentalen Zellgruppen<br />

A1, A5 und A7 bilden ein langes aufsteigendes Fasersystem, den ventralen noradrenergen<br />

Trakt (Lehnert, 1999). Dieses projiziert in tiefer gelegene Hirnareale wie Hypothalamus und<br />

Formatio reticularis und zu Hirnstamm, Rückenmark, Basalganglien, Cerebellum,<br />

Mesencephalon sowie zum limbischen System (Moore, 1982; Szabadi, 1987; Thompson,<br />

1994).<br />

Von besonderer Bedeutung für die neuroendokrine Regulation durch monoaminerge Neurone<br />

ist die afferente Innervation des Hypothalamus durch das ventrale noradrenerge Bündel. Es<br />

besteht eine sehr enge anatomische Beziehung zwischen den hypothalamischen noradrenergen<br />

und peptidergen Neuronen, die die ACTH-Sekretion steuern. Die Zellkörper der Neurone, die<br />

die parvozellulären Neurone des Nucleus paraventricularis innervieren, stammen fast<br />

ausschließlich aus dem Hirnstamm, vor allem aus dem lateralen tegmentalen Areal und der<br />

dorsomedialen Medulla und nur zu einem geringen Anteil aus dem LC (Sawchenko &<br />

Swanson, 1981).<br />

2.2.3 Nucleus tractus solitarius<br />

Für die Kontrolle des Autonomen Nervensystems ist die Innervation des Rückenmarks durch<br />

die Zellgruppen des lateralen tegmentalen und dorsalen medullären Systems von größter<br />

Bedeutung. Der LC-Komplex ist nur für etwa 30% der Innervation des Rückenmarks<br />

verantwortlich. Die verbleibende Innervation geschieht überwiegend durch die Zellgruppen<br />

A1, A2, A5 und A7. Vor allem über die dorsale medulläre Zellgruppe aus dem NTS wird der<br />

Barorezeptor- und Chemorezeptorreflex integriert (vgl. Lehnert, 1999). Der NTS vermittelt

Physiologische Grundlagen 13<br />

die viszeralen sensorischen Informationen im Gehirn über drei wichtige Pfade. Diese Pfade<br />

sind in Abbildung 5 verdeutlicht.<br />

Abbildung 5: Verlauf der Pfade, welche die autonomen Reaktionen steuern und Verschaltung des<br />

Barorezeptorreflexes (aus Jänig, 2002). DMN = dorsaler Motornukleus; NTS = Nucleus tractus solitarius;<br />

RVLM = rostrale ventrolaterale Medulla; NA = Nucleus ambiguus, CVLM = kaudale ventrolaterale Medulla;<br />

IML = intermediolaterale Zellsäule<br />

Einige Neurone des lateralen tegmentalen Zellsystems sind für die kardiovaskuläre Kontrolle<br />

besonders relevant, da sie direkt zur intermediolateralen Zellsäule des thorakalen<br />

Rückenmarks projizieren und damit die Aktivität sympathischer präganglionärer Neurone<br />

steuern (Loewy & McKellar, 1980).<br />

Andere Neurone im NTS projizieren zur lateralen medullären Retikulärformation, von wo aus<br />

sie eine Reihe von prämotorischen Neuronen aktivieren, welche komplexere Muster<br />

autonomer Aktivierung auslösen. So kontrolliert eine Gruppe von Neuronen in der rostralen<br />

ventrolateralen Medulla den Blutdruck, indem sie den Blutfluss und den vagalen Tonus am<br />

Herzen zur Modulation der Herzrate steuert (vgl. Iversen, 2000). Die Mehrzahl der Befunde<br />

spricht insgesamt für einen inhibitorischen Einfluss noradrenerger Neurone aus dem NTS auf<br />

die kardiovaskuläre Reaktivität. So konnte gezeigt werden, dass Mikroinjektionen von NA in<br />

den NTS zu einem deutlichen Blutdruckabfall führen. Da auch Clonidin zu einem

Physiologische Grundlagen 14<br />

Blutdruckabfall führt, scheinen α2-Adrenorezeptoren an dieser Reaktion beteiligt zu sein (vgl.<br />

Lehnert, 1999).<br />

Der dritte wichtige vom NTS ausgehende Pfad liefert viszeralen sensorischen Input an ein<br />

Netzwerk von Zellgruppen, welche von Pons und Mittelhirn ausgehend zu Hypothalamus,<br />

Amygdala und zerebralem Kortex projizieren. Dieses Netzwerk koordiniert autonome<br />

Reaktionen und integriert diese mit aktuellem Verhalten (vgl. Iversen, 2000).<br />

2.3 Funktionsweise des LC/NA-Systems<br />

Um die Funktion des LC und des noradrenergen Systems zu verstehen, reicht eine rein<br />

anatomische Herangehensweise nicht aus. Im folgenden Abschnitt soll daher auf die Aktivität<br />

des LC/NA-Systems bei elektrophysiologischer und pharmakologischer Provokation und in<br />

Läsionsstudien eingegangen werden. Anschließend soll die funktionelle Anatomie des<br />

Autonomen Nervensystems ausführlicher erläutert werden.<br />

2.3.1 Zentrale Effekte<br />

Zunächst sollen die Effekte des LC/NA-Systems auf andere zentrale Strukturen dargestellt<br />

werden und die Funktionalität dieser Verbindungen auf das Erleben und Verhalten erläutert<br />

werden. Insgesamt soll dadurch die Funktionalität des LC/NA-Systems konzeptualisiert<br />

werden.<br />

2.3.1.1 Vorderhirn<br />

In in vivo Experimenten wurde die Aktivität des LC pharmakologisch manipuliert während<br />

gleichzeitig mit einer Mikroelektrode die Aktivität des LC abgeleitet wurde. Diese Methode<br />

ermöglicht eine lokal begrenzte, starke Aktivierung des LC. So untersuchten Berridge und<br />

Foote (1991), ob eine Βetachenol-Infusion in die Umgebung des LC eine EEG-Aktivierung<br />

im Vorderhirn hervorruft, ob diese EEG-Aktivität von der Aktivitätsrate des LC abhängig ist<br />

und ob dieser Effekt durch Antagonisten noradrenerger Transmission blockiert werden kann.<br />

Berridge und Foote (1991) konnten in dieser Untersuchung zeigen, dass eine LC-Aktivierung<br />

innerhalb von 5-30 Sekunden konstant zu einer Veränderung der EEG-Aktivität in<br />

neokortikalen Neuronen führt und zwar von einer niedrigen Frequenz mit einer hohen<br />

Amplitude hin zu einer Aktivität mit niedriger Amplitude aber hoher Frequenz. Zudem zeigte<br />

sich, dass sich die EEG-Aktivität zeitgleich mit der Aktivitätsrate des LC wieder<br />

normalisierte. Bei einer Prämedikation mit Clonidin, einem Agonisten des α2-

Physiologische Grundlagen 15<br />

Adrenorezeptors, konnten die infusionsbedingten EEG-Veränderungen unterdrückt werden.<br />

Diese Veränderungen traten auch nicht auf, wenn die Infusion mehr als 500-600µm vom LC<br />

entfernt platziert wurde. Diese Ergebnisse demonstrieren, dass eine erhöhte LC-Feuerrate der<br />

Auslöser für eine kortikale EEG-Desynchronisation im Vorderhirn sein kann (Foote & Aston-<br />

Jones, 1995).<br />

Es wurde vielfach untersucht, wie eine NA-Gabe oder eine LC-Stimulation die spontane und<br />

reaktive Aktivitätsrate der neokortikalen Neurone verändert. So fanden Segal und Bloom<br />

(1974), dass eine iontophoretische NA-Applikation die basale Aktivität von Neuronen im<br />

Cerebellum und im Hippocampus inhibiert. Andere Studien zeigten, dass NA die spontane<br />

Impulsaktivität stärker hemmt, als sie durch afferente oder sensorische Stimulation aktiviert<br />

wird (Foote et al., 1975; Segal & Bloom, 1976). Wieder andere Ergebnisse deuten darauf hin,<br />

dass NA die Stimulus evozierte Aktivität, sei sie inhibitorisch oder exzitatorisch, verstärkt,<br />

während die Spontanaktivität des selben Neurons gesenkt wird (Waterhouse & Woodward,<br />

1980). Waterhouse und Mitarbeiter (1998) interpretierten ihre Ergebnisse folgendermaßen: sie<br />

schreiben der NA-Applikation bzw. der LC-Stimulation eine Art Schrankenfunktion (gate)<br />

zu, wodurch vormals unterschwellige oder schwache synaptische Signale verstärkt werden. Ist<br />

das Signal stark genug, kommt es zur Aktivierung der neokortikalen Neurone. Sowohl bei<br />

inhibitorischem als auch bei exzitatorischem Input kann die Schwelle für die Reaktion der<br />

neokortikalen Zielzellen geändert werden. Diese relative Verstärkung der Antwort auf starke<br />

Stimuli mit gleichzeitiger Senkung der basalen Aktivitätsrate wurde in verschiedenen<br />

Zielzellen des LC beobachtet, wie beispielsweise im cerebralen Kortex, Hippocampus,<br />

Mittelhirn, Thalamus und Rückenmark (Aston-Jones et al., 1991b).<br />

Servan-Schreiber und Mitarbeiter (1990) fassten diese Befunde zu einem neuronalen Modell<br />

zusammen, in welchem sie die Hypothese aufstellten, dass NA das Signal-zu-Rausch<br />

Verhältnis in den Zielsystemen erhöht und somit die Signalentdeckung eines gesamten<br />

neuronalen Netzwerkes verbessert. Möglicherweise liegt hier ein wichtiger Mechanismus für<br />

die Rolle von NA bei Aufmerksamkeitsprozessen. Dies könnte bedeuten, dass in Situationen,<br />

welche mit einer erhöhten zentralen NA-Ausschüttung oder einer erhöhten Aktivierung des<br />

LC einhergehen, auch normalerweise unterschwellige Inputs zu einer Reaktion der<br />

neokortikalen Neurone führen können. Hierdurch könnten Reize auch vor dem Hintergrund<br />

einer „geräuschvollen“ Umgebung erkannt werden und eine Reaktion hervorrufen.<br />

Weitere interessante Befunde stammen aus Untersuchungen, welche die EEG-Aktivität in<br />

neokortikalen Neuronen erhoben während der LC inaktiv war. Eine Inaktivierung des LC

Physiologische Grundlagen 16<br />

durch eine systemische Applikation eines α2-Adrenorezeptor Agonisten führte zu einem<br />

EEG-Muster und zu Verhaltensweisen, die mit Benommenheit einhergehen (Aston-Jones et<br />

al., 1991a). Da diese Pharmaka einen hemmenden Einfluss auf die LC-Aktivität und die NA-<br />

Ausschüttung haben, unterstützen diese Ergebnisse die Hypothese, dass das dorsale<br />

noradrenerge Bündel bei der Aktivierung des Vorderhirns eine Rolle spielt. Diese Ergebnisse<br />

müssen jedoch unter Vornehalt interpretiert werden, da der LC sehr klein ist und die<br />

Medikamentengabe auch angrenzende Hirnareale beeinflussen kann (Foote & Aston-Jones,<br />

1995). Berridge und Mitarbeiter (1993) konnten jedoch zeigen, dass eine bilaterale<br />

Clonidininfusion die LC-Aktivitätsrate vollständig hemmt und gleichzeitig die EEG-Aktivität<br />

von Neokortex und Hippocampus verändert. Die neokortikale Veränderung im EEG erfolgt<br />

von einer Aktivität mit niedriger Amplitude und hoher Frequenz hin zu einer hohen<br />

Amplitude mit niedriger Frequenz. Hieraus kann man schließen, dass eine Aktivierung des<br />

zentralen noradrenergen Systems zu einer starken tonischen Aktivierung des<br />

elektroencephalen Status des Vorderhirns führt. Einen Anwendungsbezug bekommen diese<br />

Befunde in Zusammenhang mit den Ergebnissen von McCormick und Mitarbeitern (1989),<br />

die im nächsten Abschnitt vorgestellt werden.<br />

2.3.1.2 Neokortex und Thalamus<br />

McCormick und Mitarbeiter (1989) nutzten in vitro Hirnschnitte von Ratten, um intrazelluläre<br />

Aufnahmen von Neuronen in Thalamus und kortikalen Arealen zu machen. Sie konnten im<br />

EEG zeigen, dass exogenes NA diese Zellen aktiviert und die Feuerrate verändert; und zwar<br />

von einer im slow-wave-Schlaf beobachteten Rate hin zu einer single spike Feuerrate. Dieses<br />

Aktivitätsmuster ist mit Aufmerksamkeit und Wachheit, aber auch mit der Übertragung von<br />

sensorischen Stimuli an den cerebralen Kortex assoziiert (Valentino & Aston-Jones, 1995).<br />

Möglicherweise ist diese Musterveränderung die Grundlage für die Effekte des LC auf das<br />

Arousal. Zusätzlich konnte die Forschergruppe um McCormick (1989) die zugrunde<br />

liegenden Mechanismen dieses Wechsels der LC-Aktivität klären. In Studien an<br />

verschiedenen thalamischen Kernen konnten sie zeigen, dass exogenes NA einen<br />

Kaliumabfall bewirkt, was zu einer geringfügigen Depolarisation führt. Ähnliche<br />

Veränderungen kommen in vivo beim Übergang vom slow-wave-Schlaf in einen wachen<br />

Zustand vor. Hier konnte also ein zelluläres Substrat gemessen werden, welches zu den im<br />

EEG gemessenen Zustandsänderungen führen könnte (Foote & Aston-Jones, 1995;<br />

McCormick, 1989).

Physiologische Grundlagen 17<br />

2.3.1.3 Präfrontaler Kortex<br />

In weiteren Studien wurde der Einfluss von noradrenergen Mechanismen auf Prozesse des<br />

visuellen Arbeitsgedächtnisses im präfrontalen Kortex untersucht. Arnsten und Goldman-<br />

Rakic (1985) konnten mit einer delayed response Aufgabe bei Primaten zeigen, dass eine<br />

präfrontale kortikale Ablation oder eine lokale noradrenerge Denervation mittels 6-OHDA die<br />

Leistungen in einer delayed response Aufgabe verschlechterte. Eine Clonidin-Gabe konnte<br />

den Effekt einer NA-Denervation abmildern, nicht aber den einer kortikalen Ablation. Diese<br />

Befunde weisen darauf hin, dass die Leistung in der Aufgabe nicht nur von Prozessen im<br />

präfrontalen Kortex, sondern auch von der Interaktion zwischen NA und postsynaptischen α2-<br />

Adrenorezeptoren abhängt.<br />

2.3.1.4 Hippocampus<br />

Der Hippocampus erhält seine komplette noradrenerge Innervation durch den LC. Eine<br />

vollständige Hemmung der LC-Aktivitätsrate durch eine bilaterale Clonidininfusion verändert<br />

gleichzeitig die EEG-Aktivität des Hippocampus (Berridge et al., 1993). Eine Reihe von in<br />

vitro und in vivo Studien, konnte zeigen, dass bei einer NA-Gabe und/oder einer LC-<br />

Stimulierung die synaptisch gesteuerte Antwort im Hippocampus verstärkt wird (Foote &<br />

Aston-Jones, 1995). So führen beispielsweise eine LC-Stimulation und eine Applikation von<br />

exogenem NA im Gyrus dentatus zu einer Erhöhung der Amplitude des „spikes“ im EEG.<br />

Dieser Effekt scheint durch β-Adrenorezeptoren vermittelt zu sein, da er durch β-Rezeptor-<br />

Antagonisten blockiert und durch eine NA-Entleerung reduziert werden kann (vgl. Foote &<br />

Aston-Jones, 1995). Eine Stimulation des PGi führt ebenfalls zu einer solchen β-induzierten<br />

Potenzierung (Babstock & Harley, 1992). Somit kann der Einfluss des zentralen<br />

noradrenergen Systems auf den Hippocampus bestätigt werden. Da der Hippocampus an der<br />

Konsolidierung von Gedächtnisinformationen im Langzeitgedächtnis und der Speicherung<br />

kontextabhängiger Informationen beteiligt ist (Neuman & Harley, 1983), ist die noradrenerge<br />

Aktivierung des Hippocampus möglicherweise eine wichtige Voraussetzung dieser Prozesse.<br />

2.3.1.5 Amygdala und Hippocampus<br />

Es gibt übereinstimmende Befunde aus Läsionsstudien des dorsalen noradrenergen Bündels,<br />

dass die Amygdala an Lernprozessen von konditionierten aversiven Stimuli beteiligt ist<br />

(Robbins & Everitt, 1995; Sara et al., 1994; Yokoo et al., 1990). So beeinträchtigt eine lokale<br />

NA-Entleerung in der Umgebung der Amygdala die Konditionierung eines aversiven<br />

konditionierten Stimulus. Die gleichen Ergebnisse findet man bei einer Läsion des dorsalen

Physiologische Grundlagen 18<br />

Bündels (Selden et al., 1990). Gegenteilige Effekte zeigen sich bei der Konditionierung eines<br />

aversiven Kontextes im Hippocampus, wobei in diesem Zusammenhang jedoch nur Läsionsund<br />

keine Depletionsstudien durchgeführt wurden (Selden et al., 1991). Die behavioralen<br />

Konsequenzen einer Läsion des dorsalen noradrenergen Bündels und einer NA-Entleerung<br />

hängen im konkreten Fall also vom Grad der Beteiligung von hippocampalen bzw.<br />

amygdaloiden Mechanismen in der spezifischen Aufgabe oder Situation ab (Robbins &<br />

Everitt, 1995).<br />

Amygdala und Hippocampus sind zudem beide an der Reaktivität auf neue Situationen und<br />

Stimuli beteiligt. So konnten Borsini und Rolls (1984) in Studien mit Ratten zeigen, dass 6-<br />

OHDA-Läsionen der Amygdala bestehende Geschmacksaversionen verringern. Eine NA-<br />

Infusion in die Amygdala erhöhte in einer Entscheidungssituation zwischen neuartigem und<br />

bekanntem Futter die Zeit, in der bekanntes Futter konsumiert wurde. Flicker und Geyer<br />

(1982) konnten zudem eine Beteiligung des Hippocampus am Explorationsverhalten der Ratte<br />

nachweisen. Nach einer NA-Infusion in den Gyrus dentatus zeigten die Tiere eine<br />

verlangsamte Habituationsneigung des Explorationsverhaltens in einer Lochbrettaufgabe. Die<br />

allgemeine motorische Aktivität veränderte sich nach NA-Gabe jedoch nicht. Diese Befunde<br />

machen deutlich, dass die Effekte der noradrenergen Erregungsübertragung sehr spezifisch<br />

und von den terminalen Zielarealen abhängig sind, seien diese neokortikal, hippocampal oder<br />

subkortikal wie beispielsweise die Amygdala. Festzuhalten ist, dass es sehr unterschiedliche<br />

Funktionen und Effekte der noradrenergen Projektionen im Gehirn gibt, je nachdem, welches<br />

Areal aktiviert wird.<br />

2.3.2 Aktivitätsmuster des Locus coeruleus<br />

Die Aktivität des LC ist durch eine tonische und eine phasische Feuerrate gekennzeichnet.<br />

Die folgenden Aussagen zur Differenzierung der LC-Aktivität stammen, soweit nicht anders<br />

zitiert, aus einem Überblicksartikel von Berridge und Waterhouse (2003). Die tonische<br />

Aktivität ist durch eine relativ niedrig-frequente, dauerhafte, sehr regelmäßige Feuerrate<br />

gekennzeichnet. Diese Aktivität ist abhängig vom Zustand, in dem sich ein Organismus<br />

befindet. Bei ruhigem Wachsein liegt die Aktivitätsrate bei weniger als 2 Herz (Hz), bei<br />

aktiver Wachheit liegt die Frequenz bei mehr als 2 Hz. Diese Raten sind im slow-wave-Schlaf<br />

deutlich verringert und im REM-Schlaf/paradoxen Schlaf sind die LC-Neurone gänzlich<br />

inaktiv (Aston-Jones et al., 1991a; Rasmussen et al., 1986). In wachem Zustand kann die<br />

tonische LC-Aktivität durch bestimmte Stimuli aus der Umwelt erhöht werden. Dies zeigt

Physiologische Grundlagen 19<br />

sich in erhöhten EEG-Parametern und in Verhaltensänderungen wie einem erhöhten Arousal<br />

oder höherer Wachsamkeit (Abercrombie & Jacobs, 1987a). Während des wachen Zustandes<br />

kommt zusätzlich zu der tonischen Aktivität auch ein phasisches Aktivitätsmuster des LC<br />

hinzu. Diese Rate ist abhängig von auslösenden sensorischen Stimuli, insbesondere von deren<br />

Salienz und Neuheit (Sara et al., 1994). Die phasische Aktivierung besitzt eine relativ kurze<br />

Latenz und ist durch einen kurzen Ausbruch von 2-3 Aktionspotentialen gekennzeichnet.<br />

Danach fällt die Rate in eine längere Phase der supprimierten Aktivität (Berridge &<br />

Waterhouse, 2003; Sara & Segal, 1991). Die phasische Aktivitätsrate wird hauptsächlich als<br />

Reaktion auf neue Stimuli in einer bestimmten Umgebung, also einer Art<br />

Orientierungssituation, beobachtet. Dieses Aktivitätsmuster habituiert mit zunehmender<br />

Präsentation des gleichen Stimulus (Berridge & Waterhouse, 2003; Sara & Segal, 1991). Sie<br />

ist zudem mit Daueraufmerksamkeit, beispielsweise in Vigilanztests assoziiert (Aston-Jones<br />

et al., 1994; Servan-Schreiber et al., 1990; Usher et al., 1999).<br />

Die phasische Aktivität ist teilweise von der tonischen Aktivitätsrate abhängig. So ist<br />

beispielsweise die phasische Feuerrate unter Bedingungen einer relativ geringen tonischen<br />

Aktivierung ebenfalls relativ gering. Dies schließt Zustände wie Schlaf, Pflegeverhalten und<br />

Essen mit ein (Aston-Jones et al., 1999). Eine moderat erhöhte tonische Aktivität liefert die<br />

Grundlage für eine optimale phasische Reaktivität (Aston-Jones et al., 1999). Eine stark<br />

erhöhte tonische Aktivierung, welche mit einem erhöhten Arousal einhergeht, zeigt ein<br />

weniger robustes phasisches Aktivitätsmuster. So reduzieren beispielsweise Stressoren,<br />

welche die tonische Aktivität erhöhen die phasische Feuerrate des LC (Valentino & Foote,<br />

1988). Dies verringert das Signal-zu-Rausch Verhältnis und beeinträchtigt somit potenziell<br />

die Reaktivität auf externe und interne Reize (Servan-Schreiber et al., 1990).<br />

Die phasische Aktivitätsrate hängt zudem möglicherweise mit der Kolokalisation von Galanin<br />

und/oder anderen Peptiden an noradrenergen Nervenendigungen zusammen. So haben<br />

Studien ergeben, dass eine Peptidausschüttung im Hypothalamus mit einer phasischen<br />

Impulsrate des LC einhergeht. Hiermit wäre eine Differenzierung der Aktivitätsmuster<br />

möglich. Eine Hypothese lautet, dass die tonische Aktivierung nur durch noradrenerge Fasern<br />

vermittelt wird, während eine phasische Aktivierung möglicherweise durch die Kombination<br />

von NA und Galanin und/oder anderen Peptiden gesteuert wird (Berridge & Waterhouse,<br />

2003).

Physiologische Grundlagen 20<br />

2.3.3 Noradrenalinausschüttung in Folge einer Aktivierung des LC<br />

Extrazelluläre NA-Konzentrationen stehen in einem linearen Zusammenhang mit einer<br />

tonischen LC-Aktivität, welche typischerweise während des Schlaf-Wach-Zyklus vorkommt.<br />

Aus dieser Beziehung ergibt sich, dass relativ geringe Veränderungen der LC-Aktivität, wie<br />

sie während des normalen Schlafes und im wachen Zustand vorkommen, zu einer deutlichen<br />

Veränderung der NA-Ausschüttung führen können (Berridge & Abercrombie, 1999). Zudem<br />

konnte in Studien mit Voltametrie und Mikrodialyse gezeigt werden, dass eine Stimulation,<br />

welche den LC aktiviert, auch zu einer erhöhten NA-Konzentration in der extrazellulären<br />

Flüssigkeit führt. Solche Stimuli sind beispielsweise Elektroschocks am Fuß,<br />

Immobilisationsstress, elektrische und chemische Stimulation des dorsalen noradrenergen<br />

Bündels und die Administration eines α2-Rezeptor-Antagonisten (Abercrombie et al., 1988;<br />

Valentino & Aston-Jones, 1995). Interessanterweise konnte jedoch auch gezeigt werden, dass<br />

die NA-Ausschüttung nonlinear mit der Stimulation des dorsalen noradrenergen Bündels<br />

ansteigt (Brun et al., 1991, zitiert nach Valentino, 1995). Dies weist auf einen<br />

unterschiedlichen Einfluss der tonischen und der phasischen Aktivität des LC auf die NA-<br />

Ausschüttung hin (Berridge & Waterhouse, 2003). Die NA-Ausschüttung scheint bei einer<br />

durch phasische sensorische Stimuli hervorgerufenen LC-Aktivierung höher zu sein als bei<br />

einer erhöhten tonischen LC-Aktivierung. Bei den entsprechenden neurochemischen<br />

Untersuchungen von Brun und Mitarbeitern (1991) wurden die NA-Ausschüttung und die LC-<br />

Aktivierung allerdings nicht simultan überprüft, so dass die Ergebnisse den genauen<br />

Zusammenhang zwischen diesen beiden Parametern nicht aufklären. Unklar ist bislang auch,<br />

in welchem Ausmaß und mit welcher Dauer der LC aktiviert sein muss, damit es zu einem<br />

Anstieg der NA-Konzentration in den Zielzellen kommt, und ob die Höhe der Ausschüttung<br />

spezifisch für diese Zielzellen ist. Möglicherweise hängt dies sogar von dem jeweils<br />

aktivierenden Stimulus ab (Valentino & Aston-Jones, 1995).<br />

2.4 Funktionelle Anatomie des zentralen Autonomen Nervensystems<br />

Der NTS stellt einen zentralen Mechanismus bei der Kontrolle des Autonomen<br />

Nervensystems (ANS) dar. Im Folgenden soll besonderes Augenmerk auf die Steuerung<br />

kardiovaskulärer Funktionen gelegt werden. Hierbei stellt ein organisiertes Kontrollsystem<br />

sicher, dass eine adäquate Verteilung des Blutes zu allen Organen und anderen Teilen des<br />

Körpers unter unterschiedlichsten externalen Bedingungen gewährleistet ist. Unter physischer<br />

Belastung steigt beispielsweise die Herzleistung und vaskuläre Anpassungsreaktionen führen

Physiologische Grundlagen 21<br />

zu einer erhöhten Durchblutung der benötigten Muskulatur. Diese Anpassung der Funktion<br />

des Autonomen Nervensystems an physiologische Bedürfnisse hängt von einem<br />

Kommunikations- und Kontrollnetzwerk ab, welches in vier Bereiche gegliedert werden kann<br />

(vgl. Milnor, 1990):<br />

1. Zentrales Nervensystem<br />

2. Sensoren und afferente Nerven<br />

3. Autonome (efferente) Nerven<br />

4. Humorale Faktoren<br />

Die ersten drei Teilbereiche können als zentrale Kontrolle bezeichnet werden und sollen im<br />

Folgenden näher betrachtet werden.<br />

2.4.1 Zentrales Nervensystem<br />

Frühe Studien gingen von zwei kardiovaskulären Kontrollzentren in Medulla und Pons aus<br />

(Alexander, 1946 zitiert nach Milnor, 1990). Diese so genannten vasomotorischen Zentren<br />

besitzen zwar tatsächlich viele Neurone, welche an der Kontrolle kardiovaskulärer Reaktionen<br />

beteiligt sind, ihre Funktion wird jedoch ebenfalls durch Signale aus anderen Arealen<br />

moduliert. Neurone in Rückenmark, Medulla, Hypothalamus, limbischen und anderen<br />

Vorderhirnstrukturen sind beteiligt. Die Kommunikation zwischen diesen Zentren bestimmt<br />

die endgültige kardiovaskuläre Reaktion. Diese Netzwerke bieten gute Erklärungen für die<br />

Steuerung komplexer peripherer Reaktionen und die Aktivierung des Sympathischen<br />

Nervensystems. Es zeigte sich zudem, dass diskrete Muster autonomer Aktivierung mit der<br />

Aktivität identifizierter neuronaler Sets korrelieren. Die nächste Stufe der Indentifizierung<br />

solcher neuronalen Sets sollte die Spezifizierung der neuronalen Verbindungen, der<br />

beteiligten Neurotransmitter und der physiologischen Aktivitäten beinhalten (Saper, 2002).<br />

2.4.1.1 Rückenmark<br />

Das Rückenmark galt lange lediglich als Schaltzentrum für kardiovaskuläre Signale. Neuere<br />

Befunde sprechen jedoch dafür, dass das Rückenmark ein eigenständiges integratives Organ<br />

ist, welches das Aktivitätsmuster vieler autonomer Neurone steuert. Exzitatorische und<br />

inhibitorische Signale aus Medulla und höheren Hirnarealen werden hier integriert. Zusätzlich<br />

können das Rückenmark und die dazugehörigen Ganglien bis zu einem gewissen Grad auch in<br />

Abwesenheit höherer Zentren die vaskuläre Regulation übernehmen. Eine Durchtrennung des<br />

Rückenmarks in der zervikalen Region führt zu einem abrupten Blutdruckabfall, was auch als

Physiologische Grundlagen 22<br />

spinaler Schock bezeichnet wird (Atkinson & Atkinson, 1996). Bleiben dabei der Nervus<br />

phrenicus und die präganglionären sympathischen Reaktionen erhalten, wie dies bei Läsionen<br />

zwischen C6 und T1 in der Wirbelsäule der Fall ist, so können Versuchstiere überleben und<br />

erreichen nach einigen Tagen unauffällige Blutdruckwerte. Diese Tiere können ebenfalls<br />

einen moderaten Blutverlust bis zu 20% des Blutvolumen ausgleichen, was ohne einen<br />

Barorezeptorreflex (siehe Kapitel 2.4.2) schwierig erscheint. Eine mögliche Erklärung ist die<br />

spontane Feuerrate von sympathischen Neuronen (vgl. Milnor, 1990). Auch weitere neuronale<br />

Muster kommen zustande, wenn die Verbindung zwischen Rückenmark und Hirnstamm<br />

blockiert wird (Janig, 1985, 1996). Dies zeigt, dass Neurone innerhalb des Rückenmarks<br />

ankommende Signale aufnehmen und ausgehende Signale erzeugen können.<br />

2.4.1.2 Pons und Medulla<br />

Für die Regulation des ANS besonders relevant sind ventrolaterale Pons, kaudale Raphékerne,<br />

ventromediale Medulla und vor allem ventrolaterale Medulla (VLM). Mittels einer Doppel-<br />

Virus-Labeling Methode konnten Jansen et al. (1995) nachweisen, dass diese Regionen des<br />

ZNS parallel die kardialen und adrenergen sympathischen Reaktionen steuern. Somit werden<br />

neuronale und endokrine Reaktionen parallel gesteuert. Diese Neurone scheinen somit als<br />

Kommandozentrale für die Steuerung multipler sympathischer Reaktionen in simultaner und<br />

paralleler Weise zu dienen (Jansen et al., 1995).<br />

Die VLM besitzt eine übergeordnete Rolle bei der tonischen Aufrechterhaltung der<br />

sympathischen Nervenaktivität und des Blutdruckes. Eine Stimulation der rostralen VLM<br />

führt zu einer Aktivierung des ANS, während eine Inhibition zu einem ausgeprägten<br />

Blutdruckabfall führt (vgl. Lehnert, 1999). Die rostrale VLM liegt rostroventrolateral der so<br />

genannten intermediären retikulären Zone der Medulla (Ruggiero, 1989). Neurone der<br />

rostralen VLM ziehen zu funktionell unterschiedlichen Anteilen der präganglionären<br />

sympathischen Neurone (siehe Kapitel 2.4.2) und enthalten zwei unterschiedliche Typen von<br />

Barorezeptor-sensitiven Neuronen. Hierzu zählen die non-adrenergen tonischen Neurone,<br />

welche möglicherweise die tonische glutamaterge Erregung sympathischer präganglionärer<br />

Neurone (SPN) bewirken und die C1-adrenergen Zellen mit einer langsamen spontanen<br />

Entladung. Die C1-Neurone projizieren monosynaptisch zu den SPN und werden durch<br />

Clonidin inhibiert (Guyenet et al., 1989). Damit stellt die rostrale ventrolaterale Medulla ein<br />

entscheidendes Areal bei der kardiovaskulären Kontrolle dar, bei welcher sie vor allem die<br />

folgenden physiologischen Reaktionen steuert:

Physiologische Grundlagen 23<br />

• Barorezeptorreflex<br />

• somato-sympathische Reflexe<br />

• sympatho-exzitatorische Reaktionen auf eine cerebrale Ischämie<br />

• hypothalamisch-mesencephale Verteidigungsreaktionen<br />

In diesem Zusammenhang besonders wichtig sind zudem die Afferenzen der VLM zum LC,<br />

welcher eine wichtige Rolle bei der Koordination von Wachheit und Aufmerksamkeit spielt<br />

(siehe Kapitel 3.3.1).<br />

Vagale inhibitorische Neurone, welche das Herz und die Blutgefäße innervieren, entstammen<br />

vor allem ventrolateralen Anteilen des Nucleus ambiguus (Spyer & Gilbey, 1988). Einen<br />

weiteren parasympathischen Kontrollmechanismus liefert der dorsale Motornukleus des<br />

Vagus. Der gesamte Schaltkreis kardiovaskulärer Kontrolle ist in Abbildung 5 dargestellt.<br />

2.4.1.3 Hypothalamus<br />

Der Hypothalamus spielt eine entscheidende Rolle bei der Integration emotionaler<br />

(Verteidigungsreaktion) und kardiovaskulärer Reaktionen (Hilton, 1966), wobei die Signale<br />

dabei auch aus höheren Hirnarealen kommen können. Verhaltensmuster und kardiovaskuläre<br />

Reaktionen werden bei einer Stimulation der perifornicalen Region des Hypothalamus<br />

ausgelöst, wobei die kardiovaskuläre Reaktion eher stereotyp abläuft. Sie beinhaltet bei der<br />

Verteidigungsreaktion eine Zunahme von Blutdruck und Herzrate und eine ausgeprägte<br />

Vasokonstriktion. Auch Amygdalakerne werden im Zusammenhang mit kardiovaskulären<br />

Reaktionen diskutiert. Eine elektrische Stimulation des Hypothalamus oder der<br />

Amygdalakerne bei Katzen bewirkt einen gemeinsamen Anstieg von Blutdruck und<br />

Herzfrequenz, was deutlich auf eine Inhibition des Barorezeptorreflexes hinweist. Da von<br />

Amygdala und Hypothalamus deszendierende Bahnen zum NTS führen, scheint dies das<br />

anatomische Substrat für eine zentrale Suppression dieses Reflexes zu sein (vgl. Lehnert,<br />

1999). Letztlich verdeutlicht diese Verbindung auch die kardiovaskulären Reaktionen auf<br />

emotionalen Stress. Dem Hypothalamus werden jedoch nicht nur die Steuerung von Stressbzw.<br />

Verteidigungsreaktionen zugeschrieben, vielmehr ist er auch an der Integration<br />

alltäglichen Verhaltens und autonomer Funktionen beteiligt. Folgende fünf basale<br />

physiologische Reaktionen werden dabei vom Hypothalamus gesteuert:

Physiologische Grundlagen 24<br />

• Kontrolle des Blutdrucks und des Elektrolythaushalts durch beispielsweise folgende<br />

Mechanismen: Kontrolle von Trinken und Salzappetit sowie die Aufrechterhaltung<br />

von Blutverteilung und vasomotorischem Tonus.<br />

• Regulation der Körpertemperatur durch die Kontrolle der metabolischen<br />

Thermogenese bis hin zu Verhaltensweisen wie das Aufsuchen einer wärmeren oder<br />

kälteren Umgebung.<br />

• Kontrolle des Energiestoffwechsels durch Steuerung der Nahrungsaufnahme, der<br />

Verdauung und des Stoffwechsels.<br />

• Regulation der Reproduktion durch hormonelle Kontrolle von Paarungsverhalten,<br />

Schwangerschaft und Stillverhalten.<br />

• Kontrolle von Notfallreaktionen auf Stress, inklusive physischer und immunologischer<br />

Reaktionen, indem die Durchblutung der Muskeln und anderer Gewebe sowie die<br />

Ausschüttung von Stresshormonen aus den Nebennieren ausgelöst wird.<br />

Die Kontrolle dieser lebenswichtigen Funktionen ist möglich, da der Hypothalamus eine<br />

dichte afferente Innervation aus fast sämtlichen viszeral-sensorischen Gebieten erhält.<br />

Gleichzeitig kann der Hypothalamus sensorische Informationen mit biologischen Sollwerten<br />

vergleichen und bei einer Abweichung von diesen Sollwerten durch eine Reihe von<br />

Anpassungsreaktionen die Homöostase wieder herstellen (vgl. Iversen, 2000).<br />

2.4.1.4 Cerebraler Kortex<br />

Cannon beschrieb bereits (1914) die kardiovaskuläre Reaktion als Notfallreaktion in Kampfoder<br />

Fluchtsituationen. Hierzu bedarf es einer Einschätzung der Situation als potenziell<br />

bedrohlich und einer Bewertung möglicher Copingstrategien (Lazarus, 1984). Diese<br />

Einschätzung wird von Strukturen oberhalb des Hypothalamus vorgenommen, insbesondere<br />

von kortikalen und limbischen Strukturen. Somit sind auch diese Strukturen an der Kontrolle<br />

autonomer Funktionen beteiligt. Sie integrieren kognitiv-emotionale Prozesse und<br />

ermöglichen eine schnelle und bewusste behaviorale und physiologische Anpassungsreaktion<br />

an externale Veränderungen (Swanson, 2005). Zwar ist wenig über die Bahnen bekannt,<br />

welche vom zerebralen Kortex zu Neuronen niedrigerer Level ziehen und dort die<br />

kardiovaskuläre Reaktion steuern, eine elektrische Reizung von motorischem, temporalem<br />

oder orbitofrontalem Kortex kann jedoch die Herzrate und den Blutdruck verändern (Wall &<br />

Davis, 1951, zitiert nach Milnor 1990).

Physiologische Grundlagen 25<br />

2.4.2 Sensoren und afferente Nerven<br />

Die Rezeptoren, die den Barorezeptorreflex vermitteln, befinden sich in den Wänden der<br />

großen thorakalen und zervikalen Arterien, insbesondere im Aortenbogen und dem<br />

Carotissinus. Es handelt sich um Barorezeptoren, die auf Dehnung reagieren. In Abhängigkeit<br />

vom Ausgangsblutdruck, der Anstiegsgeschwindigkeit des Blutdrucks und der Amplitude der<br />

Blutdruckveränderung werden rhythmische Impulsmuster über die Nervi vagi und<br />

glossopharyngei an den NTS in der Medulla oblongata gesendet (vgl. Trepel, 2004). Hier<br />

findet schließlich eine Verarbeitung mit Signalen aus dem Hypothalamus und dem Kortex<br />

statt. Sekundäre Neurone des NTS projizieren vor allem zu kardialen präganglionären<br />

Neuronen und GABA-ergen Neuronen in der Region um den Nucleus ambiguus. Diese<br />

projizieren ihrerseits zu den kardiovaskulären Schrittmacherneuronen der rostralen VLM.<br />

Diese Neurone besitzen direkte Verbindungen mit den SPN (vgl. Lehnert, 1999). Die<br />

Hemmung der sympathischen und die verstärkte Erregung der parasympathischen Zentren<br />

führt zu einer Gefäßdilatation, einer Senkung der Herzfrequenz und negativer Inotropie des<br />

Herzens. Auf diesem Wege werden durch eine Senkung des peripheren Widerstandes, vor<br />

allem aber durch eine Senkung des Herzminutenvolumens, erhöhte Blutdruckwerte in<br />

kürzester Zeit wieder an den Normwert angepasst (vgl. Milnor, 1990). Dieser Normwert ist<br />

dabei jedoch variabel. So wird beispielsweise der Blutdruckanstieg bei physischer Belastung<br />

nicht durch eine Verlangsamung der Herzrate ausgeglichen (McRitchie et al., 1976). Ebenso<br />

induziert Schlaf einen Blutdruckabfall, eine Senkung der Herzrate, der peripheren Resistenz<br />

und des kardialen Outputs, vergleichbar mit einem Status inaktiver Barorezeptoren<br />

(Kumazawa et al., 1969). Trotzdem führt jeder noch so kleine plötzliche Blutdruckanstieg zu<br />

einer markanten Bradykardie, was eher für eine erhöhte Sensitivität der Barorezeptoren im<br />

Schlaf spricht (Smyth et al., 1969). Nach einigen Tagen dauerhaft erhöhter Blutdruckwerte,<br />

kann es zu einer verminderten Sensitivität der Barorezeptoren und zu einer Anpassung an<br />

einen neuen erhöhten Sollwert kommen (vgl. Berdeaux & Giudicelli, 1987). Diese<br />

Anpassungsreaktionen geschehen auf der Basis unterschiedlicher Gewichtungen von Signalen<br />

aus dem ZNS, nicht auf Grundlage der mechanischen Rezeptoren (vgl. Milnor, 1990).<br />

2.4.3 Sympathische präganglionäre Neurone<br />

Die SPN der intermediolateralen Zellsäule (IML) des Rückenmarks stellen die gemeinsame<br />

Endstrecke all jener anatomischen Bahnen dar, die als Folge eines Barorezeptorreflexes<br />

aktiviert werden. Die Axone der SPN projizieren zu den sympathischen Ganglien und zum<br />

Nebennierenmark und lösen so die postganglionäre definitive humorale oder neuronale

Physiologische Grundlagen 26<br />

Antwort aus. Zusätzlich zu supraspinalen Systemen terminieren hier auch viszerale und<br />

somatische Afferenzen sowie Interneurone, welche alle die sympathische Aktivität<br />

beeinflussen. Drei Annahmen unterstützen die wesentliche physiologische Bedeutung der<br />

SPN (vgl. Lehnert, 1999):<br />

• die efferente sympathische Aktivität wird über die präganglionären Neurone<br />

vermittelt. Eine Untersuchung der monoaminergen Funktionen auf dieser Ebene<br />

erlaubt eine Interpretation zentralnervöser Ereignisse.<br />

• die SPN besitzen eine dichte Innervation von bulbospinalen noradrenergen und<br />

serotonergen Neuronen<br />

• eine Aktivitätsmessung der SPN mit neurophysiologischen Methoden erlaubt<br />

Aussagen über die sympathische Nervenaktivität<br />

Die rostrale VLM, die kaudalen Raphékerne, die ventromediolaterale Medulla, die A5-<br />

Zellgruppe und der paraventrikuläre Kern des Hypothalamus projizieren zur IML. Diese<br />

Verbindungen sind die Basis für eine dichte aminerge und peptiderge Innervation der SPN.<br />

Diese Verbindungen halten die tonische Aktivität der SPN und die Modulation somatischer<br />

und viszero-sympathischer Reflexe aufrecht. Katecholaminerge Nervenendigungen und<br />

Rezeptoren sind in SPN-Zellgruppen des lateralen Horns lokalisiert worden (Ross et al.,<br />

1984), wobei es sich überwiegend um postsynaptische α2-adrenerge Rezeptoren handelt<br />

(Dashwood et al., 1985). Elektrophysiologische Studien konnten zeigen, dass Adrenalin und<br />

NA sowie Clonidin die Aktivität der SPN hemmen (Kadzielawa, 1983). Andere Ergebnisse<br />

zeigen, dass eine iontophoretische Applikation von Adrenalin oder NA direkt auf die SPN<br />

eine Exzitation bewirken (vgl. Lehnert, 1999). Diese Ergebnisse weisen auf unterschiedliche<br />

Lokalisierung der beteiligten adrenergen Rezeptoren hin. Auch von den Raphékernen<br />

ausgehende Projektionen können entweder inhibitorisch oder exzitatorisch sein, wobei die<br />

inhibitorische Wirkung durch den Barorezeptorreflex vermittelt wird (vgl. Lehnert, 1999).<br />

Insgesamt weisen diese Ergebnisse auf eine fein abgestimmte Modulation von vagalen und<br />

sympathischen präganglionären Motorneuronen durch Hirnstamm und höhere Zentren hin.<br />

Auch die enge Verknüpfung kardiovaskulärer Reaktionen mit Emotionen und kontextuellen<br />

Begebenheiten wird deutlich.

Die adrenergen Rezeptoren 27<br />

2.5 Die adrenergen Rezeptoren<br />

Die Steuerung der Freisetzung von Adrenalin und NA geschieht maßgeblich über die<br />

Adrenorezeptoren. Ahlquist konnte bereits (1948) zeigen, dass die Wirkung der<br />

verschiedenen Amine NA, Adrenalin, Isoproterenol, Methylnoradrenalin und Methyladrenalin<br />

sowohl Kontraktionen als auch Relaxationen an der glatten Muskulatur bewirken können, je<br />

nachdem, an welchen Rezeptortyp sie binden. Er teilte die Rezeptoren in α- und β-<br />

Adrenorezeptoren ein. Inzwischen wurden dank moderner Verfahren und hochselektiver<br />

Antagonisten weitere Unterteilungen vorgenommen. So sind mittlerweile jeweils drei α1- und<br />

α2-Rezeptorsubtypen sowie drei Subtypen des β-Adrenorezeptors bekannt (Bylund, 1988;<br />

Hein, 2001; Wozniak et al., 2000). Die Einteilung der Rezeptortypen basiert nicht auf ihrem<br />

Aufbau, sondern rein pharmakologisch auf der Bindungsaffinität gegenüber endogenen und<br />

exogenen Liganden (Bylund, 1988). Im Folgenden sollen die einzelnen Adrenorezeptoren<br />

kurz vorgestellt werden. Insbesondere Aufbau, Verbreitung und Funktion der α2-<br />

Adrenorezeptoren sollen ausführlich dargestellt werden.<br />

2.5.1 α1-Adrenorezeptoren<br />

Die α1-Adrenorezeptoren spielen eine immense Rolle im Organismus, da sie fast in allen<br />

Organen vorkommen. Im Gehirn kommen α1-Adrenorezeptoren hauptsächlich in Thalamus,<br />

Bulbus olfactorius und Neokortex vor, welche ihre noradrenerge Innervation aus dem LC<br />

erhalten, Die Konzentration der α1-Adrenorezeptor-Bindungsstellen in Hippocampus und<br />

Hypothalamus sind dagegen vergleichsweise gering (vgl. Unnerstall, 1993).<br />

Die α1-Adrenorezeptoren gelten als Teil des SNS und sind somit in einer Vielzahl von<br />

physiologischen Funktionen involviert (Wozniak et al., 2000). Die wichtigsten Mechanismen<br />

dieser Rezeptoren kommen in der Peripherie und nicht im ZNS zum Tragen. Hierzu zählen<br />

die Kontraktion der glatten Muskulatur, eine erhöhte Konstriktion der Arterien und Venen<br />

und eine damit einhergehende erhöhte periphere Resistenz. Eine Aktivierung der α1-<br />

Adrenorezeptoren führt zu einem erhöhten kardialen Schlagvolumen und einer stärkeren<br />

Kontraktion. Da der Blutdruck durch das kardiale Schlagvolumen und die periphere Resistenz<br />

beeinflusst wird, führt eine Aktivierung der α1-Adrenorezeptoren und eine damit<br />

einhergehende Erhöhung dieser beiden Parameter zu einem Blutdruckanstieg (Ruffolo &<br />

Hieble, 1994). Auch die Kontraktion des Sphinkters in Magen, Darm und Gallenblase sowie<br />

die Kontraktion des Uterus sind durch α1-Adrenorezeptoren vermittelt. Im Gegensatz dazu<br />

führt eine Stimulierung der α1-Adrenorezeptoren in der glatten Muskulatur im Darm zu einer

Die adrenergen Rezeptoren 28<br />

Hyperpolarisation und damit einhergehend zu einer Muskelrelaxation (Jänig, 1995; Wozniak<br />

et al., 2000).<br />

Neben diesen weitläufigen peripheren Effekten gibt es auch Befunde zur Wirkung der α1-<br />

Adrenorezeptoren im Gehirn. So sind katecholaminreiche Hirnregionen wie der NTS, der<br />

dorsale vagale Komplex und der Hypothalamus ebenfalls an der Kontrolle kardiovaskulärer<br />

Funktionen beteiligt. Beispielsweise führen Läsionen des NTS zu einem chronischen Anstieg<br />

des Blutdrucks (Lehnert, 1999). Eine Mikroinjektion eines α1-adrenergen Agonisten in den<br />

NTS führt zu einer dosisabhängigen Reduzierung des Blutdruckes, während eine Injektion in<br />

den Hypothalamus zu einem Anstieg des Blutdrucks führt (Wozniak et al., 2000).<br />

Verschiedene noradrenerge Projektionen führen hier also zu unterschiedlichen Wirkungen im<br />

kardiovaskulären System. Neben der Blutdruckregulation scheinen zentrale α1-<br />

Adrenorezeptoren auch an der Regulation der Hormonsekretion beteiligt zu sein. NA und<br />

andere biogene Amine modulieren die hypothalamische Kontrolle der Ausschüttung von<br />

Wachstumshormonen (Wozniak et al., 2000). Die α1-Adrenorezeptoren im ventromedialen<br />

Kern des Hypothalamus sind an der Regulation von Sättigung und Körpergewicht beteiligt.<br />

So verhält sich beispielsweise die Dichte der α1-Adrenorezeptoren in dieser Region<br />

umgekehrt proportional zu einer Zunahme des Körpergewichts bei Ratten (Wilmot et al.,<br />

1988). Über α1-Rezeptoren könnte auch ein steigernder Effekt auf die Motorik vermittelt sein<br />

(Stone et al., 2003; Stone et al., 2001). Die Amygdala, welche an der Entstehung von Angst<br />

beteiligt ist, exprimiert zudem viele α1-Adrenorezeptoren und erhält eine dichte noradrenerge<br />

Innervation. Möglicherweise wird ängstliches Verhalten in Stresssituationen über diesen Weg<br />

vermittelt (Cecchi et al., 2002).<br />

2.5.2 α2-Adrenorezeptoren<br />

Die α2-Adrenorezeptoren sind die häufigste Rezeptorart im LC und sind daher<br />

möglicherweise maßgeblich an der Regulation dort entspringender Projektionen beteiligt<br />

(Coull, 1994). NA bindet besser an diese Rezeptoren als Adrenalin, dieses bindet jedoch<br />

besser als Isoproterenol (Oberdisse, 1986).<br />

2.5.2.1 Aufbau und Wirkungsmechanismus<br />

Auch α2-Adrenorezeptoren sind G-Protein gekoppelte Rezeptoren mit sieben helikalen<br />

transmembranen Domänen. Es handelt sich dabei um einen Komplex aus transmembranem

Die adrenergen Rezeptoren 29<br />

Rezeptor, intrazellulärem heterotrimärem G-Protein und intrazellulärem Effektorprotein. Die<br />

α- und die βγ-Untereinheit des G-Proteins können Signale weiterleiten. Als second messenger<br />

fungiert dabei cAMP. Die in der Lipid-Doppelschicht liegende Rezeptorregion ist für die<br />

Bindung der Katecholamine und die große Anzahl an agonistischen und antagonistischen<br />

Liganden der α2-Adrenorezeptoren verantwortlich (Wilson et al., 1990; Wozniak et al., 2000).<br />

Ausführlich bedeutet dies, dass eine α2-adrenerge Aktivierung über G i -Proteine eine<br />

Hemmung von Adenylatzyklase und ein damit einhergehendes Absinken des intrazellulären<br />

cAMP-Levels bewirkt. Zudem kommt es durch die βγ-Untereinheit des G i -Proteins zu einer<br />

Aktivierung von K + -Kanälen und gleichzeitig durch die G o -Proteine zu einer Hemmung der<br />

spannungsabhängigen Ca 2+ -Kanäle (Hein, 2001; Williams et al., 1985; Wozniak et al., 2000).<br />

Die intrazellulären Prozesse bei einer Reizung α2-adrenerger Rezeptoren sind in Abbildung 6<br />

dargestellt.<br />

Go<br />

α2<br />

Gi<br />

cAMP ↓<br />

Ca2+ K+<br />

PKA ↓<br />

CA2+ ↓<br />

Hyperpolarisation<br />

Abbildung 6: Darstellung der intrazellulären Vorgänge bei Reizung eines α2-Rezeptors. PKA = Proteinkinase A<br />

(adaptiert aus Silbernagl, 2001)<br />

Mit Hilfe der Voltage-Clamp-Analyse in Schnitten des LC konnten Williams und Mitarbeiter<br />

(1985) außerdem zeigen, dass die Öffnung der Kalium-Kanäle und die damit einhergehende<br />

Hyperpolarisation nicht durch Forskolin (Aktivator von Adenylatzyklase) nachgestellt werden<br />

kann. Dies gilt ebenso für eine Hemmung der Proteinkinase A durch cAMP. Somit gibt es<br />

Hinweise, dass der Kalium-Kanal direkt über ein G-Protein mit dem α2-Adrenorezeptor

Die adrenergen Rezeptoren 30<br />

verknüpft ist, ohne die Mediation durch einen second messenger (North & Williams, 1983).<br />

Die Rolle des cAMP als second messenger ist daher in Verbindung mit dem α2-<br />

Adrenorezeptor bislang nicht vollständig aufgeklärt (Foote & Aston-Jones, 1995). In<br />

Abbildung 6 ist jedoch der Übertragungsweg über den second messenger cAMP dargestellt.<br />

Studien in anderen Hirnarealen haben ergeben, dass die α2-Adrenorezeptoren dort ähnliche<br />

Wirkungen haben wie im LC, so dass diese als generelles Modell für die α2-Adrenorezeptor-<br />

Aktivität gelten können (Foote & Aston-Jones, 1995).<br />

Durch pharmakologische und molekulargenetische Methoden konnten drei Subtypen des α2-<br />

Adrenorezeptors gefunden werden, welche subtile Unterschiede in ihrem Aufbau aufweisen.<br />

Diese werden auch in der Wirkung der einzelnen Subtypen deutlich. Auf diese<br />

unterschiedlichen Wirkungen wird jedoch weiter unten näher eingegangen (Berridge &<br />

Waterhouse, 2003; Hein, 2001).<br />

2.5.2.2 Verbreitung und Lokalisation<br />

Die α2-Adrenorezeptoren sind im ZNS weit verbreitet. Die meisten Studien hierzu wurden an<br />

Nagetieren durchgeführt. Vereinzelt wurden auch postmortem Studien an menschlichen<br />

Gehirnen vorgenommen (Wozniak et al., 2000). Die α2-Adrenorezeptoren kommen sowohl<br />

zentral als auch peripher vor. Sie können dabei prä- und postsynaptisch sowie direkt im LC<br />

lokalisiert sein (Coull, 1994). Präsynaptische Rezeptoren kommen hauptsächlich an<br />

adrenergen und cholinergen Nervenendigungen vor. Postsynaptische Rezeptoren sind weit<br />

verbreitet und kommen auf Thrombozyten, in Fettzellen und im ZNS vor (Oberdisse, 1986).<br />

Im ZNS ist die Dichte der α1- und α2-Adrenorezeptoren im Kortex am höchsten und im<br />

Cerebellum am geringsten (Coull, 1994).<br />

Wang und Mitarbeiter (1996) fanden bei Mäusen die für den α2a-Subtypen relevante mRNA<br />

in einer Vielzahl von Kernen in Hirnstamm und Pons, in Mittelhirn, Hypothalamus, Septum,<br />

Amygdala, olfaktorischem System, Hippocampus, cerebralem Kortex und im Rückenmark.<br />

Teilweise ist die kodierende mRNA auch im LC, im NTS und in der ventrolateralen Medulla<br />

verbreitet.<br />

Die mRNA, welche die α2b-Adrenorezeptoren kodiert, kommt hingegen hauptsächlich in<br />

Thalamus und NTS vor. Den α2b-Subtypen findet man jedoch auch in peripheren Geweben<br />

(Handy et al., 1993), insbesondere auch in der fetalen Leber und Plazenta (Philipp et al.,<br />

2002).

Die adrenergen Rezeptoren 31<br />

Dagegen kommt die für den α2c-Adrenorezeptoren relevante mRNA ebenso wie die den α2a-<br />

Subtypen kodierende mRNA in einigen Regionen von Hirnstamm und Pons vor. Zudem<br />

findet man sie auch in Mittelhirn, Thalamus, Amygdala, olfaktorischem System,<br />

Hippocampus, cerebralem Kortex, Basalganglien und dorsalen Wurzeln der Spinalganglien.<br />

Dieses Vorkommen der mRNA korreliert hoch mit den behavioralen und physiologischen<br />

Funktionen, die man in in vivo Studien gefunden hat (Wozniak et al., 2000). Es wird also<br />

deutlich, dass besonders α2a- und α2c-Adrenorezeptoren die Areale regulieren, welche durch<br />

das dorsale noradrenerge Bündel innerviert werden. Diese Areale modulieren Funktionen wie<br />

Arousal, Aufmerksamkeit, Gedächtnis und Angst (siehe Kapitel 3.3 und 3.4). Eine<br />

Beteiligung α2-adrenerger Aktivität an diesen Vorgängen ist also nahe liegend.<br />

Wie bereits erwähnt, kommen α2-Adrenorezeptoren prä- und postsynaptisch sowie direkt im<br />

LC vor. Präsynaptische und direkt im LC lokalisierte Rezeptoren wirken dabei als<br />

Autorezeptoren, welche bei Stimulation die NA-Ausschüttung via negativem Feedback<br />

hemmen. Postsynaptische α2-Adrenorezeptoren hingegen führen bei einer Stimulation zu<br />

einer erhöhten noradrenergen Aktivierung (Coull, 1994). Da prä- und postsynaptische<br />

Rezeptoren die gleichen Agonisten und Antagonisten besitzen, kann aus der unterschiedlichen<br />

Wirksamkeit ein Problem bei der Interpretation pharmakologischer Ergebnisse resultieren.<br />

2.5.2.3 Effektorzellen und Funktionen<br />

Im ZNS hemmen präsynaptische α2-Adrenorezeptoren die neuronale Aktivität und die<br />

Transmitterfreisetzung (vgl. Coull, 1994; Wozniak et al., 2000). Dadurch beeinflussen sie die<br />

Regulation von Wachheit und Aufmerksamkeit in Thalamus und Kortex. Hier kann eine NA-<br />

Unterversorgung zu einem Rückgang von Aufmerksamkeit und Wachheit führen (Wozniak et<br />

al., 2000). Eine exzessive Stimulation der α2-Adrenorezeptoren im LC führt zu einem Mangel<br />

an NA im Hippocampus, was mit der Katecholaminhypothese der Depression in Einklang<br />

steht (Wozniak et al., 2000). In Tabelle 1 sind die Wirkungen der α2-Adrenorezeptoren an<br />

den verschiedenen Zielorganen noch einmal übersichtlich dargestellt.

Die adrenergen Rezeptoren 32<br />

Tabelle 1: Reaktionsweise von Erfolgsorganen auf α2 adrenerge Impulse (Oberdisse, 1986; Wozniak et al.,<br />

2000)<br />

Erfolgsorgan Rezeptortyp Reaktion<br />

ZNS α2 präsynaptisch ↓ Transmitterfreisetzung<br />

Ventrolaterale Medulla α2 postsynaptisch ↓ Sympathikotonus<br />

Dorsovagaler Nucleus α2 postsynaptisch ↑ Parasympathische Aktivität<br />

LC, Hippocampus α2 präsynaptisch ↓ NA im Hippocampus,<br />

↑ Depression<br />

LC, Thalamus, Kortex α2 präsynaptisch ↓ NA in Thalamus und Kortex,<br />

↓ Aufmerksamkeit und Wachheit<br />

Adrenerge und cholinerge α2 präsynaptisch<br />

↓ Transmitterfreisetzung<br />

Nervenendigungen, präsynaptisch<br />

Blutgefäße α1 und 2 Kontraktion<br />

Magen-Darm-Trakt, Motilität und α<br />

Kontraktion<br />

Tonus<br />

Pankreas α2 ↓ Insulinsekretion<br />

Juxtaglomeruläre Zellen α2 ↓ Reninsekretion<br />

Fettgewebe α2 ↓ Lipolyse<br />

Thrombozyten α2 ↑ Aggregation<br />

Eine wesentliche Rolle der α2-Rezeptoren im ZNS ist zudem die Regulation des ANS. Eine<br />

Stimulation α2-adrenerger Rezeptoren in der ventrolateralen Medulla mindert die Aktivität<br />

des Sympathikus und reduziert somit den arteriellen Blutruck und die Herzrate. Zusätzlich<br />

führen α2-Rezeptoren im dorsovagalen Motor Nucleus zu einer erhöhten parasympathischen<br />

Aktivität (Unnerstall et al., 1984). Diese Effekte scheinen primär über postsynaptische<br />

Rezeptoren vermittelt zu sein (Gross, 1983; Kobinger, 1983). Weitere periphere Effekte sind<br />

die Hemmung der Transmitterfreisetzung an sympathischen Nervenendigungen, eine<br />

Hemmung der Insulinsekretion im Pankreas und die Kontrolle der Wasser- und<br />

Elektrolythomöostase in der Niere. Zudem aktivieren α2-Rezeptoren die Aggregation der<br />

Thrombozyten und rufen in den glatten Gefäßmuskelzellen eine Vasokonstriktion hervor<br />

(Hein, 2001; Jänig, 1995; Oberdisse, 1986). Auch eine Beteiligung der α2-Adrenorezeptoren<br />

an Gedächtnisprozessen (Arnsten et al., 1988; Franowicz & Arnsten, 2002) und<br />

Furchtsamkeit (Sullivan et al., 1999; Tanaka et al., 2003; Tanaka et al., 2000) wird diskutiert.<br />

Durch Studien mit knock-out Mäusen kann man die unterschiedlichen Wirkungsweisen der<br />

Rezeptorsubtypen getrennt betrachten. Hein und Mitarbeiter (2001) konnten zeigen, dass α2a-<br />

Adrenorezeptoren einen zentralen antihypertensiven Effekt vermitteln. Sie sind die<br />

wichtigsten präsynaptischen inhibitorischen Autorezeptoren, welche die NA-Ausschüttung

Die adrenergen Rezeptoren 33<br />

von zentralen und peripheren sympathischen Nervenzellen regulieren. Eine Aktivierung<br />

dieser Rezeptoren, welche sich weitläufig im ZNS ausbreitet und auch peripheres Gewebe<br />

erreicht, führt zu einer Reduktion von Blutdruck und Herzrate. Die meisten typischen Effekte<br />

α2-adrenerger Agonisten wie Sedierung, Antinozizeption und Hypothermie werden diesem<br />

Rezeptorsubtyp zugeschrieben (Hunter et al., 1997). Vergleicht man transgene Mäuse,<br />

welchen die α2a-Adrenorezeptoren fehlen, mit Kontrolltieren, so haben sie einen höheren<br />

systemischen Blutdruck und eine höhere Herzrate in Ruhe, was mit einer erhöhten<br />

Ausschüttung von NA aus sympathischen Nervenzellen korreliert (Altman et al., 1999).<br />

Zusätzlich entwickeln α2a-Knock-Out Mäuse schneller einen Bluthochdruck in Reaktion auf<br />

salzreiche Ernährung bei einer teilweisen Nephrektomie (Makaritsis et al., 1999b).<br />

Die α2b-Adrenorezeptoren sind für die Auslösung einer peripheren Vasokonstriktion<br />

verantwortlich. Die Applikation eines α2-Adrenorezeptor-Agonisten bei α2b-Knock-Out<br />

Mäusen führt daher nicht zu einem initialen Blutdruckanstieg, wie er bei Kontrolltieren mit<br />

funktionierenden α2b-Adrenorezeptoren beobachtet wird (MacDonald et al., 1997). Diese<br />

Rezeptoren spielen zudem eine wichtige Rolle bei der salzinduzierten Hypertonie. Mäuse,<br />

welchen eine Kopie des α2b-Rezeptorgens fehlt, bilden in Reaktion auf eine salzreiche<br />

Ernährung keinen Bluthochdruck aus (Makaritsis et al., 1999a). Auch scheinen α2b-<br />

Adrenorezeptoren bei der Entwicklung des vaskulären Systems der Plazenta eine wichtige<br />

Rolle zu spielen (Philipp et al., 2002) (siehe auch Kapitel 3.2.3).<br />

Auch α2c-Adrenorezeptoren hemmen die Freisetzung von NA aus den sympathischen<br />

Nervenendigungen am Herzen. Ihnen wird jedoch keine entscheidende Funktion bei der<br />

Steuerung des kardiovaskulären Systems zugeschrieben (MacDonald et al., 1997). Studien mit<br />

transgenen Mäusen, bei welchen das α2c-Rezeptorgen inaktiviert oder die Expression der<br />

α2c-Rezeptoren im Striatum um das dreifache erhöht ist, zeigten eine mögliche Beteiligung<br />

dieses Rezeptorsubtyps an der Regulation des Dopaminsystems im Gehirn. Antagonisten der<br />

α2c-Adrenorezeptoren könnten über diesen Mechanismus eine therapeutische Wirkung bei<br />

stressrelevanten Störungen entfalten (Sallinen et al., 1999; Sallinen et al., 1997).<br />

Rezeptoren vom α2a- und α2c-Subtypus steuern beide die präsynaptische Hemmung von NA<br />

(Hein et al., 1999). Dabei reagieren α2a-Adrenorezeptoren auf Stimulationen hoher Frequenz<br />

und α2c-Adrenorezeptoren auf Stimulationen niedriger Frequenz. Die Regulation in beiden<br />

Frequenzbereichen ist physiologisch relevant. Es ist besonders bemerkenswert, dass<br />

Mäusestämme ohne diese beiden Rezeptorsubtypen eine reduzierte Überlebensrate in Folge<br />

von kardialem Überdruck haben. Die höhere Sterblichkeit resultiert dabei aus Herzversagen.

Die adrenergen Rezeptoren 34<br />

Bei diesen Tieren zeigten sich zudem erhöhte Katecholamin-Konzentrationen im Plasma<br />

(Brede et al., 2002).<br />

Im Humanbereich ist die Unterscheidung der Subtypen jedoch kaum möglich, da die<br />

endogenen Agonisten der α2-Adrenorezeptoren NA und Adrenalin sowie die bislang<br />

verfügbaren exogenen Agonisten eine ähnliche Affinität für alle drei Subtypen des α2-<br />

Adrenorezeptors besitzen. Die Reaktion auf eine pharmakologische Provokation stellt also<br />

immer eine gemischte Antwort aller drei Subtypen dar (Wozniak et al., 2000).<br />

Neben den endogenen Agonisten Adrenalin und NA gibt es für α2-Adrenorezeptoren eine<br />

Reihe von exogenen Liganden. Diese unterscheiden sich in ihrer Wirkung als Agonist oder<br />

Antagonist sowie in ihrer Selektivität für den α2-Adrenorezeptor. Zu den α2-Adrenorezeptor-<br />

Agonisten zählen die Imidazolin-Derivate Naphazolin (Privin), Tetrazolin (Tyzine),<br />

Oxymetazolyn und Xylometazolyn (Otriven). Diese Substanzen werden auch lokal als<br />

Tropfen oder Spray zur Abschwellung der Schleimhäute verwendet. Clonidin, Guanfancin<br />

und Dexmedetomidin können als α2 Agonisten die Blut-Hirn-Schranke passieren. Sie können<br />

somit zentral und peripher wirken (Oberdisse, 1986).<br />

2.5.2.4 Clonidin<br />

Clonidin bindet an prä- und postsynaptischen Rezeptoren vom α1-, aber überwiegend vom<br />

α2-Subtypus (Oberdisse, 1986). Der postsynaptische Angriffsort im ZNS liegt in der Medulla<br />

oblongata und im NTS. Nach einer intravenösen (iv) Applikation kann durch die periphere<br />

α2-Adrenorezeptor-Wirkung eine kurzfristige Vasokonstriktion auftreten. Diese wird von<br />

einer zentral ausgelösten Blutdrucksenkung abgelöst (Hein, 2001). Clonidin ist als<br />

zugelassenes Medikament zur Behandlung von Hypertonie auf dem Markt. Es wird nach<br />

oraler Gabe gut aufgenommen und die Bioverfügbarkeit beträgt nahezu 100%. Der Peak der<br />

Konzentration im Plasma, sowie der maximale hypotensive Effekt treten etwa 90 Minuten<br />

nach oraler Einnahme auf. Die Halbwertszeit liegt bei 6-24 Stunden mit einem Mittelwert von<br />

12 Stunden. Ungefähr die Hälfte der Dosis wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden,<br />

wobei die Halbwertszeit mit zunehmender Nierenschwäche wächst. Es gibt einen direkten<br />

Zusammenhang zwischen der Plasma-Konzentration von Clonidin und seinen<br />

pharmakologischen Effekten (Dollary, 1999a). Clonidin bewirkt im Organismus eine<br />

Verminderung der Impulsrate des Sympathikus, es setzt den peripheren Sympathikotonus an<br />

den Gefäßen herab, senkt die Herzfrequenz und das Schlagvolumen und supprimiert die<br />

Reninfreisetzung (Oberdisse, 1986). Als Nebenwirkungen können bei stoffwechselgesunden

Die adrenergen Rezeptoren 35<br />

Personen unter anderem ein trockener Mund, Müdigkeit, Benommenheit und Bradykardie<br />

auftreten (Rote Liste Service GmbH, 2005). In wissenschaftlichen Studien wird Clonidin<br />

häufig zur Manipulation der α2-Adrenorezeptoren eingesetzt. Dabei können Rückschlüsse auf<br />

verhaltensrelevante Aspekte einer veränderten NA-Konzentration gezogen werden (Coull,<br />

1994). Bei funktionierenden präsynaptischen α2-Adrenorezeptoren kommt es hierbei zu einer<br />

Hemmung der zentralen NA- und Adrenalinausschüttung sowie zu einem Absinken von<br />

systolischem und diastolischem Blutdruck (Hein, 2001). Im „Clonidin-Hemmtest“ wird<br />

Clonidin standardmäßig in einer oralen Dosierung von 0,3 mg zur Feststellung eines<br />

Phäochromozytoms verwendet (Bravo et al., 1981). Studien haben jedoch belegt, dass auch<br />

geringere Dosen zu den oben genannten Effekten führen, mit dem entscheidenden Vorteil,<br />

dass diese selektiver für präsynaptische α2-Adrenorezeptoren sind (Coull, 1994). Clonidin<br />

führt über die Stimulation der postsynaptischen α2-Adrenorezeptoren zudem zu einem<br />

Anstieg der Wachstumshormone. Hier wird Clonidin daher häufig diagnostisch bei<br />

Wachstumsstörungen eingesetzt (Heim & Ehlert, 1999).<br />

Guanfacin, ein Guanidinabkömmling, ist selektiver für α2-Adrenorezeptoren als Clonidin und<br />

zeigt weniger starke Nebenwirkungen, was an der längeren Halbwertszeit liegen könnte.<br />

Ansonsten sind die Effekte denen von Clonidin sehr ähnlich (Oberdisse, 1986). Allerdings ist<br />

Guanfacin in Deutschland kein zugelassenes Medikament. Zudem fehlen für diese Substanz<br />

weitere Ergebnisse aus Humanstudien.<br />

2.5.2.5 Dexmedetomidin<br />

Dexmedetomidin wurde in den 1980er Jahren als ein wesentlich selektiverer α2-<br />

Adrenorezeptor-Agonist als Clonidin entwickelt, der bei gleicher Wirksamkeit kürzere<br />

Halbwertszeiten aufweist. Ende 1999 wurde Dexmedetomidin von der US Food and Drug<br />

Administration (FDA) für den amerikanischen Markt als Medikament zum Einsatz am<br />

Menschen zur Analgesie und Sedierung zugelassen. Dexmedetomidin (siehe Abbildung 7) ist<br />

das aktive Stereoisomer der racemischen Mischung Medetomidin, die aus den zwei Isomeren<br />

Dexmedetomidin (d-Isomer) und der pharmakologisch inaktiven Form Levomedetomidin (l-<br />

Isomer) besteht (Aantaa 1993).

Die adrenergen Rezeptoren 36<br />

Abbildung 7: Strukturformel von Dexmedetomidin<br />

Pharmakologie<br />

Das Imidazolinderivat Dexmedetomidin ist ein spezifischer und selektiver α2-<br />

Adrenorezeptor-Agonist. Durch die Aktivierung der Rezeptoren im Hirnstamm und im<br />

Rückenmark werden neuronale Reize gehemmt und es kommt zu Hypotension, Bradykardie,<br />

Sedierung und Analgesie. Effekte in anderen Organen sind Kontraktion der Gefäß- und<br />

anderer glatter Muskulatur, Verringerung von Speichelfluss, verminderte Darmmotilität und<br />

Sekretion im Gastrointestinaltrakt, Hemmung der Insulin- und Reninfreisetzung, eine<br />

Absenkung des intraokkularen Drucks sowie ein Anstieg der glomerulären Filtration und ein<br />

Anstieg der Sekretion von Wasser und NA 2+ in den Nieren (Bischoff & Kochs, 1993; Metz et<br />

al., 1978). Dexmedetomidin ist etwa acht mal selektiver für α2-Adrenorezeptoren als Clonidin<br />

(Verhältnis α2:α1, 1620:1 für Dexmedetomidin und 220:1 für Clonidin) (vgl. Gertler et al.,<br />

2001). Die Selektivität von Dexmedetomidin scheint dabei dosisabhängig zu sein. Bei Tieren,<br />

welchen eine niedrige bis moderate Dosis Dexmedetomidin (10-300 µg/kg) infundiert wurde,<br />

zeigte sich eine sehr hohe Selektivität für α2-Adrenorezeptoren. Höhere Dosierungen (> 1000<br />

µg/kg) oder eine schnellere Infusionsrate aktivierten zusätzlich zu den α2-Adrenorezeptoren<br />

auch α1-Adrenorezeptoren (Virtanen et al., 1988). Dexmedetomidin scheint keinen direkten<br />

Einfluss auf das Herz zu haben (vgl. Gertler et al., 2001). Vielmehr wird eine biphasische<br />

kardiovaskuläre Reaktion nach Dexmedetomidin-Applikation beschrieben. Die Gabe eines<br />

Bolus von 1 µg/kg Dexmedetomidin induziert über eine Stimulation der peripheren α2b-<br />

Adrenorezeptoren in der Muskelschicht der Gefäße einen kurzfristigen Blutdruckanstieg und<br />

ein reflektorisches Absinken der Herzrate (Bloor et al., 1992). Diesem Effekt kann über eine<br />

langsame Infusionsrate über etwa zehn Minuten vorgebeugt werden. Nach etwa fünf bis zehn<br />

Minuten kommt es zu einer Blutdrucksenkung von etwa 10 - 20% (Dyck et al., 1993a; Dyck<br />

et al., 1993b; Ebert et al., 2000; Hall et al., 2000), sowie zu einer Stabilisierung der Herzrate<br />

(siehe auch Kapitel 3.3.2). Beide Effekte scheinen über die Hemmung zentraler<br />

sympathischer Aktivität vermittelt zu sein. Auch eine Hemmung der NA-Freisetzung über<br />

präsynaptische α2-Adrenorezeptoren im LC könnte das Absinken der Herzrate vermitteln.

Die adrenergen Rezeptoren 37<br />

Der Baroreflex wird bei einer Behandlung mit Dexmedetomidin nur wenig beeinflusst (Ebert<br />

et al., 2000; Hogue et al., 2002). Dexmedetomidin beeinflusst respiratorische Parameter nur<br />

sehr gering (Ebert et al., 2000; Hall et al., 2000; Hogue et al., 2002).<br />

Pharmakokinetik<br />

Nach intravenöser Applikation von Dexmedetomidin werden 94% des Medikaments an<br />

Plasmaproteine gebunden, 6% passieren ungebunden die Blut-Hirn-Schranke. Nach einer<br />

kurzen Verteilungsphase mit einer durchschnittlichen Halbwertszeit von 6 Minuten ist das<br />

Medikament im Durchschnitt nach 2 Stunden zur Hälfte ausgeschieden. Das durchschnittliche<br />

Verteilungsvolumen beträgt 118 l bei einer Clearence von 39 l pro Stunde (Abbott<br />

Laboratories, 2004). Die Biotransformation von Dexmedetomidin findet fast vollständig in<br />

der Leber statt. 95% der Metabolite werden über die Nieren, 5% über Fezes ausgeschieden.<br />

Dexmedetomidin wird sowohl direkt glukoronidiert als auch über das Enzym Zytochrom P-<br />

450 inaktiviert. Die Hauptmechanismen der Biotransformation sind direkte N-<br />

Glukoronidation, Hydroxylierung und N-Methylierung. Diese Konjugate sind inaktiv und gut<br />

über Leber und Niere ausscheidbar (Abbott Laboratories, 2004).<br />

Toxikologische Eigenschaften und Nebenwirkungen<br />

Dexmedetomidin kann die Blut-Plazenta-Schranke passieren, teratogene Effekte sind jedoch<br />

bisher nicht untersucht worden. Langzeitanwendungen von Dexmeditomidin und deren<br />

Folgen wurden bislang nicht systematisch untersucht (Gertler et al., 2001). Mögliche<br />

Nebenwirkungen einer Dexmedetomidin-Applikation sind Blutdruckabfall oder -anstieg,<br />

Nasenbluten, Bradykardie, Vorkammerflimmern und Sauerstoffmangel. Subjektiv von<br />

Patienten beschriebene Nebenwirkungen sind zudem Müdigkeit und Mundtrockenheit<br />

(Aantaa et al., 1990a; Aantaa et al., 1990b; Aho et al., 1991; Scheinin et al., 1992).<br />

Überdosierungen können zu einem AV-Block (Atrioventrikularblock) ersten und zweiten<br />

Grades führen. Die meisten Nebenwirkungen treten während oder kurz nach der Einnahme<br />

des Wirkstoffes auf (Ebert et al., 2000).<br />

2.5.2.6 Yohimbin<br />

Yohimbin (Methyl-17α-Hydroxy-16α-Yohimbancarboxylat, siehe Abbildung 8) ist ein<br />

Alkaloid, welches vornehmlich aus den Blättern und der Rinde des Yohimbebaumes<br />

gewonnen wird.

Die adrenergen Rezeptoren 38<br />

Abbildung 8: Strukturformel von Yohimbin<br />

Yohimbin ist als Yohimbinhydrochlorid (Yohimbin-HCl) in Deutschland als<br />

verschreibungspflichtiges Medikament zur Behandlung von erektiler Dysfunktion<br />

insbesondere bei Psychogenese zugelassen (Rote Liste Service GmbH, 2005).<br />

Pharmakologie<br />

Yohimbin kann als selektiver α2-Adrenorezeptor-Antagonist die Blut-Hirn-Schranke<br />

passieren und somit zentral wirken. Bei funktionierenden präsynaptischen α2-<br />

Adrenorezeptoren kommt es hierbei zu einer Aktivierung der zentralen NA- und<br />

Adrenalinausschüttung sowie zu einem Anstieg von systolischem und diastolischem<br />

Blutdruck (Oberdisse, 1986). Eine Yohimbininfusion erhöht die Plasma-Konzentration von<br />

NA um etwa das dreifache innerhalb von fünf Minuten nach einer intravenösen Injektion<br />

während Adrenalin und NPY relativ unverändert bleiben (Hedner et al., 1992). Befunde an<br />

Angstpatienten haben gezeigt, dass Yohimbin bei dieser Gruppe Panikattacken auslösen kann<br />

(vgl. Charney et al., 1995). Bei Patienten mit posttraumatischer Belastungsstörung (PTSD)<br />

kann es zusätzlich zu vermehrten Flashbacks kommen. In solchen Situationen nehmen<br />

Herzrate und Blutdruck sowie der MHPG–Spiegel im Plasma zu. Yohimbin hat zudem einen<br />

Einfluss auf den Hirnstoffwechsel. Bei gesunden Patienten treten diese Effekte nicht auf (vgl.<br />

Charney et al., 1995). In der tierexperimentellen Forschung ist auch der α2-Adrenorezeptor-<br />

Antagonist Idazoxan weit verbreitet, da diese Substanz im Rattenhirn eine höhere Selektivität<br />

für α2-Adrenorezeptoren im Vergleich zu Yohimbin aufweist (Freedman & Aghajanian,<br />

1984).<br />

Pharmakokinetik<br />

Die lipophile Substanz Yohimbin wird schnell und gut absorbiert. Die Bioverfügbarkeit<br />

unterliegt starken interindividuellen Schwankungen und liegt zwischen 7% und 87%<br />

(Durchschnitt 30%). Die Maximalkonzentration wird nach 45-60 Minuten erreicht. Die<br />

Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 35 Minuten (Rote Liste Service GmbH, 2005). Das

Die adrenergen Rezeptoren 39<br />

Verteilungsvolumen beträgt 39 bis 127 l bei einer Clearance von 43 bis 197 l pro Stunde<br />

(Hedner et al., 1992). Das Verteilungsvolumen und die Verteilungsgeschwindigkeit von etwa<br />

drei Minuten deuten auf eine hohe Gewebsbindung hin. Die Elimination erfolgt innerhalb von<br />

20 bis 48 Minuten über hepatische und extrahepatische Metabolisierungswege (Hedner et al.,<br />

1992; Rote Liste Service GmbH, 2005). Im Urin werden weniger als 1% der unveränderten<br />

Substanz ausgeschieden (Hedner et al., 1992; Rote Liste Service GmbH, 2005).<br />

Toxikologische Eigenschaften<br />

Die akute Toxizität (orale LD 50 ) tritt bei der Maus unter 50 mg/kg Körpergewicht auf. Für den<br />

Menschen wurde die LD 50 mit 5 mg/kg Körpergewicht (= 350 mg/70 kg KG) errechnet. Die<br />

Letaldosis liegt eine Zehnerpotenz höher (50 mg/kg). Daten zur Toxizität unter wiederholter<br />

oder chronischer Anwendung liegen nicht vor (Rote Liste, Fachinformation, 2005).<br />

Symptome einer Intoxikation sind organisch bedingtes psychisches Syndrom mit<br />

Angstsymptomen, Verwirrtheit, Koordinationsstörungen, epileptiformen Krämpfe,<br />

Bewusstlosigkeit, Hypertonie, Tachykardie, vegetative Beschwerden, retrosternale<br />

Schmerzen, Zyanose und Urinretention. Bei solchen Symptomen sind die Entfernung der<br />

Substanz (bei oraler Aufnahme hoher Dosierungen: Magenspülung) sowie stützende<br />

medikamentöse Maßnahmen nötig. Clonidin antagonisiert die vegetativen Effekte (Rote Liste,<br />

Fachinformation, 2005).<br />

Nebenwirkungen<br />

Nebenwirkungen einer Yohimbingabe können sein: Steigerung von Herzrate und Blutdruck,<br />

sowie Palpitationen, Schlafstörungen, Nervosität, Tremor, Erregungszustände, Schwindel,<br />

Schwitzen, Hautrötung, Kopfschmerzen, gelegentlich gastrointestinale Symptome sowie<br />

selten hypotone Dysregulationen (Dollary, 1999b).<br />

2.5.3 β-Adrenorezeptoren<br />

Es werden drei Subtypen des β-Adrenorezeptors unterschieden, β1-, β2- und β3-<br />

Adrenorezeptoren (Bylund et al., 1994; Strosberg, 1995b). Die endogenen Katecholamine<br />

Adrenalin und NA interagieren unterschiedlich mit diesen drei Subtypen. In den meisten<br />

Fällen wirken Antagonisten der β1- und β2-Adrenorezeptoren als Agonisten des β3-<br />

Adrenorezeptors (Emorine et al., 1992; Strosberg, 1995a).<br />

Die β1-Adrenorezptoren erhöhen die kardiale Rate und stärken die Kontraktion des Herzens.<br />

Zudem stimuliert dieser Rezeptorsubtyp die Reninproduktion (Bylund et al., 1994; Giacobino,

Die adrenergen Rezeptoren 40<br />

1995) sowie die Relaxation der koronaren Arterien und der glatten Muskulatur im<br />

Gastrointestinaltrakt. Die β2-Adrenorezeptoren stimulieren primär die Muskelrelaxation in<br />

den Atemwegen, den Blutgefäßen und im Uterus. Zudem beeinflussen sie die Herzfrequenz<br />

sowohl inotrop als auch chronotrop (Brodde, 1993). Eine weitere Rolle spielen sie bei der<br />

Glukoseproduktion und der Insulinfreisetzung (Haffner & Kendall, 1992).<br />

Rezeptoren vom β3-adrenergen Subtypus mediieren die Lipolyse im weißen Fettgewebe und<br />

die Thermogenese im braunen Fettgewebe. Des Weiteren sind sie an der Stimulation der<br />

Insulinsekretion der Pankreasinseln, an der Inhibition der Glykogensynthese in der<br />

Skelettmuskulatur und an der Inhibition der Kontraktion der glatten gastrointestinalen<br />

Muskulatur beteiligt (Bylund et al., 1994). Ex vivo Studien zeigten zudem eine Beteiligung an<br />

der Entspannung der Karotis, an einem durch periphere Vasodilatation vermittelten<br />

Blutdruckabfall und an einem Barorezeptor-abhängigen Anstieg der Herzrate (Berlan et al.,<br />

1995).<br />

Aus den Befunden zu den einzelnen Rezeptoren und deren Verteilung ergibt sich, dass bei<br />

einer noradrenergen Aktivierung immer ein Zusammenspiel der verschiedenen<br />

Adrenorezeptoren den postsynaptischen Netto outcome prägt (Wozniak et al., 2000).<br />

Verschiedene Adrenorezeptoren scheinen distinkte Aktionen innerhalb noradrenerger<br />

Übertragungswege zu übermitteln.

Plastizität 41<br />

3 Konzeptualisierung der Fragestellung<br />

In den Kapiteln 1 und 2 wurden die physiologischen Grundlagen des LC/NA-Systems und des<br />

zentralen sympathischen Nervensystems dargestellt. Beide Systeme sind maßgeblich an der<br />

Stressreaktivität beteiligt. In Kapitel 2.4.2 wurden die α2-adrenergen Rezeptoren als wichtige<br />

Mediatoren innerhalb der genannten Systeme vorgestellt. In den folgenden Kapiteln sollen die<br />

Effekte der Systeme unter Stress und mögliche Veränderungen der α2-adrenergen Rezeptoren<br />

dargestellt werden. Die Folgen solcher Veränderungen werden anschließend im<br />

Zusammenhang mit empirischen Studien bezüglich der über den LC und den NTS vermittelten<br />

Funktionen des LC/NA-Systems und des zentralen sympathischen Nervensystems<br />

unter besonderer Berücksichtigung α2-adrenerger Rezeptoren diskutiert. Die bereits<br />

angesprochene Plastizität der α2-adrenergen Mechanismen wird zudem als Grundlage<br />

potenzieller psychopathologischer Veränderungen des LC/NA-Systems und des zentralen<br />

sympathischen Nervensystems betrachtet. Mögliche klinisch relevante Folgen werden in<br />

Kapitel 3.4 vorgestellt.<br />

3.1 Effekte unter Belastung<br />

Es ist weitläufig bekannt, dass eine sympathikoadrenerge Aktivierung ein essenzieller<br />

Bestandteil der physiologischen Stressreaktion ist (vgl. Cannon, 1914; Mason et al., 1961).<br />

Gleichzeitig wird das zentrale noradrenerge System in Belastungssituationen aktiviert.<br />

Vielfältige Stressoren führen dabei im Tierexperiment zu einem Anstieg der wichtigsten<br />

Metaboliten von NA, was für einen erhöhten NA-Turnover im Gehirn spricht (Thierry et al.,<br />

1968; Tsuda et al., 1982). Zudem kommt es zu einer erhöhten tonischen Feuerrate von<br />

noradrenergen Neuronen im LC (Abercrombie & Jacobs, 1987a), zu einer Verringerung der<br />

NA-Speicher im Gehirn (Bliss et al., 1968; Kvetnansky et al., 1977) und zu einem Anstieg der<br />

extrazellulären Level von NA (Abercrombie et al., 1988). Diese Prozesse stellen in<br />

Beanspruchungssituationen adäquate Anpassungsprozesse an die Herausforderung dar. Im<br />

tierexperimentellen Bereich werden meist Stressoren gewählt, die auch unter natürlichen<br />

Bedingungen eine Bedrohung darstellen. So konnte in einer Vielzahl von Studien gezeigt<br />

werden, dass die unterschiedlichsten Stressoren wie z.B. Lärmstress (De Boer et al., 1988),<br />

Kältestress (Fukuhara et al., 1996; Pacak et al., 1998), Immobilisation (Kvetnansky &<br />

Mikulaj, 1970), Elektroschocks (Konarska et al., 1989) oder Handling (Dobrakovova et al.,<br />

1993) zu einer noradrenergen Aktivierung bei Tieren führen. Der LC scheint als wichtigster<br />

noradrenerger Kern im Gehirn eine bedeutende Rolle bei diesen Veränderungen zu spielen.

Plastizität 42<br />

Frühe Untersuchungen von Foote und Mitarbeitern (1980) und Aston-Jones und Bloom<br />

(1981) konnten zeigen, dass verschiedene Umweltbegebenheiten wie die Präsentation<br />

auditiver, visueller oder somatosensorischer Stimuli zu einem distinkten Cluster von<br />

Aktionspotentialen in Neuronen des LC bei Ratten und Affen führen. Grant und Mitarbeiter<br />

(1984) fanden ebenso einen Anstieg der neuronalen Aktivität im LC als Folge einer<br />

Präsentation von leicht aversiven und bedrohlichen Stimuli bei wachen Macaca arctoides.<br />

Rasmussen und Mitarbeiter (1986) zeigten in einer Studie mit Katzen, dass die Neurone des<br />

LC hauptsächlich durch noxische Stimuli aktiviert werden, diese können entweder rein<br />

physischer Art, wie das Rennen im Laufrad, oder aber psychischer Art, wie etwa das<br />

Erschrecken durch den Versuchsleiter, sein. Abercrombie und Mitarbeiter (1987a) zeigten,<br />

dass eine 15-minütige Präsentation von 100 dB weißem Rauschen oder 15-minütiger<br />

Immobilisationsstress zu signifikanten Anstiegen von Herzrate, NA-Spiegel im Plasma und<br />

der Aktivität der LC-Neurone führte. In einer Reihe von Experimenten an nicht<br />

anästhesierten, sich frei bewegenden Ratten konnten Morilak und Mitarbeiter (1987a; 1987b;<br />

1987c) zudem demonstrieren, dass auch physiologische Stressoren, wie eine insulininduzierte<br />

Hypoglykämie, kardiovaskulärer Stress und Wärmestress zu einer Aktivierung einzelner<br />

Neurone im LC führen können. Befunde zur Reaktivität der LC-Neurone auf konditionierte<br />

Stimuli weisen darauf hin, dass möglicherweise die emotionale Qualität der präsentierten<br />

Reize wichtiger ist als deren Intensität. So untersuchten Rasmussen und Jacobs (1986) die<br />

LC-Aktivität in einem Konditionierungsparadigma, bei welchem ein Ton mit einem aversiven<br />

Luftstoß kombiniert wurde. Nach der Lernphase reichte die Darbietung des Tones alleine aus,<br />

um eine Aktivierung der LC-Neurone zu beobachten. Sara und Segal (1991) konnten in einer<br />

ähnlichen Studie an Ratten zeigen, dass sensorische Hinweisreize, welche vormals mit Futter<br />

oder Elektroschocks am Fuß gepaart waren, die Aktivität der LC-Neurone erhöhten. Diese<br />

Reaktion habituierte rasch, trat bei einem Wechsel der Bedeutung des Stimulus jedoch wieder<br />

auf. Dies bedeutet, dass nicht nur aversive Stimuli eine LC-Reaktion hervorrufen, sondern<br />

auch mit angenehmen Stimuli gepaarte Reize. Der LC scheint somit vor allen Dingen auf<br />

neue und informative Stimuli zu reagieren (Sara & Segal, 1991). Den Stimuli gemeinsam ist<br />

die physiologische Relevanz für das Überleben, wie dies bei Futter und Gefahr der Fall ist.<br />

Insbesondere Reize, welche eine Verhaltensänderung erforderlich machen, scheinen den LC<br />

zu stimulieren (Aston-Jones et al., 1997).<br />

In Humanstudien werden Belastungsfaktoren in physiologische und physikalische<br />

Herausforderungen einerseits und in psychologische Belastungen andererseits eingeteilt.<br />

Dabei sind psychologische und physiologische Komponenten oft konfundiert, wie

Plastizität 43<br />

beispielsweise in sportlichen Wettkampfsituationen (Elmadjian et al., 1957, 1958) oder bei<br />

Belastungen am Arbeitsplatz (van der Beek et al., 1995). Allerdings führen auch körperliche<br />

Belastungen ohne Wettkampfkomponente zu einem deutlichen Anstieg von NA (Christensen<br />

et al., 1979). Im Labor wird die körperliche Belastung hauptsächlich mit Fahrradergometrie<br />

oder mit Laufbändern induziert (Galbo et al., 1975; Rupprecht et al., 1997). Zu Situationen<br />

psychosozialer Belastung liegen eine Reihe laborexperimenteller Befunde zu ansteigenden<br />

Katecholamin-Spiegeln vor. So führen Kopfrechnen (Jorgensen et al., 1990; McCann et al.,<br />

1993), kognitive Konflikttests wie der Stroop-Test (Frankenhaeuser et al., 1976; McCann et<br />

al., 1993), freie Rede (Bassett et al., 1987), Videospiele (Goldstein et al., 1987) oder die<br />

Darbietung emotional belastenden Filmmaterials (Levi, 1965) zum Anstieg der<br />

Katecholamine im Plasma. Auch im Trierer Sozialstress Test (TSST), einem kombinierten<br />

Test von freier Rede und Kopfrechnen vor Publikum, wurden Anstiege von NA und Herzrate<br />

gefunden (Schommer, 2001).<br />

Während die Maße der Stressbelastung wie Herzrate (Abercrombie & Jacobs, 1987a;<br />

Schommer et al., 2003), NA-Spiegel im Plasma (Abercrombie & Jacobs, 1987a; Gerra et al.,<br />

2001; Rasmussen et al., 1986; Schommer et al., 2003) und die Aktivität der LC-Neurone<br />

(Abercrombie & Jacobs, 1987a; Rasmussen et al., 1986) in der Ruhephase nach einer<br />

Stressexposition relativ schnell wieder ihre Basiswerte erreichen, gibt es bei mehrfacher<br />

Stressbelastung unterschiedliche Reaktionsmuster. Zum Einen kann es zu einer Adaptation<br />

bzw. Habituation an den wiederholt präsentierten Stressor kommen (Abercrombie & Jacobs,<br />

1987b; Rasmussen et al., 1986). Zum Anderen kann es aber auch zu einer Sensitivierung und<br />

somit zu einer gesteigerten Reaktion auf einen Stimulus als Folge vorangegangener<br />

Stresserfahrungen kommen (Jedema et al., 1999; Jordan et al., 1994; Pardon et al., 2003).<br />

Insgesamt sprechen diese Befunde für eine differenziertere Betrachtungsweise der<br />

Auswirkungen von Stress auf die Funktionalität des noradrenergen Systems. So führt ein<br />

akuter Stressor immer zu einem Anstieg der NA-Ausschüttung. Wiederholter Stress kann zum<br />

Einen zu einer Habituation bzw. Adaptation an einen weiteren Stressor führen, was sich in<br />

kaum ansteigenden NA-Werten in diesen Situationen äußert. Andererseits kann ein<br />

vorangegangener chronischer Stress die Reaktivität der NA-Ausschüttung auf einen erneuten<br />

Stressor stark potenzieren. Ob die Anpassung an unterschiedliche Stressoren auf verschiedene<br />

Art und Weise geschieht, oder ob es verschiedene Subgruppen innerhalb der Population gibt,<br />

welche eine unterschiedliche Stressreaktivität zeigen, muss in weiterer Forschung geklärt<br />

werden.

Plastizität 44<br />

3.2 Plastizität<br />

Den bisher dargestellten Möglichkeiten des LC/NA-Systems, auf akute, neuartige und<br />

belastende Stimuli zu reagieren, unterliegen vielfältige Kompensationsmechanismen, welche<br />

eine adäquate Anpassungsleistung an Herausforderungen gewährleisten (Berridge &<br />

Waterhouse, 2003). Solche Herausforderungen können aus Beschädigungen des Systems,<br />

aber auch aus umweltbezogenen (Stress) oder pharmakologischen (z.B. Antidepressiva)<br />

Manipulationen bestehen. Die Plastizität nimmt vermutlich eine Schlüsselfunktion in der<br />

Veränderung von Verhaltensweisen und kognitiven sowie affektiven Funktionen aufgrund<br />

lang anhaltender Belastung, Traumata oder der Einnahme von psychoaktiven Substanzen ein<br />

(Berridge & Waterhouse, 2003).<br />

3.2.1 Beschädigungen<br />

Befunde zur Auswirkung von Beschädigungen des noradrenergen Systems stammen aus<br />

Studien mit elektrischen oder neurotoxischen Läsionen des LC oder der noradrenergen<br />

Fasern. Als Folge solcher Läsionen können innerhalb von sieben bis zehn Tagen vielfältige<br />

Reaktionen beobachtet werden, welche die funktionellen Konsequenzen der Zerstörung<br />

minimieren sollen (Berridge & Waterhouse, 2003). Zu diesen Reaktionen zählen eine erhöhte<br />

Transmitterfreisetzung, eine Ausbreitung der axonalen Verzweigung bis hin zur<br />

Hyperinnervation funktional bedeutsamer Hirnregionen wie beispielsweise des Vorderhirns<br />

(Fritschy & Grzanna, 1992). Auch eine erhöhte postsynaptische Rezeptoranzahl, besonders<br />

des β-adrenergen Typus und ein vorübergehender Anstieg des second messengers cAMP<br />

wurden beobachtet (Harik et al., 1981). In den Bereichen mit der höchsten NA-Depletion<br />

kann es zudem zu einem erhöhten NA-Turnover kommen (Logue et al., 1985). Bei einer nur<br />

teilweisen Beschädigung muss es daher nicht zwangsläufig zu niedrigeren NA-<br />

Konzentrationen kommen. Allerdings können auch enorm erniedrigte extrazelluläre NA-<br />

Konzentrationen durch eine erhöhte postsynaptische Rezeptoranzahl und/oder eine erhöhte<br />

second messenger Responsivität kompensiert werden (Abercrombie & Zigmond, 1989;<br />

Robinson et al., 1990). Daraus folgt, dass bei einer unvollständigen Zerstörung der<br />

noradrenergen Bahnen eher eine noradrenerge Überfunktion anstelle einer Unterfunktion<br />

beobachtet werden kann.

Plastizität 45<br />

3.2.2 Stress<br />

Im Gegensatz zu den läsionsinduzierten kompensatorischen Veränderungen des LC/NA-<br />

Systems, führt eine anhaltende Belastung mit LC-aktivierenden Stressoren wie Fußschock,<br />

Kälte oder Immobilisationsstress zu einem Abfall der durch β-Adrenorezeptoren gesteuerten<br />

cAMP-Ansammlungen. Auch eine geringere Dichte an β-Adrenorezeptoren konnte<br />

beobachtet werden (Stone, 1979, 1981). Die cAMP-Vorräte werden durch β-<br />

Adrenorezeptoren gesteuert, welche an Adenylatzyklase gekoppelt sind (Stone et al., 1986).<br />

Zusätzlich tragen α1-adrenerge Rezeptoren zu der Bildung von cAMP-Ansammlungen bei<br />

(Graham et al., 1996). Es konnte gezeigt werden, dass Tiere, die einem wiederholten Stressor<br />

ausgesetzt waren, desensitivierte α1-Adrenorezeptoren aufwiesen (Stone et al., 1986). Durch<br />

die daraus resultierende fehlende Potenzierung der cAMP-Antwort könnten die niedrigen<br />

cAMP-Ansammlungen nach Stress ebenfalls erklärt werden (Stone, 1987; Stone et al., 1986).<br />

Bei einer wiederholten Belastung mit einem homotypischen Stressor zeigte sich zudem eine<br />

verminderte Responsivität der LC-Neurone und eine geringere NA-Ausschüttung als bei<br />

einmaliger Belastung oder bei Belastungen mit unterschiedlichen Stressoren (Abercrombie &<br />

Jacobs, 1987a, 1987b; Nisenbaum et al., 1991; Rasmussen et al., 1986). Diese entwickelte<br />

Toleranz scheint jedoch nicht zwingend aufzutreten, da Jordan und Mitarbeiter (1994) als<br />

Reaktion auf einen wiederholten Schwimmstress eine erhöhte Responsivität der LC-Neurone<br />

berichten. Die Ergebnisse einer entwickelten Stresstoleranz stehen im Gegensatz zu<br />

Befunden, die bei akuter und chronischer Stressbelastung eine erhöhte Aktivität und Anzahl<br />

des Enzyms TH und von DOPAC berichten, was zu einer erhöhten Biosynthese von NA<br />

führen würde (Kramarcy et al., 1984; Nisenbaum et al., 1991). Daraus kann man<br />

schlussfolgern, dass chronischer Stress zwar nicht zwingend die Ausschüttung von NA<br />

erhöht, dass eine vorhergegangene Stresserfahrung jedoch eine erhöhte Kapazität des<br />

zentralen noradrenergen Systems bewirken kann, um die Anpassung an weitere Stressoren zu<br />

ermöglichen (Berridge & Waterhouse, 2003).<br />

Auch Veränderungen der präsynaptischen α2-Adrenorezeptoren wurden in Folge von Stress<br />

beobachtet. So verringert Immobilisationsstress bei Ratten die Anzahl der Bindungsstellen für<br />

den α2-Agonisten Clonidin im Mittelhirn und im Hirnstamm (U´Prichard, 1980). Akuter<br />

Kältestress reduziert die Bindungsseiten für den α2-Antagonisten 3 H-Rauwolscin in zehn<br />

verschiedenen Hirnarealen bei Ratten (Nukina et al., 1987).

Plastizität 46<br />

Flügge und Mitarbeiter (Flügge, 1996, 1999; Flügge et al., 2001; Flügge et al., 2003; Flügge<br />

et al., 2004; Heilbronner et al., 2004; Meyer et al., 2000) erforschten den Einfluss von<br />

chronischem Stress auf die α2-adrenergen Rezeptoren ausführlich an Tiermodellen. Dabei<br />

wurden Tupaia (tagaktive Spitzhörnchen) chronischem psychosozialem Stress ausgesetzt<br />

(Fuchs & Flugge, 1995). In dem verwendeten Versuchsdesign werden zwei männliche Tiere<br />

in einen gemeinsamen Käfig gesetzt, was wegen des ausgeprägten territorialen Verhaltens der<br />

Tupaia schnell zu einem Kampf um die Rangfolge führt. Es resultiert ein dominantes und ein<br />

unterlegenes Tier. Setzt man die Tiere danach wieder in separierte Käfige, so ist der Stress für<br />

das unterlegene Tier zunächst beendet. Um Stress zu induzieren setzt man die Tiere erneut in<br />

durch ein Gitter getrennte benachbarte Käfige, so dass das unterlegene Tier seinen<br />

überlegenen Artgenossen sehen kann. Einmal täglich wird dieses Gitter geöffnet und das<br />

unterlegene Männchen kann wiederum attackiert werden. Hieraus entsteht für das unterlegene<br />

Männchen eine unkontrollierbare und unvorhersehbare Situation, die typische Stress-<br />

Symptome auslöst. Hierzu zählen die Reduktion von Motorik, Reviermarkierung und<br />

Pflegeverhalten sowie eine chronische Aktivierung des SNS, Störungen des Schlaf-Wach-<br />

Rhythmus und ein erhöhter Metabolismus, was sich in reduziertem Körpergewicht äußert<br />

(Flügge, 1999; Flügge et al., 2001). Dieses Verhalten kann als Modell depressiver Störungen<br />

dienen und mit antidepressiver Medikation ausgeglichen werden. Ein Mechanismus, der diese<br />

Verhaltens- und Stoffwechseländerungen moduliert, ist die Plastizität der präsynaptischen α2-<br />

adrenergen Strukturen.<br />

In diesem Paradigma reduzierte chronischer psychosozialer Stress die Anzahl der<br />

Bindungsseiten von<br />

3 H-Rauwolscin in NTS, dorsalem Motornukleus des Vagus,<br />

periaquäduktalem Grau, perifornikaler Region des Hypothalamus und im medialen Kern der<br />

Amygdala. Diese Hirnareale sind an autonomen Funktionen und emotionalen<br />

Verhaltensweisen beteiligt. Die Downregulation der α2-Adrenorezeptoren resultierte dabei<br />

vermutlich aus stressinduzierten erhöhten NA-Konzentrationen (Flügge et al., 1992). Die<br />

Effekte waren abhängig von der Dauer der Stressperiode, einzelne Hirnregionen<br />

unterschieden sich deutlich (Flügge, 1996).<br />

So war die Bindungskapazität der α2-Adrenorezeptoren im LC bereits zwei Tage nach Beginn<br />

des Stressors reduziert und blieb nach Beendigung der Stressexposition auf diesem niedrigen<br />

Level (Flügge, 1996). Die Analyse der spezifischen mRNA der α2-Rezeptorsubtypen in<br />

einzelnen LC-Neuronen zeigte, dass die Expression des α2a-Autorezeptors durch chronischen<br />

Stress reduziert wurde (Meyer et al., 2000). Durch diese reduzierte Anzahl von

Plastizität 47<br />

Autorezeptoren wurde das negative Feedback auf die NA-Ausschüttung gestört, was zu<br />

erhöhten NA-Spiegeln in Regionen führte, in welche der LC projiziert (vgl. Flügge et al.,<br />

2004). Im präfrontalen Kortex hingegen, welcher wichtig für die Regulation von Erleben und<br />

Verhalten ist, wurden die α2-Adrenorezeptoren nach 10 Tagen psychosozialem Stress<br />

vorübergehend downreguliert, während nach 28 Tagen psychosozialem Stress eine endgültige<br />

Upregulation der Rezeptoren beobachtet wurde.<br />

Während die initiale Downregulation für einen erhöhten NA-Spiegel spricht, weist die<br />

Upregulation eher auf erniedrigte NA-Level hin. Dies bedeutet, dass chronischer Stress zu<br />

einem Mangel an NA im präfrontalen Kortex führt, da in dieser Gegend, anders als im LC,<br />

eine ungenügende NA-Ausschüttung nach vierwöchigem sozialem Stress stattfand (Flügge et<br />

al., 1997). Um herauszufinden, ob diese Rezeptor-Veränderungen auch über die Beendigung<br />

des Stressors hinweg persistierten, wurden die Versuchsreihen auf eine Stressperiode von<br />

sechs Wochen und eine Erholungsphase von 10 Tagen ausgedehnt. Es zeigte sich, dass sich<br />

die Dichte der α2-Adrenorezeptoren von einer anfänglichen Downregulation zu einer späteren<br />

Upregulation änderte, was für anfänglich hohe und später niedrige NA-Spiegel spricht. Nach<br />

einer Periode von sechswöchigem chronischen Stress waren die NA-Konzentrationen in<br />

Zielarealen des LC niedrig, möglicherweise aufgrund eines graduellen Absinkens der<br />

Synthese, des Transports und/oder der Ausschüttung von NA (Flügge et al., 2003).<br />

Interessanterweise zeigt auch postmortem Material von Gehirnen von depressiven Patienten<br />

eine Upregulation von α2-Adrenorezeptoren in einigen Hirnarealen (Garcia-Sevilla et al.,<br />

1999). Diese Daten unterstützen die NA-Mangel-Hypothese der Depression, welche<br />

reduzierte NA-Konzentrationen in Hirnarealen von depressiven Patienten postuliert<br />

(Holsboer, 1999).<br />

3.2.3 Prä- und postnatale Stressbelastung<br />

Die Frage, wie sich psychische und physische Stressbelastung während der Schwangerschaft<br />

auf die Entwicklung des Fötus auswirkt, wird vielfach diskutiert (Seckl & Meaney, 2006).<br />

Hinweise auf eine fetale Programmierung des menschlichen Organismus, welche während<br />

einer sensitiven Periode oder eines bestimmten Zeitfensters in der Entwicklung stattfindet und<br />

über das gesamte Leben bestehen bleibt, scheinen in diesem Zusammenhang besonders<br />

relevant (Seckl et al., 2000). Es wurde beobachtet, dass übermäßige Belastungen während der<br />

Schwangerschaft zu einem verminderten Geburtsgewicht führen können. Dieses wiederum ist<br />

assoziiert mit Bluthochdruck, Insulinresistenz/Typ II Diabetes, Depression und koronaren

Plastizität 48<br />

Herzerkrankungen im Erwachsenenalter (Levitt et al., 1996). Zwar beziehen sich diese<br />

Befunde hauptsächlich auf die Aktivität der HHNA, erste Hinweise deuten jedoch auch auf<br />

eine perinatale Beeinflussung der noradrenergen Stressreaktivität im Erwachsenenalter hin.<br />

Die α2-Adrenorezeptoren scheinen während der Schwangerschaft eine wichtige Rolle bei der<br />

Ausbildung des plazentalen Blutkreislaufes zu spielen, welcher den Austausch von Gasen und<br />

Nährstoffen zwischen Mutter und Fötus reguliert. Es konnte gezeigt werden, dass Mäuse,<br />

welchen alle drei Subtypen des α2-Adrenorezeptors fehlen, eine erhöhte Sterblichkeit<br />

während der embryonalen Entwicklung aufzeigen. In einer Studie von Philipp und Kollegen<br />

(Philipp et al., 2002) überlebte nur eins von 283 Versuchstieren bis zur Geburt. Während<br />

Mäuse, welchen nur der α2a- oder α2b-Adrenorezeptor oder diese beiden fehlten, eine<br />

normale Überlebensrate zeigten, überlebten Mäuse mit fehlenden α2b-Rezeptoren nur selten.<br />

Die Mäuse starben zwischen dem 9. und 11. Tag der embryonalen Entwicklung. Grund dafür<br />

war eine mangelnde Ausbildung der Blutgefäße im Dottersack und eine Unterentwicklung der<br />

Versorgung des Embryos mit Gasen und Nährstoffen. Im Gegensatz hierzu starben Mäuse,<br />

welchen TBH oder Tyrosinhydroxylase fehlten und die somit kein NA ausbilden konnten<br />

etwa 2-4 Tage später in Folge von kardiovaskulären Störungen.<br />

Auch behaviorale Einflussfaktoren auf die Ausbildung α2-adrenerger Rezeptoren in der<br />

frühen postnatalen Periode konnten im Tierversuch nachgewiesen werden. Hierzu zählen<br />

Aspekte des Verhaltens zwischen Mutter und Nachkommen, wie licking/grooming und<br />

arched-back nursing (LG/ABN) (Meaney, 2001), handling (H) durch den Versuchsleiter, was<br />

eine veränderte Interaktion zwischen Mutter und Jungem verursacht und daher als infantile<br />

Stimulation betrachtet werden kann (Denenberg, 1999; Denenberg et al., 1968; Liu et al.,<br />

1997) sowie maternal separation (MS). Caldji und Mitarbeiter (1998) fanden heraus, dass die<br />

Nachkommen von high LG/ABN Müttern im Erwachsenenalter eine erhöhte Dichte an<br />

zentralen Benzodiazepinrezeptoren in der Amygdala und im LC haben. Gleichzeitig zeigte<br />

sich bei diesen Tieren eine erhöhte Dichte an α2-Adrenorezeptoren und eine verminderte<br />

Dichte an CRF-Rezeptoren im LC. Im Verhalten äußerten sich diese Veränderungen in einer<br />

reduzierten Ängstlichkeit der Ratten in Reaktion auf neuartige Situationen. Liu et al. (2000)<br />

fanden zudem bei erwachsenen Ratten, die als Junge täglich für 180 Minuten von ihren<br />

Müttern getrennt wurden (MS) signifikant höhere NA-Spiegel im paraventrikulären Kern in<br />

Reaktion auf einen einstündigen Immobilisationsstress als bei Kontrolltieren, welche keiner<br />

Behandlung unterzogen wurden. Im Gegensatz hierzu waren die NA-Spiegel von H-Ratten<br />

erheblich erniedrigt. Bei den MS-Ratten waren die NA-Werte bereits vor dem Stressor sowie

Plastizität 49<br />

120-180 Minuten nach dem Stressor deutlich erhöht. Eine mögliche Erklärung hierfür liefern<br />

die veränderten Bindungslevel der präsynaptischen α2-Adrenorezeptoren in LC und NTS. So<br />

konnte ein starker Anstieg der Bindungskapazität der α2-Adrenorezeptoren für Clonidin im<br />

LC bei den H-Ratten festgestellt werden. Die Bindungskapazität war bei den MS-Tieren<br />

hingegen stark reduziert. In der Bindungskapazität der α1-Adrenorezeptoren zeigten sich<br />

keinerlei Unterschiede. Da LC und NTS als Quelle noradrenerger Aktivität im<br />

paraventrikulären Kern des Hypothalamus gelten, können diese Unterschiede in der α2-<br />

adrenergen Bindungskapazität die unterschiedlichen NA-Konzentrationen in dieser Region<br />

erklären. Die Stressempfindlichkeit im Erwachsenenalter könnte also maßgeblich durch<br />

postnatale Einflüsse beeinflusst werden. In den genannten Fällen einer verminderten Anzahl<br />

beziehungsweise einer verminderten Bindungskapazität der α2-Autorezeptoren im LC wäre<br />

als Folge eine zentrale noradrenerge Überaktivität zu erwarten.<br />

Pränatale Faktoren besitzen möglicherweise ebenfalls eine Bedeutung (Young, 2002) für die<br />

langfristige Kontrolle des SNS, hier sind mehrheitlich Faktoren wirksam, welche das<br />

intrauterine Wachstum beeinträchtigen. Die Hypothese von Barker (2002) besagt, dass ein<br />

geringes Wachstum in der fetalen und infantilen Phase zu einer kompensatorisch<br />

beschleunigten Gewichtszunahme in der Kindheit führt. Diese Form des Wachstums findet<br />

man auch bei Typ II Diabetes und Bluthochdruck, zwei Faktoren, welche als Risikofaktoren<br />

für koronare Herzkrankheiten gelten. Weiterhin zeigte sich bei Ratten, dass eine pränatale<br />

Hypoxie zu einer lang anhaltenden Erhöhung der noradrenergen Aktivität des LC führt<br />

(Peyronnet et al., 2002), verknüpft mit einer erhöhten kardiovaskulären Stressreaktivität im<br />

ausgewachsenen Lebensalter. Eine Hemmung der Aktivität des SNS durch chronische α2-<br />

adrenerge Stimulation wirkt auch therapeutisch bei Stress, Angst und Erregung (Frank et al.,<br />

2002) und kann zudem das Auftreten eines metabolischen Syndroms verhindern (Rocchini et<br />

al., 1999).<br />

3.2.4 Pharmaka<br />

Die chronische Einnahme von trizyklischen Antidepressiva reduziert die β-Rezeptorinduzierte<br />

cAMP Antwort (Sulser, 1978; Sulser et al., 1978). Der zugrunde liegende<br />

Mechanismus scheint hier eher eine Veränderung der β-Adrenorezeptor-Aktivität als eine<br />

Reduzierung α1-adrenerger Potenzierung dieser β-Adrenorezeptor Antwort zu sein (Stone,<br />

1983). Charney und Mitarbeiter (1981) berichten zudem von einer Subsensitivierung<br />

präsynaptischer α2-Adrenorezeptoren bei depressiven Patienten nach einer chronischen

Plastizität 50<br />

Behandlung mit Desipramin. Auch die von Platt und Mitarbeitern (1982) berichteten<br />

Befunde, dass chronischer restraint Stress einen ähnlichen Effekt wie das Antidepressivum<br />

Desmethylimipramin im Schwimmtest hat, sprechen für eine unterstützende Rolle der<br />

noradrenergen Plastizität bei der therapeutischen Wirksamkeit von Antidepressiva. Das relativ<br />

neue Antidepressivum Mirtazapin hemmt die α2-Autorezeptoren, was die noradrenerge<br />

Aktivierung von 5-HT Neuronen disinhibiert und zudem durch die Hemmung von 5-HT 2 - und<br />

5-HT 3 -Rezeptoren zu einem direkten Anstieg der serotoninergen Feuerrate und der<br />

Serotoninausschüttung führt (Blier, 2001; de Boer, 1995). Ein entscheidender Vorteil von<br />

Mirtazapin scheint zudem die Möglichkeit zu sein, es als Ligand in PET-Studien zu nutzen,<br />

um die α2-adrenerge Transmission im menschlichen Gehirn zu untersuchen (Marthi et al.,<br />

2004). Eine Kombination von Selektiven Serotonin Wiederaufnahmehemmern (SSRI) mit<br />

Yohimbin scheint den Einsatz der antidepressiven Wirkung bei depressiven Patienten zu<br />

beschleunigen (Sanacora et al., 2004). Ein weiteres Medikament, Tramadol, welches<br />

üblicherweise bei moderaten bis schweren Schmerzen eingesetzt wird, führt bei einer<br />

einmaligen Dosis zu einer Downregulation der α2-Adrenorezeptoren in vielen Hirnregionen<br />

bei Ratten. Aufgrund dieser Wirkungsweise wird Tramadol ebenfalls als mögliches<br />

Medikament bei Depression diskutiert (Faron-Gorecka et al., 2004).<br />

3.2.5 Genetik<br />

Auch genetische Variationen der α2-adrenergen Rezeptoren wurden untersucht, um<br />

interindividuelle Unterschiede in der Stressreaktivität und insbesondere in der Ausbildung<br />

kardiovaskulärer Störungen zu klären. Polymorphismen des α2B-Adrenorezeptors wurden<br />

dabei intensiv untersucht. So fanden Etzel et al. (2005) 25 Polymorphismen dieses Rezeptors<br />

und 2 Haplotypen, welche sich in der An- bzw. Abwesenheit einer 9-bp Deletion, welche<br />

Glu301 zu Glu303 kodiert, unterschieden. Diese Varianten konnten jedoch keine<br />

Unterschiede im basalen Blutdruck und in der Reaktivität auf Yohimbin bei über 1269<br />

Probanden erklären. Auch weitere Studien konnten keine Anhaltspunkte für funktionale<br />

Veränderungen kardiovaskulärer Parameter wie Venokonstriktion (Muszkat et al., 2005a;<br />

Muszkat et al., 2005b) oder peripherer Vasokonstriktion (Talke et al., 2005) in Reaktion auf<br />

steigende Dosierungen Dexmedetomidin aufgrund von Polymorphismen des α2B-<br />

Adrenorezeptors feststellen. Es gibt jedoch Anhaltspunkte dafür, dass der D/D Genotyp eines<br />

Insertion/Deletion (I/D) Polymorphismus des α2B-Adrenorezeptors das Risiko für akute<br />

koronare Veränderungen erhöht (Snapir et al., 2001).

Plastizität 51<br />

Eine Untersuchung des del322-325 Polymorphismus des α2C-Adrenorezeptors an 29<br />

Probanden zeigte, dass homozygote Träger diese Polymorphismus eine höhere NA-<br />

Ausschüttung in Ruhe und zusätzlich eine höhere Herzrate und höhere Ängstlichkeit in<br />

Reaktion auf eine Yohimbininfusion zeigten (Neumeister et al., 2005). Diese Veränderungen<br />

könnten eine Grundlage für die Prädisposition einer Reihe von Erkrankungen sein, welche mit<br />

noradrenergen Veränderungen einhergehen wie etwa kardiovaskuläre Störungen, Depression<br />

oder Angststörungen. In Synergie mit einem Polymorphismus des β1-Adrenorezeptors scheint<br />

der genannte Polymorphismus auch ein Risikofaktor für Herzversagen bei Afroamerikanern<br />

zu sein (Small et al., 2002).<br />

Eine Studie von Finley und Kollegen (2004) zeigte zudem, dass es im Chromosom 10 des α2-<br />

Adrenorezeptorgens einen Polymorphismus gibt, welcher sich in 6.3 oder 6.7 kb Allelen<br />

manifestiert. Träger des 6.3 Allels zeigten stärkere Reaktionen des ANS in Form von erhöhter<br />

Übelkeit während Cariolisstress, höherer Herzratenanstiege in Reaktion auf einen<br />

Blutdruckabfall durch Unterdruck im unteren Körperbereich und erhöhter Schweißsekretion<br />

während körperlicher Anstrengung (Finley et al., 2004).<br />

Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, dass auch genetische Variationen für<br />

unterschiedliche Reaktionen der α2-Adrenorezeptoren maßgeblich sein können. Da die<br />

meisten Studien auf diesem Gebiet erst kürzlich publiziert wurden, sind in Zukunft noch<br />

einige Publikationen zu erwarten, mit möglicherweise vielfältigeren Hinweisen auf genetische<br />

Variationen der α2-Adrenorezeptoren.

Arousal und Aufmerksamkeit 52<br />

3.3 Stand der Forschung zu α2-adrenerger Manipulation<br />

Ziel des folgenden Kapitels ist eine detaillierte Aufstellung von Parametern, welche bereits in<br />

empirischen Studien erfasst wurden und möglicherweise Aufschluss über die über LC und<br />

NTS vermittelten Funktionen des LC/NA-Systems und des zentralen sympathischen<br />

Nervensystems geben.<br />

3.3.1 Arousal<br />

Die Frage, welche Rolle NA und der LC im Organismus spielen, ist aufgrund früherer<br />

gegensätzlicher Befunde sehr komplex. Diese Befunde wurden bereits in Kapitel 2.3.1<br />

ausführlich dargestellt. So scheint es durch die Hemmung der Spontanaktivität und die<br />

gleichzeitige Potenzierung stimulusinduzierter Reaktionen in Neuronen des LC zu einer<br />

Verbesserung der Reizwahrnehmung zu kommen (Segal & Bloom, 1974, 1976; Waterhouse<br />

& Woodward, 1980). Servan-Schreiber und Mitarbeiter (1990) fassten diese Befunde zu<br />

einem neuronalen Modell zusammen, in welchem sie die Hypothese aufstellten, dass NA das<br />

Signal-zu-Rausch Verhältnis in den Zielsystemen erhöht und somit die Signalentdeckung<br />

eines gesamten neuronalen Netzwerkes verbessert. Möglicherweise liegt hier ein wichtiger<br />

Mechanismus für die Rolle von NA bei Aufmerksamkeitsprozessen.<br />

Frühe Befunde von Aston-Jones und Bloom (1981) zeigen einen starken linearen<br />

Zusammenhang der spontanen LC-Aktivität mit den verschiedenen Stufen des Schlaf-Wach-<br />

Zyklus bei Ratten. So feuert der LC am schnellsten während aktiver Wachheit, langsamer<br />

während slow-wave-Schlaf und annähernd überhaupt nicht während des paradoxen Schlafs<br />

(REM-Schlaf). McCormick (1989) bestätigte diesen Zusammenhang in in vitro Studien für<br />

Thalamus und neokortikale Neurone. Auch bei Katzen (Rasmussen et al., 1986) und Affen<br />

(Foote et al., 1980) wurden diese Befunde repliziert. Allerdings fanden Aston-Jones und<br />

Bloom (1981a) auch während aktiver Wachheit, beispielsweise bei Pflegeverhalten und<br />

Glucoseaufnahme eine reduzierte Aktivität des LC, verglichen mit Verhaltensweisen mit<br />

einer ähnlichen EEG-Aktivität. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Aktivität des LC nicht nur<br />

während Zeiten geringen Arousals (Benommenheit, Schlaf) reduziert ist, sondern auch bei<br />

bestimmten Verhaltensweisen während aktiver Wachheit. Diese Verhaltensweisen scheinen<br />

durch automatische vegetative Aktivität und Unaufmerksamkeit gegenüber den meisten<br />

externalen Umweltereignissen gekennzeichnet zu sein (Aston-Jones et al., 1999).

Arousal und Aufmerksamkeit 53<br />

Zusätzlich zu den Veränderungen in der tonischen Aktivitätsrate, reagieren die Neurone des<br />

LC auf verschiedene auffallende Stimuli aus der Umgebung. Aston-Jones und Bloom (1981)<br />

konnten dies bei Ratten mit Tönen, Lichtsignalen, leichten Berührungen und auf die Zunge<br />

getröpfelter Glucoselösung demonstrieren. Auch an Affen und Katzen konnte dieser<br />

stimulierende Effekt externer Stimuli nachgewiesen werden (Foote et al., 1980; Rasmussen et<br />

al., 1986). Diese erhöhte phasische Reaktivität der LC-Neurone war bei Ratten und Affen<br />

besonders intensiv, wenn der Stimulus das aktuelle Verhalten unterbrach und eine<br />

Orientierungsreaktion hervorrief. Wenn der selbe Stimulus keine Unterbrechung des<br />

Verhaltens bewirkte, fiel auch die LC-Antwort entsprechend niedriger aus. Man kann also<br />

schlussfolgern, dass bei Ratten und Affen ein starker Zusammenhang zwischen einer<br />

Stimulus-evozierten phasischen LC-Aktivierung und der Unterbrechung von laufenden<br />

Verhaltensweisen und einer Neuorientierung besteht (Aston-Jones & Bloom, 1981; Foote et<br />

al., 1980). Befunde von Abercrombie und Jacobs (1987a; 1987b) sprechen zudem für eine<br />

gleichzeitige phasische und tonische Aktivierung der LC-Neurone durch Stressoren aus der<br />

Umwelt. Eine Aktivierung der LC-Neurone wird auch in Folge von kardiovaskulärer und<br />

thermoregulatorischer Herausforderung sowie bei einer Hypoglykämie berichtet (Morilak et<br />

al., 1987a, 1987b, 1987c).<br />

Zusammenfassend verweisen alle diese Befunde auf einen Zusammenhang der LC-Aktivität<br />

mit generellen Rahmenbedingungen des Verhaltens wie Arousal, Alarmbereitschaft des ZNS<br />

und behavioraler Reaktivität auf bedeutsame und unerwartete Stimuli aus der externen<br />

Umwelt (Aston-Jones & Bloom, 1981). Dabei wirkt eine erhöhte Feuerrate des LC<br />

aktivierend auf den Organismus. Sei dies bei der Steuerung der Wachheit und Wachsamkeit<br />

oder bei der Reaktivität auf externe und interne Stimuli. Neben den bereits berichteten<br />

Zusammenhängen zwischen der LC-Aktivität und dem Arousal, wurden eine Reihe von<br />

Studien durchgeführt, welche den Einfluss noradrenerger Aktivität auf Aufmerksamkeitsprozesse<br />

untersuchten.<br />

3.3.2 Aufmerksamkeit<br />

Wachheit geht mit größerer Aufmerksamkeit und einer erhöhten Sensitivität gegenüber<br />

Stimuli aus der Umwelt einher. Mit den Anforderungen der Umwelt ändert sich der<br />

Aufmerksamkeitsstatus. Dabei handelt es sich entweder um fokussierte Aufmerksamkeit, das<br />

heißt eine anhaltende konzentrierte Ausrichtung der Aufmerksamkeit auf einen Stimulus oder<br />

aber um scannende Aufmerksamkeit, womit die überblickende ablenkbare Erfassung

Arousal und Aufmerksamkeit 54<br />

unterschiedlicher Stimuli in einer reizgefüllten Umwelt gemeint ist (Aston-Jones et al., 1999).<br />

Die Möglichkeit, die Aufmerksamkeit auf spezifische Umweltereignisse über längere Zeit<br />

aufrecht zu erhalten, ist für normales Verhalten, aber auch für das Überleben in<br />

herausfordernden Situationen wichtig (Aston-Jones et al., 1991a). Vigilanz, ein Maß für die<br />

dauerhafte Aufmerksamkeit (Mackworth, 1970) korreliert hoch mit der neuronalen Aktivität<br />

der Neurone im Vorderhirn, wie sie im EEG gemessen werden kann (Makeig & Inlow, 1993).<br />

Andere Befunde haben zudem gezeigt, dass eine Inhibition der LC-Feuerrate und der NA-<br />

Ausschüttung durch Clonidin auch die P300 Komponente der ereigniskorrelierten Potenziale<br />

reduziert (Swick et al., 1994). Diese Ergebnisse liefern Hinweise darauf, dass modulierende<br />

Einflüsse des zentralen noradrenergen Systems auf das Vorderhirn an Aufmerksamkeits- und<br />

Informationsverarbeitungsprozessen beteiligt sind (Berridge & Waterhouse, 2003).<br />

3.3.2.1 Aufmerksamkeit: Tierstudien<br />

Eine Reihe von Studien an Nagern, Affen und Menschen, bei welchen die NA-Übertragung<br />

manipuliert wurde, unterstützt diese Hypothese. So führte eine 6-OHDA-Läsion des dorsalen<br />

noradrenergen Bündels zu einem schlechteren Ergebnis im 5-choice serial reaction time task,<br />

welcher verschiedene Aspekte von Aufmerksamkeit erfasst (Dalley et al., 2001; Robbins,<br />

2002). Dieser Effekt trat jedoch nur ein, wenn gleichzeitig ein erhöhtes Arousal bestand oder<br />

ablenkende Stimuli präsentiert wurden (Carli et al., 1983). Auch zeigten Ratten mit einer NA-<br />

Depletion schlechtere Ergebnisse bei der Ausführung einer T-Labyrinth-Aufgabe im<br />

Vergleich zu Kontrolltieren, wenn zusätzlich ablenkende visuelle Stimuli präsentiert wurden<br />

(Oke & Adams, 1978). Die Gabe von Dexmedetomidin führte bei Ratten zu einer reduzierten<br />

motorischen Antworttendenz in einer Aufmerksamkeitsaufgabe, beeinflusste jedoch nicht die<br />

Aufmerksamkeitsleistung per se (Ruotsalainen et al., 1997). Sirvio und Mitarbeiter (1994)<br />

gaben nahrungsdeprivierten Ratten eine einmalige Dosis Dexmedetomidin und Atipamezol,<br />

einem α2-Antagonisten. Die Aufgabe der Ratten bestand darin, in einem 5-choice serial<br />

reaction time task so schnell wie möglich auf Lichtblitze an fünf verschiedenen Positionen zu<br />

reagieren. Es zeigte sich, dass Dexmedetomidin die Anzahl der Auslassungsfehler und die<br />

Reaktionsgeschwindigkeit erhöhte. Die Anzahl vorschneller Antworten wurde reduziert.<br />

Atipamezol erhöhte die Anzahl vorschneller Antworten. Beide Substanzen hatten keinen<br />

Einfluss auf die Richtigkeit der Antwort. Somit scheint Dexmedetomidin zunächst die<br />

behaviorale Aktivität und das Arousal zu senken, während Atipamezol milde stimulierende<br />

Effekte auf das Verhalten hat. Eine noradrenerge Aktivierung scheint jedoch auch ganz<br />

spezifisch die Fähigkeit zu vermitteln, Aufmerksamkeit über einen längeren Zeitraum hinweg

Arousal und Aufmerksamkeit 55<br />

aufrecht zu halten und diese auch selektiv zu lenken (Robbins & Everitt, 1995). So zeigten<br />

Mair und Mitarbeiter (2005), dass bilaterale Clonidininjektionen dosisabhängig zu<br />

Verschlechterungen der Reaktionszeiten in einer visuo-spatialen Aufgabe führten. Aufgaben<br />

zu spatialen Gedächtnisprozessen wurden jedoch nicht durch Clonidin beeinflusst.<br />

Um die Rolle der LC-Neurone im Zusammenhang mit Aufmerksamkeitsprozessen genauer zu<br />

klären, führten Aston-Jones und Mitarbeiter (Aston-Jones et al., 1997; Aston-Jones et al.,<br />

1994; Rajkowski et al., 1994) eine Reihe von Studien an Affen durch. Dabei wurde die<br />

neuronale Aktivität der LC-Neurone während der Durchführung einer visuellen<br />

Diskriminationsaufgabe abgeleitet. Als Stimulus diente entweder ein vertikaler oder ein<br />

horizontaler Balken, wobei einer als Zielstimulus (CS+) und der andere als Distraktor (CS-)<br />

fungierte. Die Affen hatten nun die Aufgabe, in Reaktion auf einen Stimulus einen Hebel zu<br />

drücken, um eine Belohnung zu erhalten. Insgesamt waren 20% der Stimuli Zielreize, welche<br />

semi-randomisiert zwischen Distraktoren dargeboten wurden. Die LC-Neurone wurden<br />

selektiv nur durch Zielstimuli aktiviert, nicht aber durch Distraktoren (Aston-Jones et al.,<br />

1994). Über die einzelnen Durchgänge hinweg korrelierten die Verhaltensänderungen stark<br />

mit der Antwortlatenz der LC-Neurone, so dass kürzere LC-Reaktionen von einer kürzeren<br />

behavioralen Antwortlatenz auf denselben Stimulus begleitet wurden (Aston-Jones et al.,<br />

1994). Diese Befunde zeigen, dass die LC-Reaktion auf einen Zielreiz die<br />

Verhaltensänderungen auf diesen Stimulus moduliert. Dabei waren diese Ergebnisse<br />

unabhängig von den sensorischen Eigenschaften der Stimuli. Die phasische Aktivierung<br />

scheint in dieser Aufgabe also maßgeblich von der Bedeutung des Stimulus und nicht von<br />

dessen physikalischer Eigenschaft abzuhängen.<br />

Eine zweite Beobachtung in dieser Studienreihe war, dass sich neben der phasischen Aktivität<br />

auch die tonische Aktivitätsrate der LC-Neurone während einer aufmerksamen Bearbeitung<br />

der Aufgabe änderte. Die Unterschiede in der tonischen Aktivierung waren zwar sehr gering<br />

innerhalb eines schmalen Ranges von 1-2 Spitzen pro Sekunde; allerdings konnte in anderen<br />

Studien gezeigt werden, dass solche Veränderungen bereits funktionale Effekte, wie<br />

beispielsweise eine vermehrte EEG-Aktivität der Neurone im Vorderhirn, haben können<br />

(Berridge & Foote, 1991). Besonders wichtig in diesem Zusammenhang erscheint die<br />

Tatsache, dass die unterschiedlichen tonischen Aktivierungsmuster stark mit Unterschieden in<br />

der Durchführung der visuellen Diskriminierungsaufgabe assoziiert waren. So wurden Phasen<br />

erhöhter tonischer Aktivierung konsistent von häufigeren falschen Alarmen begleitet (Usher<br />

et al., 1999). Die Diskrimination zwischen Zielreiz und Distraktor und das Antwortkriterium

Arousal und Aufmerksamkeit 56<br />

waren erniedrigt (Aston-Jones et al., 1994; Rajkowski et al., 1994). Während erhöhter LC-<br />

Aktivität waren die Tiere weniger auf die Stimuli fokussiert, was die Unterscheidung<br />

zwischen Zielreizen und Distraktoren erschwerte.<br />

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die fokussierte Aufmerksamkeit in Perioden<br />

mittlerer LC-Aktivität am höchsten ist und niedriger während erhöhter LC-Feuerungsrate. Um<br />

die Richtung dieses Zusammenhangs zu klären, applizierte die Gruppe um Aston-Jones<br />

Clonidin in den LC von Affen, welche hyperaktives Verhalten und eine schlechte<br />

Aufmerksamkeitsleistung in der visuellen Diskriminierungsaufgabe zeigten. Clonidin führte<br />

hierbei zu einer deutlichen Verbesserung mit weniger falschen Alarmen und<br />

Auslassungsfehlern. Im Gegensatz dazu führte eine Aktivierung der LC-Neurone durch eine<br />

lokale Pilocarpininjektion (cholinerger Agonist) bei Affen, welche die Aufgabe gut lösten, zu<br />

einer wesentlich schlechteren Testleistung (Aston-Jones et al., 1999).<br />

Zusammenfassend kann man sagen, dass die Beziehung zwischen der phasischen Aktivität<br />

und der Entdeckung der Zielreize abhängig von der tonischen Aktivitätsrate des LC ist. Eine<br />

phasische Antwort auf die richtigen Zielreize erfolgt nur in einem sehr schmalen Bereich<br />

tonischer Aktivität. Bei niedriger tonischer Aktivität wirken die Tiere schläfrig und die<br />

Präsentation von Zielreizen führt nicht zu einer phasischen Aktivierung. Moderat erhöhte<br />

tonische Aktivierung (ungefähr 2.0 Hz) führt zu einer optimalen Antwort auf die Zielreize<br />

und zu einer maximalen phasischen Responsivität. Eine weiter erhöhte tonische Aktivität (um<br />

3.0 Hz) erhöht die Rate falscher Alarme. Zusammengenommen ergeben diese Befunde eine<br />

dreiteilige Beziehung zwischen tonischer und phasischer LC-Aktivität und fokussierter<br />

Aufmerksamkeit (Vigilanz). Diese Beziehung kann als umgekehrte U-Funktion dargestellt<br />

werden (siehe Abbildung 9). Die Kurve gleicht der klassischen Yerkes-Dodson-Beziehung,<br />

die zwischen Arousal und Leistung beobachtet wird (Aston-Jones et al., 1999).

Arousal und Aufmerksamkeit 57<br />

Abbildung 9: Zusammenhang zwischen tonischer Aktivierung des LC und der Aufmerksamkeitsleistung (Aston-<br />

Jones et al., 1999)<br />

Während einer reduzierten oder einer stark erhöhten tonischen Aktivierung zeigen sich<br />

schlechte Ergebnisse im Aufmerksamkeitstest und eine geringe phasische Aktivierung. Diese<br />

Befunde deuten auf einen Zusammenhang zwischen der phasischen LC-Aktivität und<br />

fokussierter Aufmerksamkeit hin.<br />

3.3.2.2 Aufmerksamkeit: Humanstudien<br />

Beim Menschen beeinflusst eine Manipulation der noradrenergen Erregungsübertragung<br />

ebenfalls Aufmerksamkeitsprozesse. Hall et al. (2001) untersuchten an acht gesunden<br />

Männern und Frauen den Effekt von drei Dosierungen Clonidin 1, 2 und 4 µg kg -1 h -1 auf<br />

kardiovaskuläre und kognitive Funktionen (siehe auch Kapitel 3.3.2). Als<br />

Aufmerksamkeitstest diente ein Zahlen-Symbol-Test (digital symbol substitution test, DSST),<br />

bei welchem die Probanden jeweils Symbolen vorgegebene Ziffern zuordnen sollten. Die<br />

Anzahl der richtigen Ersetzungen über 90 Sekunden wurde als Maß für eine<br />

psychomotorische Aufmerksamkeitsleistung erfasst. Es zeigte sich eine Reduzierung<br />

korrekter Antworten im DSST 60 Minuten nach der Medikamenteneinnahme um 5, 21 und<br />

40% in den Dosierungen 1, 2 und 4 µg kg -1 h -1 Clonidin und somit eine reduzierte<br />

psychomotorische Performanz, die jedoch nur in der höchsten Dosisstufe Clonidin signifikant<br />

unterschiedlich zu Placebo und zu den vorher gemessenen Baselinewerten war. In einer<br />

weiteren Studie untersuchten Hall und Mitarbeiter (2000) an sieben Probanden (vier Männer,<br />

drei Frauen) den Effekt einer initialen 10-minütigen 6 µg kg -1 h -1 Injektion (iv)<br />

Dexmedetomidin und einer folgenden 50-minütigen Infusion von 0,2 oder 0,6 µg kg -1 h -1<br />

Dexmedetomidin. Erfasst wurden die bereits oben erwähnten zentralnervösen Parameter am

Arousal und Aufmerksamkeit 58<br />

Ende der Infusion und während der Erholungszeit (Hall et al., 2001). Direkt nach der Infusion<br />

war die Leistung im DSST in der niedrigen Dosis Dexmedetomidin um 28% und in der<br />

höheren Dosierung um 41% gegenüber der Placebobedingung reduziert. Die beiden<br />

Dexmedetomidin-Gruppen unterschieden sich jedoch nicht signifikant. Nach einer Stunde<br />

Erholung waren die Testleistungen immer noch in beiden Experimentalgruppen um 14%<br />

reduziert, während nach vier Stunden Erholung kein Unterschied mehr zur Placebogruppe<br />

bestand. Dies zeigt, dass auch Dexmedetomidin die psychomotorische Leistung beeinträchtigt<br />

und zwar in einem ähnlichen Rahmen wie Clonidin.<br />

In Anlehnung an den im Tierversuch eingesetzten 5-choice serial reaction time task, welcher<br />

zur Messung von Daueraufmerksamkeit und Vigilanz eingesetzt wird (Dalley et al., 2001;<br />

Robbins, 2002), führten Jäkälä und Mitarbeiter (1999) eine Wahl-Reaktionszeit Aufgabe an<br />

43 Probanden (28 Männer, 15 Frauen) durch. Die Probanden wurden in fünf Gruppen<br />

aufgeteilt, wobei jede Gruppe eine Dosierung von entweder 0.5, 2.0 oder 5.0 µg/kg Clonidin<br />

oder 7 bzw. 29 µg/kg Guanfacin in Tablettenform einnahm. Die Aufgabe der Probanden<br />

während der Wahl-Reaktionszeit Aufgabe bestand darin, so schnell und korrekt wie möglich<br />

auf ein Signal zu reagieren welches an einer von fünf Positionen auf einem Bildschirm<br />

erschien, indem sie den Bildschirm an der entsprechenden Position berührten. Gemessen<br />

wurde die Anzahl der korrekten Antworten, die Reaktionslatenz und die Bewegungslatenz. Es<br />

zeigte sich, dass nur die höchste Dosis Clonidin die Anzahl korrekter Antworten reduzierte<br />

und die Reaktionslatenz signifikant erhöhte. Die langsamere Antwortlatenz könnte hierbei<br />

eine Strategie sein, um inkorrekte Antworten möglichst zu vermeiden. Guanfacin hatte keinen<br />

Effekt auf die Aufgabe, obwohl die subjektiv eingeschätzte Sedierung der Probanden sich<br />

nicht von der eingeschätzten Sedierung unter Clonidin unterschied. Die höchsten Dosierungen<br />

beider Medikamente führten zusätzlich zu signifikanten Blutdruckabfällen. Dies bedeutet,<br />

dass die Aufmerksamkeitseffekte unter Clonidin nicht einfach aus einem niedrigeren Arousal<br />

resultierten. Möglicherweise beruhten sie auf einer höheren Hemmung des LC durch<br />

Clonidin, da es, im Gegensatz zu Guanfacin, neben α2a- auch an α2c-Adrenorezeptoren<br />

bindet.<br />

Selektive Aufmerksamkeit, visuo-spatiale Orientierung<br />

Clark und Mitarbeiter (1986) zeigten, dass Clonidin die Fähigkeit von Probanden reduziert,<br />

Zielreize von ablenkenden Reizen zu unterscheiden. Sie boten Probanden einsilbige Wörter<br />

oder phonetisch ähnliche Distraktoren auf beiden Ohren dar und erhoben die Reaktionszeit, in<br />

der die Probanden die Laute als Wörter erkannten (Zielreiz) bzw. als Silben (Distraktor)

Arousal und Aufmerksamkeit 59<br />

bezeichneten sowie die Diskrimination von Zielreiz und Distraktor. Die Probanden bekamen<br />

dabei die Instruktion, entweder auf beide Ohren zu achten (geteilte Aufmerksamkeit) oder nur<br />

das rechte Ohr zu beachten und die Laute auf dem linken Ohr zu ignorieren bzw. umgekehrt<br />

(fokussierte Aufmerksamkeit). Die Leistungen der fokussierten Aufmerksamkeit waren<br />

insgesamt deutlich besser als diejenigen der geteilten Aufmerksamkeit. Während beiden<br />

Aufmerksamkeitsformen bewirkte Clonidin eine Verschlechterung der Diskriminationsleistung<br />

zwischen Zielreiz und Distraktor sowie eine erhöhte Reaktionszeit. Da hier jedoch<br />

kein Unterschied zwischen der fokussierten und der geteilten Aufmerksamkeit mehr bestand,<br />

schlussfolgern die Autoren, dass Clonidin insgesamt die Kapazität der Aufmerksamkeitsleistung<br />

reduziert (Clark et al., 1987).<br />

Bei einem ähnlichen Versuchsaufbau mit einem anderen Aufmerksamkeitstest wurde<br />

ebenfalls ein Einfluss von Clonidin gefunden. So untersuchten Clark und Mitarbeiter (1989)<br />

den Effekt einer intravenösen Gabe von 200 µg Clonidin auf Aufmerksamkeitsprozesse bei<br />

zehn gesunden Probanden. Die Probanden führten eine verdeckte Orientierungsaufgabe<br />

(covert orientation task) nach Posner (1980) durch, bei welcher Aufmerksamkeitsveränderungen<br />

ohne Augenbewegungen stattfinden. Gemessen wurde dabei die Reaktionszeit<br />

auf einen am Computerbildschirm präsentierten Zielreiz, welcher durch einen Hinweisreiz<br />

angekündigt wurde. In einem Drittel der Fälle bestand dieser Hinweisreiz aus einem Kreuz<br />

(neutraler Hinweisreiz) und in zwei Dritteln der Fälle aus einem Pfeil. Dieser Hinweispfeil<br />

zeigte die Richtung, in welcher der Zielreiz erscheinen würde, in 80% der Fälle richtig<br />

(valider Hinweisreiz) und in 20% der Fälle falsch (invalider Hinweisreiz) an. Hinweisreiz und<br />

Zielreiz wurden gleichzeitig durch die Reaktion des Probanden (Drücken einer Taste)<br />

ausgeblendet. Die Probanden führten an vier Terminen jeweils 111 Durchgänge der<br />

Orientierungsaufgabe durch. Bei den ersten beiden Terminen handelte es sich um eine<br />

Trainingsphase, während an den beiden folgenden Terminen eine placebokontrollierte<br />

Durchführung der experimentellen Manipulation stattfand. Insgesamt war die Reaktionszeit<br />

auf einen invaliden Hinweisreiz deutlich erhöht, während die Reaktionszeit bei einem validen<br />

Hinweisreiz verringert war. Der Effekt von Clonidin war zwar nicht signifikant, es zeigte sich<br />

jedoch eine deutliche Tendenz hin zu einer verlangsamten Reaktionszeit. Dabei gab es eine<br />

Interaktion zwischen der Aufgabe und Clonidin. Während sich kein Unterschied im Vorteil<br />

eines validen Hinweisreizes zeigte, reduzierte Clonidin die „Kosten“ eines invaliden<br />

Hinweises. Hier waren die Reaktionszeiten im Vergleich zur Placebobedingung nicht<br />

reduziert. Insgesamt deuten die Befunde auf eine reduzierte Wachsamkeit unter Clonidingabe<br />

hin. Zudem scheint eine reduzierte zentrale noradrenerge Aktivität das Lösen oder einen

Arousal und Aufmerksamkeit 60<br />

Wechsel der Aufmerksamkeit zu beeinflussen, nicht aber die fokussierte Aufmerksamkeit per<br />

se (Clark et al., 1989). Die Autoren interpretieren ihre Ergebnisse dahingehend, dass die<br />

noradrenerge Aktivität die Möglichkeit einer Aufmerksamkeitsveränderung erleichternd<br />

beeinflusst. Zusammengenommen mit den oben berichteten Effekten einer Clonidinapplikation<br />

scheint eine verminderte noradrenerge Aktivität die Reaktionszeit in<br />

Aufmerksamkeitsaufgaben zu erhöhen, was möglicherweise an niedrigerem Arousal und<br />

geringerer Wachsamkeit liegt. Außerdem scheinen speziell Aspekte einer fokussierten<br />

Aufmerksamkeitsleistung beeinträchtigt zu werden, während ein Aufmerksamkeitswechsel<br />

(attentional shift) nicht verschlechtert, bzw. im Verhältnis zur fokussierten Aufmerksamkeit<br />

eher verbessert wird.<br />

Coull und Mitarbeiter (2001) bauten in den oben geschilderten Versuchsaufbau eine zeitliche<br />

Dimension ein, um den Einsatz von Aufmerksamkeitsressourcen in unterschiedlichen<br />

zeitlichen Intervallen zu überprüfen. Hierfür wurde ein weiterer Hinweisreiz eingeführt,<br />

welcher die Zeit, in der der Zielreiz erscheinen würde, ankündigte. In dieser placebokontrollierten<br />

Studie wurde eine orale Dosis von 200 µg Clonidin verabreicht. Insgesamt<br />

zeigten sich erneut erhöhte Reaktionszeiten nach einer Clonidingabe, welche die Autoren als<br />

eine geringere Wachsamkeit der Probanden in dieser Bedingung interpretierten.<br />

Möglicherweise zeigt sich hier ein Effekt auf Prozesse der sensomotorischen Bereitschaft und<br />

nicht eine Beeinflussung der phasischen Wachheit per se (Marrocco et al., 1994). Auch in<br />

dieser Studie zeigte sich ein Effekt der räumlichen Orientierung, da auch hier die<br />

Reaktionszeiten nach der Präsentation eines invaliden Hinweisreizes im Vergleich zu einem<br />

validen Hinweisreiz relativ verbessert waren. Auch dieses Ergebnis spricht dafür, dass<br />

Clonidin den Aufmerksamkeitsfokus erweitert, bzw. einen Aufmerksamkeitswechsel<br />

erleichtert. Auch bei der zeitlichen Orientierung zeigte sich ein Effekt. So verschlechterte<br />

Clonidin spezifisch die Reaktionszeit in den Fällen, in denen ein Zielreiz später auftrat als<br />

angekündigt.<br />

Spezifität der Effekte<br />

Um zu testen, ob die Verbreiterung des Aufmerksamkeitsfokus ein spezifischer über die α2-<br />

Adrenorezeptoren modulierter Effekt ist, werden vergleichende Tests mit Substanzen<br />

benötigt, welche nicht den Katecholamin-Stoffwechsel beeinflussen. In einer Studie von<br />

Coull und Mitarbeitern (1995b) wurde ein Test zur selektiven Aufmerksamkeit von<br />

Broadbent (1988) durchgeführt, nachdem die Probanden in einem placebokontrollierten<br />

Design entweder 2,5 µg/kg Clonidin, 10 mg Diazepam, 0,5 mg Haloperidol, oder einen Low-

Arousal und Aufmerksamkeit 61<br />

Tryptophan-Drink appliziert bekommen hatten. Der verwendete Test erlaubt die Einschätzung<br />

der Ablenkbarkeit während eines Zustandes fokussierter Aufmerksamkeit sowie die Messung<br />

von räumlicher Orientierung und Suche. Es zeigte sich, dass Probanden unter Clonidin<br />

leichter ablenkbar waren, insbesondere wenn Distraktor und Zielreiz räumlich weit<br />

voneinander entfernt waren. In der visuellen Suchaufgabe zeigte sich kein Unterschied zur<br />

Placebobedingung. Im Vergleich zu den anderen Substanzen war dieser Effekt spezifisch für<br />

Clonidin. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Clonidin den Aufmerksamkeitsfokus<br />

verbreitert.<br />

In einer weiteren Studie verglichen Coull und Mitarbeiter (1995a) ebenfalls die Effekte von<br />

Diazepam und Clonidin auf Aufmerksamkeitsprozesse. Sie untersuchten fünf Gruppen, wobei<br />

jede Gruppe entweder 1,5 oder 2,5 µg/kg Clonidin (iv) oder 5 bzw. 10 mg Diazepam in<br />

Tablettenform erhielt. Neben anderen Tests diente ein rapid visual information processing<br />

Test (RVIP) als Aufmerksamkeitstest. Bei diesem Test wurden den Probanden 2,5 Minuten<br />

lang Ziffern mit einer Rate von 100 Ziffern pro Minute präsentiert. Die Aufgabe bestand<br />

darin, Sequenzen von drei vorher festgelegten aufeinander folgenden Ziffern zu entdecken.<br />

Eine weitere Gruppe mit 1,5 µg/kg Clonidin führte eine modifizierte Version dieses Tests<br />

durch, bei welchem die Ziffern mit einer Rate von 50 Ziffern/Minute für insgesamt 14<br />

Minuten präsentiert wurden. Es zeigte sich, dass unter Clonidin signifikant weniger<br />

Sequenzen erkannt wurden. Die Effekte waren bei der geringeren Dosis ausgeprägter. Der<br />

Effekt von Clonidin scheint somit spezifisch für Aspekte der Daueraufmerksamkeit zu sein.<br />

In einer aktuellen Studie von Tiplady (2005) und Kollegen wurden eine Reihe von<br />

Aufmerksamkeitstests durchgeführt, nachdem 15 Probanden (sieben Männer, acht Frauen) an<br />

fünf Untersuchungstagen 15 oder 30 mg des Benzodiazepins Temazepam, 150 oder 300 µg<br />

Clonidin oder Placebo in Tablettenform eingenommen hatten. Die Tests wurden vor der<br />

Pharmakaeinnahme und 45, 90 und 135 Minuten nach der Einnahme durchgeführt. Relevante<br />

Ergebnisse lieferte eine arrow-flanker Aufgabe. Bei dieser Aufgabe zeigte der mittlere von<br />

fünf Pfeilen die für den Probanden relevante Richtung an. Dieser sollte so schnell und korrekt<br />

wie möglich auf einen Knopf zu drücken, welcher mit der Seite, in welche der Pfeil zeigte,<br />

assoziiert war. Die vier anderen Pfeile zeigten entweder in die gleiche oder in die entgegen<br />

gesetzte Richtung. Die Autoren fanden dosisabhängige Verlangsamungen der Reaktionszeiten<br />

aller Tests für beide Substanzen, bei der geringeren Dosis verlangsamte nur Clonidin die<br />

Reaktionszeit bei der arrow-flanker Aufgabe. Da dieser Effekt nur unter Clonidin auftrat

Arousal und Aufmerksamkeit 62<br />

bestätigen diese Befunde, dass NA eine Rolle bei fokussierter Aufmerksamkeit in<br />

Anwesenheit von Distraktoren spielt und dass dieser Effekt kein reiner Sedierungseffekt ist.<br />

Auch der vergleichsweise neue α2-adrenerge Agonist Dexmedetomidin wurde im Vergleich<br />

mit dem Benzodiazepin Midazolam bezüglich spezifischer Effekte auf Aufmerksamkeitsprozesse<br />

untersucht. Nach der Erhebung von Baselinedaten applizierten Mattila und Kollegen<br />

(1991) 12 Probanden (acht Frauen, vier Männer) jeweils innerhalb von einer Woche 0,6 µg/kg<br />

oder 1,2 µg/kg Dexmedetomidine, 80 µg/kg Midazolam oder Placebo. Jeweils 40 Minuten, 2,<br />

4 und 6 Stunden nach der Infusion führten die Probanden eine Testreihe durch. Als<br />

Aufmerksamkeitstest diente ein Zahlen-Symbol-Test (DSST). Ein zusätzlicher Test zur<br />

geteilten Aufmerksamkeit bestand daraus, eine entsprechende Taste zu drücken, sobald auf<br />

einem von vier Bildschirmen ein Ball ein Hindernis berührte. Die geringere Dosis<br />

Dexmedetomidin hatte kaum Effekte auf den DSST, wobei die Reaktionszeit nach 6 Stunden<br />

eher erhöht war. Die höhere Dosis Dexmedetomidin beeinflusste die kognitiven Maße,<br />

insbesondere 4 Stunden nach der Infusion. Dies zeigte sich in einer reduzierten Anzahl<br />

korrekter Antworten während des Tests zur geteilten Aufmerksamkeit. Midazolam<br />

produzierte eine Reihe von Effekten, welche insbesondere 40 Minuten nach der Infusion<br />

auftraten. Die dosisabhängigen Veränderungen in den Aufmerksamkeitstests zeigen<br />

wiederum einen Einfluss α2-adrenerger Rezeptoren auf die geteilte Aufmerksamkeit, wobei in<br />

diesem Fall, eine selektive Verbesserung des Aufmerksamkeitswechsels, wie er bei Clonidin<br />

gefunden wurde, nicht bewertet werden kann, da im Test keine vergleichende Dimension der<br />

fokussierten Aufmerksamkeit integriert war.<br />

Bildgebende Verfahren<br />

Die dargestellten Ergebnisse zeigen, dass NA an der Modulation von Arousal und<br />

Aufmerksamkeit beteiligt ist. Welche neuroanatomische Basis diesen Effekten zugrunde liegt,<br />

wurde ebenfalls von Coull und Mitarbeitern (1999) untersucht. Dabei stellte sich die Frage,<br />

ob Clonidin die funktionelle Integration eines neuroanatomischen Aufmerksamkeitsnetzwerkes<br />

beeinflusst, indem es die Verbindungen zwischen einzelnen Hirnregionen oder<br />

aber die Aktivität innerhalb einer Hirnregion moduliert. Der regionale zerebrale Blutfluss<br />

wurde zwölf Mal bei 13 Probanden mittels PET gemessen, während die Probanden entweder<br />

mit geschlossenen Augen ruhten oder einen rapid visual information processing task (RVIP)<br />

durchführten. Bei diesem Test wurden den Probanden 2,5 Minuten lang Ziffern mit einer Rate<br />

von 100 Ziffern pro Minute präsentiert. Die Aufgabe bestand darin, Sequenzen von drei<br />

vorher festgelegten aufeinander folgenden Ziffern zu entdecken. Sechs Probanden bekamen

Arousal und Aufmerksamkeit 63<br />

1,5 µg/kg Clonidin iv appliziert, die anderen sieben Probanden bekamen ein salines Placebo.<br />

Während der Ruhephase reduzierte Clonidin die funktionelle Integration zwischen frontalem<br />

Kortex und Thalamus und zwischen posteriorem visuellem Kortex und dessen Zielarealen. Im<br />

Gegensatz dazu förderte Clonidin während des RVIP die funktionelle Integration zwischen<br />

frontalem und parietalem Kortex und zwischen parietalem Kortex und Thalamus. Gleichzeitig<br />

fand sich ein aufgabenspezifischer Effekt von Clonidin auf Verbindungen von noradrenergen<br />

Zellen mit Ursprung im LC zu neokortikalen Arealen. Hierbei verminderte Clonidin den<br />

Einfluss des LC auf den visuellen Kortex während der Ruheperiode und erhöhte den Einfluss<br />

des LC auf den intraparietalen Sulcus. Gemeinsam sprechen diese Befunde für einen<br />

kontextabhängigen Einfluss von NA auf ein gesamtes neuroanatomisches Netzwerk. Die<br />

noradrenerge Modulation kognitiver Prozesse unterliegt somit nicht nur Veränderungen<br />

innerhalb distinkter Hirnareale, sondern beruht vielmehr auf einem kooperativen Netzwerk<br />

verschiedener Hirngebiete.<br />

Die Ergebnisse dieser Untersuchung legen gleichzeitig nahe, dass der Einfluss noradrenerg<br />

wirksamer Substanzen abhängig vom Arousal ist. Bei Ruhe und eher niedrigem Arousal<br />

werden die Effekte von Clonidin deutlicher als während eines bereits erhöhten Arousals durch<br />

kognitive Beanspruchung (Coull et al., 1999). Diese Ergebnisse werden gestützt durch eine<br />

weitere Studie bei der eine Clonidingabe die visuelle Aufmerksamkeitsleistung im Vergleich<br />

zu Placebo verringerte. Dieser Effekt wurde jedoch aufgehoben, wenn lautes weißes<br />

Rauschen gleichzeitig mit der Aufgabe präsentiert wurde. Das ablenkende weiße Rauschen<br />

scheint somit den nachteiligen Effekt von Clonidin aufzuheben (Smith & Nutt, 1996). Coull<br />

und Kollegen (2004) replizierten diesen Effekt in einer Studie mit Dexmedetomidin. Zehn<br />

Probanden bekamen an drei Untersuchungstagen entweder Dexmedetomidin, Midazolam oder<br />

Placebo appliziert. Die Dosierung der Medikamente wurde so gewählt, dass mittels EEG und<br />

einer subjektiven Einschätzung des Arousals gleiche Sedierungsniveaus erreicht wurden. Die<br />

Aufgabe der Probanden bestand darin, bei aufeinander folgenden Buchstabenkombinationen<br />

so schnell wie möglich mit einem Tastendruck zu reagieren, wenn ein "B" im Zentrum der<br />

Kombination stand. Diese Aufgabe wurde entweder bei Anwesenheit oder Abwesenheit von<br />

lautem weißen Rauschen durchgeführt. Gleichzeitig wurden fMRI-Daten erhoben, um zu<br />

untersuchen, ob der Thalamus den positiven Effekt des weißen Rauschen auf die Störung der<br />

Aufmerksamkeit durch α2-Agonisten vermittelt. Die Reaktionszeiten waren unter der<br />

sedierenden Medikation generell verlangsamt. Auch die Anzahl korrekter Antworten war<br />

unter Medikation geringer. Bei Anwesenheit des weißen Rauschens verbesserte sich die<br />

Trefferrate unter Dexmedetomidin jedoch signifikant. Da unter Midazolam keine

Arousal und Aufmerksamkeit 64<br />

Verbesserung der Leistung beobachtet wurde, scheint diese phasische Veränderung spezifisch<br />

für α2-adrenerge Agonisten zu sein. Gleichzeitig zeigte sich im fMRI, dass unter<br />

Dexmedetomidin nur wenn gleichzeitig zu der Aufmerksamkeitsaufgabe weißes Rauschen<br />

präsentiert wurde, die Aktivität im linken posterioren pulvinaren Nukleus des Thalamus und<br />

im linken inferioren parietalen Kortex erhöht war. Diese Hirnareale stehen im Zusammenhang<br />

mit Arousal, was den Schluss zulässt, dass die Veränderungen während des weißen<br />

Rauschens einen Anstieg phasischen Arousals repräsentieren. Da mit der pulvinaren<br />

Aktivitätssteigerung auch eine Verbesserung der Performanz einherging, könnte der Anstieg<br />

des phasischen Arousals direkt die Leistung verbessert haben (Coull et al., 2004). Die<br />

genannten Effekte stimmen mit den bereits oben geschilderten Ergebnissen zum<br />

Zusammenhang zwischen Arousal und Aufmerksamkeit überein, welcher als eine umgekehrte<br />

U-Funktion beschrieben wurde und somit ein Arousalanstieg in einem sedierten Zustand zu<br />

einer Aufmerksamkeitsverbesserung führt (Aston-Jones et al., 1999; Rajkowski et al., 1994;<br />

Usher et al., 1999).<br />

Agonismus und Antagonismus<br />

Bisher liegen drei Studien vor, welche den Effekt von α2-adrenergem Agonismus und<br />

Antagonismus auf die Informationsverarbeitung beim Menschen untersucht haben. Diese<br />

Studien lassen Rückschlüsse darauf zu, ob Effekte einer Rezeptorstimulation durch die<br />

Hemmung des gleichen Rezeptors aufgehoben werden, bzw. umgekehrt werden. Dies wäre<br />

ein weiterer Hinweis für die Spezifität der Effekte für dieses eine Transmittersystem. Halliday<br />

und Mitarbeiter (1989) untersuchten sechs männliche Probanden, indem sie ihnen im Abstand<br />

von jeweils einer Woche Placebo, 0,2 mg Clonidin und 30 mg Yohimbin in Tablettenform<br />

verabreichten. Nach 60 und 90 Minuten nach der Einnahme wurden zwei verschiedene<br />

Reaktionszeitaufgaben durchgeführt. In einer einfachen Wahl-Reaktionszeit Aufgabe (SERS)<br />

wurden Stimuluskomplexität und Antwortkomplexität variiert und somit ein Maß für die<br />

Stimulusevaluation und den Entscheidungsprozess für eine Reaktion erhoben. In jeder<br />

Bedingung sahen die Probanden vier Symbole in einer horizontalen Anordnung auf dem<br />

Monitor. In der einfachen Stimulus-Bedingung bestand diese Anordnung aus einer Reihe von<br />

drei Punkten und das vierte Symbol war ein X, in der schwierigen Bedingung bestand die<br />

Reihe aus drei Sternen und der Zielstimulus war wiederum ein X. In der einfachen Antwort-<br />

Bedingung mussten die Probanden entscheiden, ob das X in der rechten oder linken Hälfte der<br />

Reihe positioniert war und entsprechend eine von zwei Tasten drücken. In der komplexen<br />

Antwort-Bedingung mussten die Probanden den genauen Ort des X in der Reihe lokalisieren<br />

und eine von vier Tasten drücken. In einem zweiten Test, einem two-choice reaction time task

Arousal und Aufmerksamkeit 65<br />

wurden Reaktionszeiten auf niedrige und hohe spatiale Frequenzen als diskriminative Stimuli<br />

erfasst. Diese Aufgabe wurde gewählt, da sie vor allen Dingen frühe Informationsverarbeitungsprozesse<br />

abbildet. Es zeigte sich in den Ergebnissen, dass die Reaktionszeit im<br />

SERS durch Clonidin um 56 ms verlangsamt wurde, dieser Effekt war zu beiden<br />

Messzeitpunkten nach der Medikamenteneinnahme annähernd gleich. Der Effekt war<br />

unabhängig von Stimulus- oder Antwortkomplexität. Auch im two-choice reaction time task<br />

war die Reaktionszeit nach Clonidin tendenziell erhöht, jedoch nicht statistisch signifikant. Im<br />

Vergleich zu Placebo verringerte Yohimbin die Reaktionszeit in beiden Tests, jedoch wurde<br />

auch dieser Effekt nicht signifikant. Yohimbin verbesserte jedoch die Anzahl korrekter<br />

Antworten im SERS, der Effekt war jedoch sehr gering. Wegen des generellen Effektes auf<br />

die Reaktionszeit und der mangelnden Differenzierung zwischen der unterschiedlichen<br />

Komplexität der Aufgabe interpretierten die Autoren ihre Ergebnisse dahingehend, dass<br />

Clonidin und Yohimbin an relativ frühen visuellen Informationsverarbeitungsprozessen<br />

während der Stimulusenkodierung beteiligt sind. Dies könnte auch aus Veränderungen in der<br />

Aufmerksamkeitsselektivität resultieren. Aus diesen Daten würde sich die Hypothese<br />

ableiten, dass Reaktionszeit und Latenz der P3 gleichzeitig durch noradrenerg wirksame<br />

Substanzen beeinflusst werden, im Fall von Clonidin und Yohimbin sollte der Einfluss in<br />

umgekehrter Richtung erfolgen.<br />

In einer weiteren Studie überprüften Halliday und Mitarbeiter (1994) diese Hypothese. Sie<br />

gaben 13 männlichen Probanden 10 mg D-Amphetamin, 30 mg Yohimbin, 0,2 mg Clonidin<br />

und Placebo (oral) an vier verschiedenen Untersuchungstagen mit jeweils einer Woche<br />

Intervall zwischen den Terminen. Als Test wurde vor der Medikamenteneinnahme und 75<br />

Minuten später der SERS (siehe oben) durchgeführt, gleichzeitig wurden ereigniskorrelierte<br />

Potenziale (EKP) erhoben. In der Baselineerhebung zeigte sich, dass die Komplexität der<br />

Aufgabe additiv die Reaktionszeit erhöhte. Der komplexe Stimulus erhöhte die Latenz der P3<br />

deutlicher als der einfache Stimulus, während der Einfluss auf die N1-Latenz genau<br />

umgekehrt war. Die Komplexität der Antwort hatte keinen Einfluss auf P3- oder N1-Latenz.<br />

In diesem Versuchsaufbau können unterschiedliche Ebenen der Informationsverarbeitung<br />

getrennt voneinander erhoben werden, wie Reaktionsverarbeitung (Reaktionszeit),<br />

Stimulusevaluation (P3-Latenz) und Vorverarbeitung (N1-Latenz). Es zeigte sich, dass D-<br />

Amphetamin die Reaktionszeit beschleunigte, jedoch keinen Einfluss auf die Fehlerrate hatte.<br />

Yohimbin hatte keinen Einfluss auf die Reaktionszeit, die Fehlerrate war jedoch erhöht.<br />

Clonidin reduzierte die Reaktionszeit um 62 ms. Dieser Einfluss schien in der zweiten<br />

Testhälfte bei komplexen Stimuli noch verstärkt (77 ms). Auch Clonidin erhöhte die

Arousal und Aufmerksamkeit 66<br />

Fehlerrate. Im Durchschnitt zeigte sich kein Effekt der Substanzen auf die P3. Es gab jedoch<br />

eine signifikante Interaktion unter Clonidin, wobei die Latenz der P3 während des leichten<br />

Stimulus stärker verlangsamt wurde als während des komplexen Stimulus. In einer singletrial<br />

Analyse zeigte sich, dass D-Amphetamin und Yohimbin die P3-Latenz beschleunigten<br />

und Clonidin die P3-Latenz verlangsamte. Yohimbin beschleunigte auch die N1-Latenz,<br />

Clonidin verlangsamte die N1-Latenz, es gab jedoch keine Interaktion mit den Testvarianten.<br />

Diese Ergebnisse bestätigen, dass noradrenerg wirksame Substanzen frühe Informationsverarbeitungsprozesse<br />

beeinflussen. Da die Reaktionszeit nur von Clonidin, nicht aber von<br />

Yohimbin beeinflusst wurde, erscheint eine einfache Umkehrung von Effekten durch<br />

Stimulierung und Hemmung der α2-adrenergen Rezeptoren möglicherweise als zu simple<br />

(Halliday et al., 1994).<br />

Auch Turestky und Fein (2002a) untersuchten den Einfluss von NA auf die<br />

Stimulusevaluation. Sie bauten dabei auf Ergebnisse auf, die zeigten, dass 0,4 mg/kg<br />

Yohimbin (oral) die Fähigkeit reduzierte, auditive sensorische Stimuli adäquat zu filtern, was<br />

sich in einer reduzierten P50 zeigte (Adler et al., 1994). Turestky und Fein (2002a) hatten<br />

dabei vor allen Dingen die Hypothese, dass die P3a, die frontale Komponente der P300,<br />

welche das kognitive Äquivalent einer Orientierungsreaktion auf neue Stimuli abbildet,<br />

spezifisch durch α2-adrenergen Agonismus und Antagonismus beeinflusst wird. Nach dem<br />

Anlegen des EEG und einer Baselinerhebung nahmen zehn männliche Probanden an drei<br />

Untersuchungstagen jeweils entweder Placebo, 0,2 mg Clonidin oder 30 mg Yohimbin in<br />

Tablettenform ein. Eine zweite Messung erfolgte 75 Minuten nach der Medikamenteneinnahme.<br />

Während der Aufzeichnung der EKPs, führten die Probanden eine auditive<br />

sensorische Diskriminationsaufgabe durch. Dabei wurden ihnen auf beiden Ohren 60 dB Töne<br />

mit einer Frequenz von 1000 Hz präsentiert. In 15% der Fälle lag die Frequenz bei 950 Hz,<br />

diese Töne galten als seltene Distraktoren. In wiederum 15% der Fälle hatten die Töne eine<br />

Frequenz von 1050 Hz, diese galten als Zielreize, worauf die Probanden ein Signal abgeben<br />

sollten. Es zeigte sich kein Einfluss der Medikation auf die Reaktionszeit, obwohl dieser<br />

aufgrund der Ergebnisse von Halliday und Mitarbeitern (1989) zu erwarten gewesen wäre.<br />

Allerdings war die Anzahl der korrekten Reaktionen unter Clonidin deutlich reduziert, dieser<br />

Effekt konnte allerdings auch durch mangelnde Vitalität und Wachheit erklärt werden.<br />

Yohimbin hingegen verringerte die Fehlerrate, nachdem die Effekte der Anspannung<br />

herausgerechnet wurden. Die Amplitude der P3a wurde durch Clonidin reduziert und durch<br />

Yohimbin erhöht. Gleichzeitig verzögerte Clonidin die Latenz der P3a und Yohimbin<br />

beschleunigte sie. Dies bedeutet, dass Clonidin die kognitive Orientierungsreaktion während

Arousal und Aufmerksamkeit 67<br />

der Durchführung einer Diskriminierungsaufgabe schwächte, während Yohimbin diese<br />

Reaktion verstärkte. Damit kann die P3a als ein Maß für eine LC-Reaktion gelten. Diese<br />

Ergebnisse sprechen für einen wichtigen Einfluss des zentralen noradrenergen Systems bei<br />

der Modulation kortikaler Antworten auf sensorische Reize und bei der Modulation von<br />

Aufmerksamkeitsprozessen.<br />

3.3.3 Kardiovaskuläre Parameter<br />

Wie bereits in den Kapiteln 2.2.3 und 2.4 beschrieben, spielt das zentrale noradrenerge<br />

System auch eine entscheidende Rolle bei der Steuerung des ANS. Insbesondere der NTS ist<br />

ein wesentliches Integrationszentrum der Barorezeptor-Afferenzen, welche große Bedeutung<br />

für die Kontrolle des arteriellen Blutdrucks aufweisen. Da im NTS auch eine hohe Dichte α2-<br />

adrenerger Rezeptoren vorliegt (Unnerstall et al., 1984), ist eine Beeinflussung<br />

zentralnervöser autonomer Parameter durch α2-adrenerge Stimulation oder Hemmung<br />

wahrscheinlich. Im Folgenden sollen daher Studien aus dem Tier- und Humanbereich<br />

dargestellt werden, welche eine solche Modulation zeigen. Eine konkrete Fragestellung<br />

hierbei ist, ob sich die beobachteten Veränderungen peripherer Parameter auf zentrale<br />

Mechanismen zurückführen lassen bzw. ob eine systemische Manipulation α2-adrenerger<br />

Rezeptoren zu zentralen und wiederum peripher messbaren Veränderungen führt.<br />

In Tierstudien konnte gezeigt werden, dass durch Mikropunktionstechniken lokal verabreichte<br />

α2-Antagonisten zu einer Aktivierung des SNS führen, was einen Blutdruckanstieg und eine<br />

Schwächung der Baroreflexkontrolle der Herzrate zur Folge hat (Hayward et al., 2002; Kubo<br />

et al., 1990; Rockhold & Caldwell, 1979, 1980; Sved et al., 1992). In Humanstudien führen<br />

systemisch verabreichte α2-Antagonisten zu einer ähnlichen Aktivierung des SNS mit<br />

Blutdruckanstieg, Anstieg von NA im Plasma (Goldberg et al., 1983; Grunhaus et al., 1989,<br />

1989b; Hedner et al., 1992) und Herzrate (Grossman et al., 1991). Systemisch verabreichte<br />

α2-Agonisten bewirken das Gegenteil (Ebert et al., 2000). Gleiches gilt für Parameter der<br />

autonomen Kreislaufregulation, wie z.B. für die Schlag-zu-Schlag Herzfrequenzvariabilität<br />

(Lazzeri et al., 1998; Yeragani et al., 1992). In Tabelle 2 sollen die Ergebnisse aus<br />

Humanstudien im Überblick dargestellt werden.

Kardiovaskuläre Daten 68<br />

Tabelle 2a: Empirische Befunde zum Einfluss von Dexmedetomidin auf kardiovaskuläre Parameter und die Katecholamin-Konzentration im Plasma<br />

Medikament/Dosierung Probanden Ergebnisse unveränderte Parameter Referenz<br />

DEX<br />

6 µg kg -1 h -1 (10 min) &<br />

0.2 & 0.6 µg kg -1 h -1 (50 min) (iv)<br />

DEX<br />

2 µg/kg (im) &<br />

2 µg/kg (iv)<br />

DEX<br />

0.5, 0.8, 1.2, 2.0, 3.2, 5.0 &<br />

8.0 ng/ml (iv)<br />

DEX<br />

0.3 & 0.6 ng/ml (iv)<br />

DEX<br />

0.075, 0.15, 0.3 & 0.6 ng/ml (iv)<br />

8 Probanden (4m 4w) 6 µg: HR ↓ (16-20%)<br />

0.2 & 0.6 µg: MAP ↓<br />

0.6 µg: HR ↑<br />

10 Männer 2 µg (im) 4h: MAP↓ (20%) HR ↓ (10%)<br />

2 µg (iv) initial: MAP↑ (22%) HR ↓ (27%)<br />

2 µg (iv) 4h: MAP↓ (20%) HR ↑ (5%)<br />

10 Männer alle: NA ↓ (60-85%) A ↓ (40-60%)<br />

0.5 & 0.8 ng/ml: MAP ↓ (13%) BAROp ↑<br />

ab 1.2 ng/ml: MAP↑ (12%) CVP ↓ (195%)<br />

PCWP ↓ (89%) PAP ↓ (44%) SVR ↓ (67%)<br />

HR ↓ (29%) CO ↓ (35%)<br />

9 Männer SBP ↓ (16-19 mmHg) NA ↓ (69-74 ng/ml)<br />

HR ↓ (4-5 bpm) LF ↓ (0.57-0.69)<br />

LF/HF ↓ (0.57-0.78) BAROp ↑<br />

16 anästhesierte<br />

SBP ↑ (11-21 mmHg)<br />

Probanden (8m 8w) LTF ↑ (6-30 %)<br />

0,2 µg: HR<br />

Hall et al. (2000)<br />

SpO 2 ETCO 2<br />

Atmung<br />

2 µg (im) initial: Dyck et al. (1993b)<br />

HR & MAP<br />

0.5 & 0.8 ng/ml: CVP Ebert et al. (2000)<br />

PAP<br />

minimal: Atmung PaO 2<br />

PaCO 2<br />

minimal: A HF<br />

Hogue et al. (2002)<br />

Atmung<br />

HR Talke et al. (2003)<br />

DEX<br />

0.075, 0.15, 0.3 & 0.6 ng/ml (iv)<br />

10 Probanden (8m 2w) SBP ↓ (8-22 mmHg) HR ↓ (2-5bpm)<br />

LTF ↓ (7-26%) LTFs ↑ (1-28%)<br />

Talke et al. (2003)

Kardiovaskuläre Daten 69<br />

Medikament/Dosierung Probanden Ergebnisse unveränderte Parameter Referenz<br />

DEX<br />

0.15, 0.3, 0.6 & 1.2 ng/ml (iv)<br />

DEX<br />

0.49, 0.65, 0.81 & 0.97 ng/ml (iv)<br />

8 Probanden (6m 2w) (II)<br />

8 Probanden (4m 4w)<br />

(DD) (anästhesiert)<br />

SBP ↑ (16-46 mmHg) HR ↓ (6-9 bpm)<br />

LTF ↑ (10-46%)<br />

kein Gruppenunterschied<br />

Talke et al. (2005)<br />

6 Männer MAP ↓ (17 mmHg) CBF ↓ Zornow et al. (1993)<br />

DEX<br />

0, 0.3 0.6, 0.9<br />

& 1.2 ng/ml (iv)<br />

DEX<br />

0.6 & 1.2 µg/kg - (iv)<br />

10 Männer CO ↓ (3-19%) Dutta et al. (2000)<br />

12 Probanden (4m 8w) SBP ↓ (29mmHg)<br />

HR Mattila et al. (1991)<br />

DBP ↓ (12mmHg)<br />

Anmerkungen: DEX = Dexmedetomidin; SBP = systolischer Blutdruck; HR = Herzrate; MAP = mittlerer arterieller Druck; SpO 2 = Sauerstoffsättigung; ETCO 2 = end-tidales<br />

CO 2 ; NA = Noradrenalin Plasma-Konzentration; A = Adrenalin Plasma-Konzentration; CVP = zentraler venöser Druck; PAP = pulmorarer arterieller Druck; BAROp =<br />

Baroreflex auf Pressortest; ng/ml = angestrebte Plasma-Konzentration; SV = Schlagvolumen; PaO 2 = arterieller Sauerstoff; PaCO 2 = arterielles Kohlendioxid; PCWP<br />

=Lungenkapillaren Verschlussdruck; CO.= kardialer Output; SVR = pulmonare vaskuläre Resistenz; HF = hohe Frequenzanteile; LF = niedrige Frequenzanteile; HF/LF =<br />

Verhältnis hoher zu niedrigen Frequenzanteilen; LTF = Lichtdurchlässigkeit durch den Finger (Maß für periphere Vasokonstriktion); LTFs = Lichtdurchlässigkeit bei<br />

sympathikoadrenektomiertem Finger; DD = Träger des α2b-Polymorphismus; II = Insertion/Insertion Genotyp; CBF = Fließgeschwindigkeit des zerebralen Blutflusses, m =<br />

männlich; w= weiblich

Kardiovaskuläre Daten 70<br />

Tabelle 2b: Empirische Befunde zum Einfluss von Clonidin auf kardiovaskuläre Parameter und die Katecholamin-Konzentration im Plasma<br />

Medikament/Dosierung Probanden Ergebnisse unveränderte Parameter Referenz<br />

CLO<br />

0.2 mg (iv)<br />

CLO<br />

1, 2 & 4 µg kg -1 h -1 (15 min) &<br />

1, 2 & 4 µg kg -1 h -1 (45 min) (iv)<br />

CLO<br />

300 µg (p.o.)<br />

CLO<br />

1.5 µg kg -1 (iv)<br />

6 Männer SBP ↓ (18 mmHg)<br />

NA ↓ (0,22 ng/ml)<br />

GH ↑ 23 IU/ml<br />

Brown et al. (1984)<br />

8 Probanden (4m 4w) MAP ↓ (15, 22, 13%) HR<br />

Atmung SpO 2 ETCO 2<br />

6 Probanden (3m 3w) SBP ↓ (23 mmHg) DBP ↓ (20 mmHg)<br />

Lazzeri et al. (1998)<br />

NA ↓ (74pg/ml) A ↓ (15 pg/ml)<br />

LF ↓ (68%) LF/HF ↓ (80%) RR ↑ (256ms)<br />

12 Männer MHPG ↓ Nutt & Molyneux (1986)<br />

CLO<br />

0.2 mg (p.o.) &<br />

YOH 30 mg (p.o.)<br />

CLO<br />

0.2 mg (p.o.) &<br />

YOH 30 mg (p.o.)<br />

6 Männer CLO: SBP ↓<br />

YOH: SBP ↑ HR ↑<br />

10 Männer CLO: SBP ↓ DBP ↓<br />

YOH: SBP ↑ DBP ↑<br />

DBP<br />

Halliday et al. (1989)<br />

CLO: HR<br />

HR Turetsky & Fein (2002)<br />

Anmerkungen: CLO = Clonidin; GH = Wachstumshormon; MHPG = 4-Hydroxy-3-Methoxy Mandelsäure (Vanillinmandelsäure); DBP = diastolischer Blutdruck,

Kardiovaskuläre Daten 71<br />

Tabelle 2c: Empirische Befunde zum Einfluss von Yohimbin auf kardiovaskuläre Parameter und die Katecholamin-Konzentration im Plasma<br />

Medikament/Dosierung Probanden Ergebnisse unveränderte Parameter Referenz<br />

YOH<br />

0.15 mg/kg bolus (iv)<br />

YOH<br />

0.016-0.125 mg/kg (iv)<br />

YOH<br />

0.25 & 0.5 mg/kg bolus (iv)<br />

9 Probanden (8m 1w) cort ↑ (7 µg/dl) NA ↑ (271pg/ml)<br />

SBP ↑ (16 mmHg)<br />

kurzfristig: DBP ↑<br />

A<br />

HR<br />

10 Männer NA ↑ (x 2-3)<br />

A<br />

dosisabhängig: SBP ↑ (bis 28 torr) DBP ↑ HR<br />

(bis 9 torr) MAP ↑ (bis 14 torr)<br />

13 Männer NA ↑ (x 3) A<br />

NPY-LI<br />

Grunhaus et al. (1989)<br />

Goldberg et al. (1983)<br />

Hedner et al. (1992)<br />

YOH<br />

10 ml bolus, 0.15 mg/kg (iv)<br />

YOH<br />

125 µg/kg bolus, 1 µg/kg/min über 15<br />

min (iv)<br />

YOH<br />

20 mg (p.o.)<br />

9 Probanden (3m 6w) NA ↑ (296 pg/ml)<br />

SBP ↑ (9 mmHg) DBP ↑ (12 mmHg)<br />

PaCO 2 ↓ (3 torr)<br />

7 Männer MAP ↑ (16%) SBP ↑ (22%) DBP ↑ (13%)<br />

HR ↑ (8%) FBF ↓ FVR ↑ (67%)<br />

MSNA ↑ (73%) NA ↑ (125%) FSO ↑ (337%)<br />

13 Probanden (5m 8w) SBP ↑ (6 mmHg) DBP ↑ (3-4 mmHg)<br />

6 Patienten mit<br />

SD der HR ↑<br />

Panikattacken (8 m 5w) bei Patienten: MF ↑ LF ↑<br />

A<br />

Cameron et al. (2000)<br />

HR<br />

DHPG Grossman et al. (1991)<br />

HR HF Yeragani et al. (1992)<br />

Anmerkungen:: YOH = Yohimbin; cort = Plasma Cortisol; NPY-LI = Neuropeptid Y ähnlich; FBF = Blutfluss im Unterarm; FVR = vaskuläre Resistenz im Unterarm; MSNA =<br />

sympathische Aktivität der Skelettmuskulatur; FSO = NA-Ausschüttung in der Unterarmvene; MF = Mittelfrequenz der Herzratenvariabilität; SD der HR = Standardabweichung<br />

der Herzratenvariabilität; LF = niedrige Frequenzanteile der Herzratenvariablilität, HF = hohe Frequenzanteile der Herzratenvariablilität

Startle 72<br />

Diese Ergebnisse zeigen deutliche kardiovaskuläre Veränderungen in Reaktion auf alpha2-<br />

adrenergen Agonismus und Antagonismus. Sie deuten darauf hin, dass die Kreislauf- und<br />

Plasma-NA-Reaktionen auf systemisch verabreichte α2-Agonisten und α2-Antagonisten<br />

Mechanismen des NTS widerspiegeln. Veränderungen von Blutdruck und Blutdruck- und<br />

Herzratenvariabilität und mögliche Änderungen der Herzrate scheinen daher ein Maß der α2-<br />

adrenergen Modulation von zentralen Funktion darzustellen.<br />

3.3.4 Akustische Startlereaktion<br />

Das LC/NA-System stellt ein entscheidendes Element der Stressreaktion dar. Cannon<br />

beschrieb bereits (1914) die Adrenalin- und NA-Sekretion als Notfallreaktion in Kampf- oder<br />

Fluchtsituationen. Der Startlereflex wurde von Graham und Clifton (1966) als aversiver<br />

Reflex beschrieben. Landis und Hunt (1939) bezeichneten ihn als „eine relativ<br />

unveränderliche, einfache Alarmreaktion“ (Landis & Hunt, 1939). Es handelt sich um einen<br />

polysynaptischen Ganzkörperreflex, eine protektive Reaktion, die durch überraschende Reize,<br />

v.a. durch laute Töne, ausgelöst wird. (Birbaumer & Schmidt, 2003). Die zentrale<br />

Verschaltung des Startlereflexes verläuft über lediglich fünf bis sechs Synapsen. Je nach dem<br />

betroffenen Sensororgan, wird der Reiz von den entsprechenden afferenten Neuronen zum<br />

ZNS geleitet. Hier erfolgt im Nucleus reticularis pontis caudalis die Umschaltung auf<br />

efferente spinale Motoneurone und motorische Efferenzen des Nervus facialis und führt so zu<br />

einer motorischen Reaktion (Dawson, 1999). Bei der konditionierten Angstreaktion verläuft<br />

eine Startlereaktion zudem über den sensorischen Thalamus und den sensorischen Kortex, der<br />

wiederum mit dem sensorischen Thalamus in Verbindung steht. Von hier erreichen die<br />

Signale über die lateralen und basolateralen Anteile der Amygdala deren zentralen Nucleus<br />

(LeDoux et al., 1990). Von der Amygdala aus werden Signale einerseits über das zentrale<br />

Grau des Rückenmarks in dorsalen bzw. ventralen Anteilen weitergeleitet um eine „Fight or<br />

flight response“ bzw. eine „Freezingreaktion“ auszulösen (Young & Fanselow, 1992). Das<br />

kardiovaskuläre Substrat des Startlereflexes ist wie der Defensivreflex durch einen Anstieg<br />

der Herzfrequenz gekennzeichnet (Graham, 1979).<br />

In Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass NA die Startlereaktion moduliert. Insbesondere<br />

die α2-adrenergen Rezeptoren scheinen diesen Einfluss zu vermitteln. So reduziert Clonidin<br />

die Startleamplitude und führt zu einer schnelleren Habituation (Davis et al., 1977). Clonidin<br />

reduziert außerdem den Effekt einer Furchtpotenzierung der Startlereaktion (Davis et al.,<br />

1979). Eine Injektion von Clonidin in die Amygdala blockiert die Akquisition und den

Startle 73<br />

Ausdruck der furchtpotenzierten Startlereaktion (Schulz et al., 2002). Die Tatsache, dass<br />

Yohimbin diesen Effekt von Clonidin auf den Startlereflex aufhebt und selbst zu einer<br />

Potenzierung der Startlereaktion führt (Davis & Astrachan, 1981), liefert weitere<br />

Rückschlüsse, dass α2-Adrenorezeptoren an dieser Reaktion beteiligt sind. Auch eine<br />

Injektion des α2-Agonisten ST-91 führt zu einer Reduzierung der Startleamplitude, während<br />

Idaxozan diesen Effekt aufhebt (Davis et al., 1989). Die Effekte α2-adrenerger Agonisten<br />

scheinen hauptsächlich über spinale aber auch über im Hirnstamm lokalisierte Bahnen der<br />

Startlereaktion vermittelt zu werden (Davis et al., 1989; Kehne & Davis, 1985).<br />

Zusammengefasst wurde im Tierversuch nachgewiesen, dass α2-adrenerge Agonisten zu einer<br />

beschleunigten Habituationsrate und zu einer insgesamt reduzierten Startleamplitude führen.<br />

Antagonisten der α2-Adrenorezeptoren heben diese Effekte auf und führen ihrerseits zu einer<br />

Potenzierung der Startleamplitude.<br />

Auch in Humanstudien wurde der Einfluss von NA bzw. α2-Adrenorezeptoren auf die<br />

akustische Startlereaktion nachgewiesen. So zeigten Kumari und Mitarbeiter (1996) in zwei<br />

Studien einen Einfluss von Clonidin auf den Startlereflex von jeweils 20 Probanden (zehn<br />

Männer, zehn Frauen). In einer ersten Studie wurde den Probanden nach einer<br />

Baselineerhebung der Startlereaktion an zwei Untersuchungstagen entweder 1,5 µg/kg<br />

Clonidin oder Placebo injiziert. Bereits fünf Minuten nach der Infusion wurde die<br />

Startlereaktion erneut erfasst. Die akustischen Reize bestanden aus schlagartig ansteigendem<br />

100 dB lautem weißen Rauschen. Gemessen wurde die Startleamplitude über das<br />

Elektromyogramm (EMG). Es wurden insgesamt 40 Reize über einen Zeitraum von 20<br />

Minuten präsentiert mit einem Interstimulus-Intervall von jeweils 30 bis 40 Sekunden. In<br />

einem zweiten Experiment wurde der Versuchsablauf leicht modifiziert. Vor der<br />

Clonidininjektion fand keine Startletestung statt, um eine frühzeitige Habituierung<br />

auszuschließen. Außerdem begann die Testdurchführung erst 20 Minuten nach der Infusion<br />

und die Startlereize bestanden aus 110 dB lautem weißen Rauschen. In der ersten Studie<br />

reduzierte Clonidin die Startleamplitude signifikant, ein Einfluss auf die Habituationstendenz<br />

zeigte sich jedoch nicht. Auch die startle onset latency wurde nicht von Clonidin beeinflusst.<br />

Auch im zweiten Experiment zeigte sich ein signifikanter Effekt von Clonidin auf die<br />

Startleamplitude, auch hier änderte sich die Habituationsrate nicht unter Clonidin. Hier zeigte<br />

sich jedoch eine längere Latenz (bis zu 10 ms) bis zum Beginn der Startlereaktion. Es wurde<br />

kein Einfluss von Sedierung und Müdigkeit auf die Startlereaktion gefunden, was einen reinen<br />

Arousaleffekt ausschließt.

Klinische Relevanz 74<br />

Morgan und Mitarbeitern (1993), fanden einen potenzierenden Effekt von Yohimbin auf die<br />

Startleamplitude und eine Beschleunigung der startle onset latency. Sie untersuchten sieben<br />

gesunde Männer, indem sie ihnen 0,4 mg/kg Yohimbin oder Placebo injizierten und 80<br />

Minuten nach der Infusion eine Startletestung durchführten. Der akustische Stimulus war ein<br />

30 ms kurzes plötzliches weißes Rauschen mit einer Intensität von 90, 96, 102, 108 oder 112<br />

dB. Insgesamt wurden 36 Reize über 15-20 Minuten präsentiert mit einem Interstimulus-<br />

Intervall von 45-60 Sekunden. Die Startlereaktion wurde mittels EMG abgeleitet. Es zeigte<br />

sich, dass die Startleamplitude mit zunehmender Stimulusintensität anstieg. Yohimbin zeigte<br />

insgesamt einen potenzierenden Effekt auf die Startleamplitude. Bei einer differenzierteren<br />

Betrachtungsweise zeigte sich, dass dieser Effekt nur bei Intensitäten ab 96 dB signifikant<br />

war, nicht aber bei 90 dB. Bei einer Intensität von 96 dB zeigte sich zudem eine Verkürzung<br />

der startle onset latency. Außerdem verringerte Yohimbin die Habituationstendenz.<br />

Die Modifizierbarkeit der Startlereaktion durch α2-adrenergen Agonismus und Antagonismus<br />

liefert eine relativ neue Methode, um die pharmakologische Beeinflussbarkeit α2-adrenerger<br />

Rezeptoren zu untersuchen. Es fehlen jedoch bislang Befunde aus dose-response Studien zu<br />

intra-individuellen Effekten von Agonismus und Antagonismus beim Menschen.<br />

3.4 Klinische Relevanz<br />

Das LC/NA- System hat eine weite Ausbreitung, so dass eine Dysregulation des Systems weit<br />

reichende kognitive und affektive, aber auch kardiovaskuläre Folgen haben kann. Gold und<br />

Chrousos (2002) postulieren eine Überaktivität des zentralen noradrenergen Stresssystems<br />

beispielsweise bei der melancholischen Depression. Dieses Krankheitsbild ist unter Anderem<br />

gekennzeichnet durch ein erhöhtes Arousal, Ängstlichkeit, stereotypen Affekt, ein<br />

verbessertes Gedächtnis für emotional belastende Ereignisse, Anhedonie, verschlechterte<br />

Konzentrationsleistung, geringeren Schlaf mit schlechter Schlafqualität, Gewichtsverlust,<br />

verminderte Libido und eine erhöhte sympathische Aktivität. Diese Symptome gehen zudem<br />

mit einer supprimierten Wachstums- und Sexualhormonfunktion, einer relativen<br />

Immunsuppression und metabolischen Veränderungen einher, die das Risiko für Osteoporose,<br />

Infektionserkrankungen und Herzinfarkt erhöhen.<br />

Die Plastizität der α2-Adrenorezeptoren ist ein Mechanismus, über welchen eine Störung der<br />

zentralen noradrenergen Informationsverarbeitung vermittelt sein könnte. Einige Störungen,<br />

bei denen eine Dysregulation des LC/NA-Systems aufgrund einer mangelnden

Klinische Relevanz 75<br />

Funktionalität/Effektivität α2-adrenerger Mechanismen angenommen wird, sollen im<br />

Folgenden dargestellt werden.<br />

3.4.1 Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung<br />

Die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ist eine der am häufigsten<br />

diagnostizierten psychiatrischen Störungen in der Kindheit (WHO, 2005b). Kinder mit dieser<br />

Störung sind gekennzeichnet durch eine desorganisierte, mangelhaft regulierte und<br />

überschießende Aktivität und eine hohe Impulsivität. Sie haben Schwierigkeiten, Aufgaben zu<br />

organisieren, sind vergesslich und sind leicht durch äußere Reize ablenkbar. Ein weiteres<br />

Merkmal ist die Tendenz, Aufgaben häufig zu wechseln, ohne eine Sache zu Ende zu bringen,<br />

also die Unfähigkeit die Aufmerksamkeit gezielt über einen längeren Zeitraum aufrecht zu<br />

erhalten. Gleichzeitig neigen Kinder mit dieser Störung zu Risikoverhalten (American<br />

Psychiatric Association, 2000). Als wirksamste Therapie gelten Stimulantien wie<br />

Methylphenidat (vgl. Arnsten & Dudley, 2005). Neben der prominenten Rolle, welche der<br />

Dopaminstoffwechsel bei dieser Störung zu spielen scheint (vgl. Russell et al., 2005), wird<br />

auch eine α2-adrenerge Beteiligung an zumindest einem Teilbereich der Symptomatik<br />

diskutiert. Möglicherweise kommt es zu einer mangelnden Kontrolle noradrenerger Neurone<br />

durch postsynaptische α2-Adrenorezeptoren im präfrontalen Kortex (PFC), einer Region, die<br />

fokussierte Aufmerksamkeit und zielgerichtetes Verhalten fördert (Arnsten, 2001; Arnsten et<br />

al., 1988). Noradrenerge Neurone im PFC regulieren das Signal-zu-Rausch Verhältnis, also<br />

die Möglichkeit, auf erwartete Reize zu reagieren und irrelevante Reize zu ignorieren. Eine<br />

Aktivierung von α2-Adrenorezeptoren im PFC mit Clonidin führt dabei zu deutlichen<br />

kognitiven Verbesserungen (Arnsten & Goldman-Rakic, 1985). Methylphenidat scheint<br />

zudem neben den Dopamin D1 Rezeptoren auch α2-Adrenorezeptoren zu aktivieren und über<br />

beide Rezeptortypen eine Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit zu bewirken<br />

(Arnsten & Dudley, 2005). Auch eine erhöhte tonische Aktivierung des LC stellt einen<br />

denkbaren Mechanismus zur Erklärung einiger Symptome bei ADHS dar. Eine hohe tonische<br />

Aktivität des LC geht mit erhöhter Ablenkbarkeit, höherer Impulsivität und mangelnder<br />

Fähigkeit zur Aufrechterhaltung der Aufmerksamkeit über einen längeren Zeitraum einher<br />

(Aston-Jones et al., 1991a; Aston-Jones et al., 1999). Eine hoch dosierte Medikation mit<br />

Stimulantien könnte hierbei über präsynaptische α2-Adrenorezeptoren die tonische LC-<br />

Aktivität soweit senken, dass eine optimale phasische Aktivierung und fokussierte<br />

Aufmerksamkeit möglich würden.

Klinische Relevanz 76<br />

Letztendlich sind die Wirkmechanismen verschiedener Dosierungen von Stimulantien trotz<br />

der hohen Verbreitung in der Therapie nicht hinreichend geklärt. Eine Beteiligung<br />

noradrenerger Funktionen scheint jedoch unumstritten.<br />

3.4.2 Angststörungen<br />

Auch bei verschiedenen Angststörungen wird ein gestörter noradrenerger Hirnstoffwechsel<br />

diskutiert. Es liegen bislang nur wenige Studien zur nicht pathologischen State-Ängstlichkeit<br />

in Zusammenhang mit dem noradrenergen System vor. So wurden erhöhte MHPG-<br />

Konzentrationen bei gesunden Probanden nach einem emotionalen Stress gefunden (Lader,<br />

1974). In einer Versuchsbedingung, bei der die Probanden antizipatorisch gestresst wurden,<br />

indem sie einen Elektroschock erwarteten, zeigten sich ebenfalls erhöhte MHPG-<br />

Konzentrationen im Plasma. Dieser Effekt zeigte sich nicht, wenn kein Elektroschock<br />

erwartet wurde (Uhde et al., 1984; Uhde et al., 1982). Zudem führte eine orale Gabe von<br />

Koffein oder Yohimbin zu anxiogenen Effekten bei gesunden Probanden. Eine intravenöse<br />

Applikation von Clonidin führte hingegen zu reduzierten Werten in der selbst eingeschätzten<br />

Ängstlichkeit (Uhde et al., 1984). Peronnet und Mitarbeiter (1986) fanden unter<br />

Ruhebedingungen oder während eines geringfügigen Stressors keinen Unterschied der<br />

Konzentration von NA im Plasma zwischen Personen mit hoher oder niedriger State-<br />

Ängstlichkeit. Im Gegensatz hierzu zeigten die Personen mit einer hohen State-Ängstlichkeit<br />

bei einem psychologischen Stressor oder einer moderaten homöostatischen Beanspruchung<br />

mittels Fahrradergometrie eine stärkere Reaktion der NA-Ausschüttung im Plasma (Peronnet,<br />

1986).<br />

Angst und Furcht gehen mit erhöhter Aktivität des LC und einer verstärkten NA-Freisetzung<br />

einher (Tanaka, 2000). Grundlage einer konditionierten Furchtreaktion ist eine Aktivierung<br />

des dorsalen noradrenergen Bündels. Bei wiederholtem Stress kann es zudem zu einer<br />

Sensitivierung der Stressreaktion auf weitere Stressoren kommen (vgl. Charney, 1995).<br />

Anxiolytische Medikamente senken die Aktivitätsrate des noradrenergen Systems (Tanaka et<br />

al., 2000). Studien mit Angstpatienten weisen ebenfalls auf einen deutlichen Einfluss<br />

noradrenerger Aktivität auf diese Störungen hin. Dabei wurde der Fokus hauptsächlich auf<br />

Panikstörung, Posttraumatische Belastungsstörung (PTSD) und generalisierte Angststörung<br />

gelegt. Charney und Mitarbeiter (1984) gaben 39 Patienten mit Panikstörung oder<br />

Agoraphobie und 20 gesunden Kontrollpersonen eine orale Dosis von 20 mg Yohimbin. Es<br />

zeigten sich signifikant erhöhte Werte hinsichtlich der subjektiven Einschätzung von Angst

Klinische Relevanz 77<br />

und Nervosität, der physiologischen Reaktionen (Hitze- und Kälteflashs, Ruhelosigkeit,<br />

Tremor) und dem Blutdruckanstieg bei Angstpatienten im Gegensatz zu Kontrollen. Die<br />

Anstiege der Konzentrationen von MHPG korrelierten nur bei den Patienten mit erhöhter<br />

Ängstlichkeit. Patienten mit regelmäßigen Panikattacken hatten deutlich höhere MHPG-<br />

Spiegel als die Kontrollen. In einer weiteren Studie erlebten 37 von 68 (54%) Patienten nach<br />

einer Gabe von 20 mg Yohimbin eine Panikattacke, während dies nur bei einer von 20 (5%)<br />

Kontrollpersonen der Fall war (Charney et al., 1987). Diese Befunde konnten Charney und<br />

Mitarbeiter (1992) replizieren. Sie applizierten 38 Patienten mit Panikstörung und 15<br />

Kontrollpersonen jeweils 0,4 mg/kg Yohimbin (iv). Es zeigte sich erneut, dass eine<br />

Subgruppe von 63% der Patienten mit Panikattacken auf die Pharmakongabe reagierte. Bei<br />

den Kontrollen erlebten lediglich 7% eine Panikattacke. Wiederum waren die MHPG-<br />

Reaktionen bei den Patienten, welche Panikattacken zeigten, deutlich erhöht. Diese Befunde<br />

zeigen einen Zusammenhang zwischen Panikattacken und erhöhter Reaktivität auf eine<br />

alpha2-adrenerge Stimulation bei einer Subgruppe von Panikpatienten. Etwa ein Drittel der<br />

Patienten reagierte nicht mit einer Panikattacke auf die Yohimbingabe. Diese Effekte<br />

scheinen nicht spezifisch für die Panikstörung zu sein, da Southwick und Mitarbeiter (1993)<br />

auch bei 14 von 20 Patienten mit PTSD Panikattacken und bei acht Patienten Flashbacks nach<br />

einer Yohimbingabe (0,4 mg/kg iv) beobachteten. Keine der 18 Kontrollpersonen zeigte<br />

Panikattacken oder Flashbacks. Auch Untersuchungen mit Clonidin unterstützen die<br />

Vermutung, dass erhöhte Ängstlichkeit mit einer erhöhten adrenergen Aktivität einhergeht. So<br />

zeigten Charney und Heninger (1986), dass eine Clonidingabe (0,15 mg iv) bei 26<br />

Panikpatienten zu niedrigerem Blutdruck und niedrigeren MHPG-Spiegeln im Plasma führte<br />

als bei 21 Kontrollpersonen. Nutt (1989) replizierte diese Ergebnisse bei 16 Panikpatienten<br />

und 16 Kontrollen mit einer Dosierung von 1,5 µg/kg Clonidin (iv). Diese Daten sprechen für<br />

eine erhöhte Sensitivität präsynaptischer α2-Adrenorezeptoren bei Panikpatienten, wobei<br />

noch nicht geklärt ist, ob Veränderungen in der Rezeptoraffinität, der Rezeptorbindung oder<br />

in second messenger Funktionen vorliegen. Uhde (1986) demonstrierte zudem eine geringere<br />

Reaktion von Wachstumshormon auf eine Clonidingabe (2µg/kg iv) bei elf Panikpatienten<br />

und elf Depressiven im Vergleich zu elf Kontrollen, was für weniger sensitive zentrale<br />

postsynaptische α2-Adrenorezeptoren spricht. Abelson und Mitarbeiter (1991) berichten<br />

ähnliche Effekte von Clonidin auf die Wachstumshormonreaktion bei 11 Patienten mit<br />

generalisierter Angststörung. Insgesamt weisen diese Befunde auf eine erhöhte zentrale<br />

noradrenerge Aktivität bei Angstpatienten hin. Die bisher aufgedeckten Mechanismen deuten<br />

auf einen Zusammenhang mit den α2-Adrenorezeptoren hin. Hierfür spricht auch der

Klinische Relevanz 78<br />

therapeutische Nutzen von Clonidin bei der Behandlung von Erregungszuständen und Angst<br />

(Frank et al., 2002).<br />

3.4.3 Schlafstörungen<br />

Der LC ist maßgeblich an der Regulation des Arousals und der Aufrechterhaltung eines<br />

wachen Zustandes beteiligt. Diese Funktion legt nahe, dass eine veränderte Aktivitätsrate des<br />

LC an Störungen des Schlaf-Wach-Zyklus beteiligt sein kann. Dabei sind beeinträchtigende<br />

Veränderungen des Schlafes insbesondere durch eine Überaktivität des LC denkbar. Alle<br />

bereits genannten Studien demonstrieren, dass eine erhöhte Aktivitätsrate des LC<br />

inkompatibel mit Schlaf ist. Schlaf ist vielmehr gekennzeichnet durch eine relativ niedrige<br />

noradrenerge Aktivierung (Aston-Jones et al., 1991a). Dies legt den Schluss nahe, dass eine<br />

dysfunktionale LC-Aktivität zu Insomnia führen kann. Die Projektionen von PFC und<br />

Amygdala zum LC (siehe Kapitel 2.2.1) sind zudem ein möglicher Pfad, über den kognitive<br />

und affektive Funktionen Einfluss auf den Schlaf nehmen, bzw. den Schlaf unterdrücken<br />

können.<br />

3.4.4 Herz-Kreislauf-Erkrankungen<br />

Es besteht die Vermutung, dass eine hohe kardiovaskuläre Stressreaktivität über die Zeit zu<br />

einem erhöhten tonischen Blutdruck führt, was wiederum die Entwicklung von koronarer<br />

Herzkrankheit begünstigt (Gerin et al., 2000). Laboruntersuchungen zur kardiovaskulären<br />

Stressreaktivität beschränken sich dabei hauptsächlich auf den Anstieg von Blutdruck und<br />

Herzrate in Reaktion auf einen distinkten Stressor (siehe Kapitel 3.1). Eine Aussage über den<br />

Zusammenhang zwischen dieser Stressreaktivität und späterem Bluthochdruck oder koronarer<br />

Herzkrankheit kann dabei nicht getroffen werden. In den letzten Jahrzehnten wurde die<br />

kardiovaskuläre Reaktivität trotzdem als Ursache für Bluthochdruck und koronare<br />

Herzkrankheit angesehen (Gerin et al., 2000).<br />

Aus dieser Annahme resultierte eine große Wissenschaftsrichtung, welche Moderatoren der<br />

Stressreaktivität untersuchte, wie Geschlecht, Rasse, sozioökonomischer Status,<br />

Persönlichkeitseigenschaften (Typ-A-Verhalten, Feindseligkeit), Angststörungen, Depression,<br />

Panikstörung, Mentruationszyklus und soziale Unterstützung (Gerin et al., 2000). Die<br />

Generalisierbarkeit der Bedingungen unter Laborstress auf das alltägliche Leben scheint<br />

jedoch in diesem Fall nicht gewährleistet (Schwartz et al., 2003). Neben der Beziehung<br />

zwischen Stressreaktivität und kardiovaskulären Erkrankungen sind weitere Aspekte wie die

Klinische Relevanz 79<br />

Interaktion zwischen Umweltfaktoren und der psychologischen und physiologischen<br />

Disposition einer Person zu beachten. Berücksichtigt man diese Parameter, so ergibt sich ein<br />

relativ komplexes Bedingungsgefüge, welches den Zusammenhang zwischen Stress und<br />

koronarer Herzkrankheit beschreibt. Hierzu zählen die Eigenschaften des Stressors, wie<br />

Dauer, Frequenz und Schweregrad, sowie Dispositionen der Person. Auch Dauer, Stärke und<br />

Frequenz der Stressreaktion sind ausschlaggebend. Zusätzlich müssen weitere behaviorale<br />

Risikofaktoren wie Rauchen, Ernährung, Inaktivität und Alkoholkonsum berücksichtigt<br />

werden. Durch ein Zusammenspiel dieser Faktoren kann über verschiedene mögliche<br />

pathophysiologische Wege die Entstehung der koronaren Herzkrankheit begünstigt werden.<br />

Zu diesen Wegen zählen beispielsweise ein Absinken der Herzratenvariabilität, erhöhter<br />

Blutdruck und eine erhöhte Herzrate, vermehrte Thrombozytenaggregation und ein Absinken<br />

der endothelen Funktionen. In Abbildung 10 sind diese Zusammenhänge noch einmal<br />

skizziert. An diesem Beispiel wird die Heterogenität pathologisch relevanter Mechanismen<br />

bei gleicher oder ähnlicher Symptomatik deutlich.<br />

Angeborene oder erlernte Dispositionen (physiologisch oder psychologisch)<br />

Stress<br />

Reaktivität:<br />

•Intensität<br />

•Dauer<br />

•Frequenz<br />

Verhalten:<br />

•Rauchen<br />

•Ernährung<br />

•Inaktivität<br />

Pathophysiologie:<br />

•↓ HRV<br />

•↓ EF<br />

•↑ BP/HR<br />

•↑TA<br />

Koronare<br />

Herzkrankheit<br />

Stressoreigenschaften:<br />

•Intensität<br />

•Dauer<br />

•Frequenz<br />

Abbildung 10: Zusammenhänge zwischen Stress und koronarer Herzkrankheit. HRV = Herzratenvariabilität, EF<br />

= endothele Funktion, BP = Blutdruck, HR = Herzrate, TA = Thrombozytenaggregation (aus Schwartz et al.,<br />

2003)<br />

Dieses Beispiel verdeutlicht, wie wichtig eine diagnostische Betrachtungsweise auf der Ebene<br />

der biologischen Veränderungen im Zusammenhang mit der Symptomatik einer<br />

psychosomatischen Erkrankung ist. Da Stress auf so unterschiedliche Art und Weise zu

Klinische Relevanz 80<br />

koronaren Herzkrankheiten führen kann, ist bei jedem Patienten ein anderes Ätiologiemodell<br />

mit unterschiedlichen Risiko- und Schutzfaktoren wahrscheinlich. Erst auf der Ebene<br />

veränderter biologischer Parameter ist eine genaue Diagnostik und eine adäquate Therapie<br />

möglich.<br />

In diesem Modell lassen sich auch die in Kapitel 3.2.5 dargestellten Befunde zur<br />

Prädisposition von kardiovaskulären Erkrankungen integrieren. So bestehen einige Varianten<br />

des α2-Adrenorezeptorgens, welche mit einer erhöhten sympathischen Aktivierung und<br />

gleichzeitig mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauferkrankungen einhergehen (Finley<br />

et al., 2004; Neumeister et al., 2005; Small et al., 2002; Snapir et al., 2001). Auch Befunde,<br />

dass Mäuse mit fehlenden α2a-Adrenorezeptoren einen höheren systemischen Blutdruck und<br />

eine höhere Herzrate in Ruhe, sowie eine erhöhte Ausschüttung von NA aus sympathischen<br />

Nervenzellen aufweisen, deuten in diese Richtung (Altman et al., 1999). Zusätzlich<br />

entwickeln α2a-Knock-Out Mäuse schneller einen Bluthochdruck in Reaktion auf salzreiche<br />

Ernährung bei einer teilweisen Nephrektomie (Makaritsis et al., 1999b). Auch der<br />

therapeutische Effekt von Clonidin bei Hypertonie (Rote Liste Service GmbH, 2005) spricht<br />

für eine Rolle α2-adrenerger Mechanismen bei Herz-Kreislauferkrankungen.

Fragestellung 81<br />

4 Fragestellung und Hypothesen<br />

Die vorliegende Arbeit hat das Identifizieren geeigneter zentralnervöser Parameter zur<br />

Einschätzung α2-adrenerger Aktivität, sowie die potenzielle diagnostische Nutzung der<br />

ermittelten Parameter zum Ziel. In den vorangegangenen Kapiteln wurden zunächst die<br />

Möglichkeiten einer Veränderung von α2-adrenergen Mechanismen durch Stress im Verlauf<br />

der Lebensspanne aber auch durch genetische Faktoren beschrieben. Anschließend wurden<br />

Funktionen beschrieben, welche bereits im Zusammenhang mit α2-adrenerger Manipulation<br />

untersucht wurden. Hierzu zählen über den LC vermittelte Funktionen wie Arousal und<br />

Aufmerksamkeit sowie über den NTS vermittelte kardiovaskuläre Funktionen. Die klinische<br />

Relevanz einer α2-adrenergen Dysfunktionalität wurde in Kapitel 3.4 dargestellt.<br />

4.1 Notwendigkeit eines pharmakologischen Designs<br />

Zur Erfassung potenzieller durch α2-adrenerge Rezeptoren beeinflusste zentralnervöse<br />

Parameter bieten sich pharmakologische Modelle mit α2-adrenergem Agonismus und<br />

Antagonismus an. Durch α2-adrenergen Agonismus sollten eben jene Funktionen evoziert<br />

werden, welche in vivo durch α2-adrenerge Rezeptoren vermittelt werden. Antagonisten der<br />

α2-adrenergen Rezeptoren sollten die gegenteilige Ausprägung der gleichen Funktion<br />

begünstigen. Um die Ergebnisse tatsächlich auf die pharmakologische Beeinflussbarkeit α2-<br />

adrenerger Rezeptoren zurückführen zu können, ist eine gleichzeitige Erhebung der Parameter<br />

unter Agonismus und Antagonismus sinnvoll. Gleichzeitig erscheint ein dose-response<br />

Design notwendig, um gestufte Effekte und mögliche Deckeneffekte abschätzen zu können.<br />

Das detaillierte Vorgehen in der vorliegenden Studie ist in Abschnitt 5.3.4 beschrieben.<br />

4.2 Fragestellung<br />

Die Fragestellung der vorliegenden Arbeit gliedert sich in zwei Abschnitte. Zum Einen sollen<br />

zentralnervöse Parameter identifiziert werden, welche durch α2-adrenergen Agonismus und<br />

Antagonismus beeinflusst werden und somit maßgeblich über diese Rezeptoren vermittelt<br />

werden sollten. Die theoretische Herleitung und die Auswahl geeigneter Parameter wurden in<br />

den vorangegangenen Kapiteln ausführlich dargestellt.<br />

Ein weiterführendes Ziel der Arbeit ist es, eine Methode zur Quantifizierung der<br />

pharmakologischen Beeinflussbarkeit der α2-adrenergen Rezeptoren zu entwickeln, welche

Fragestellung 82<br />

langfristig in der Diagnostik psychischer und psychosomatischer Erkrankungen eingesetzt<br />

werden könnte. Aus den Befunden zur Plastizität der α2-adrenergen Mechanismen (siehe<br />

Kapitel 3.2) ergeben sich Hinweise darauf, dass eine veränderte Dichte oder Bindungsaffinität<br />

der Rezeptoren zu Veränderungen in der Ausprägung der durch α2-adrenerg beeinflussten<br />

Parameter führen kann. Im Umkehrschluss ließe diese Annahme die Vermutung zu, dass die<br />

Ausprägung der Modulation der zentralnervösen Parameter durch α2-adrenergen Agonismus<br />

und Antagonismus Rückschlüsse auf die Funktionalität/Effektivität α2-adrenerger<br />

Mechanismen zuließe. Es existieren jedoch keine in vivo Methoden zur direkten Erfassung der<br />

α2-adrenergen Rezeptordichte des LC oder NTS. Dies wäre rein hypothetisch mittels<br />

Bildgebung der Bindung radioaktiver Liganden (z.B. im Rahmen von PET Studien) möglich.<br />

Die geringe Größe des LC, weitere Bindungsstellen (z.B. Imidazolin-Rezeptoren, α1-<br />

Rezeptoren) sowie die fehlende Unterscheidung von prä- und postsynaptischen α2-adrenergen<br />

Rezeptoren sprechen jedoch gegen ein solches Verfahren. Alternativ können<br />

pharmakologische Methoden angewendet werden. Diese basieren darauf, dass sich die α2-<br />

Adrenorezeptordichte in der pharmakologischen Modulationsbreite der Aktivität der<br />

betroffenen Zentren widerspiegelt, d.h., bei hoher α2-Adrenorezeptordichte ist die Spanne der<br />

Effekte von α2-Agonismus zu α2-Antagonismus größer als bei niedriger α2-Rezeptordichte.<br />

Im Falle fehlender α2-Adrenorezeptoren wäre die Spanne der Effekte minimal, es wäre keine<br />

Modulationsbreite nachweisbar. In bisherigen Veröffentlichungen wurde eine derartige<br />

Konzeptualisierung der zentralen α2-adrenergen Modulationsbreite nicht vorgenommen. Ziel<br />

der vorliegenden Studie ist es, die Machbarkeit eines solchen pharmakologischen Designs<br />

nachzuweisen.<br />

4.3 Auswahl der Parameter<br />

Die Auswahl der betrachteten Parameter erfolgte aufgrund der in Kapitel 2.3 dargestellten<br />

Befunde zur anatomischen Funktionalität von LC und NTS sowie auf Grundlage der bereits in<br />

pharmakologischen Studien als wirksam erwiesenen Tests bezüglich α2-adrenergem<br />

Agonismus und Antagonismus. Hierbei wurden drei Kategorien von Parametern ausgewählt:<br />

Zum Einen Parameter, welche die Funktionalität des LC erfassen sollen, wie selektive und<br />

andauernde Aufmerksamkeit. Die zweite Kategorie bilden kardiovaskuläre Parameter, welche<br />

über den NTS vermittelt werden. Dabei sollen zentrale Einflüsse sowie parasympathische und<br />

sympathische Einflüsse differenziert werden können. Als dritte Kategorie wurde eine<br />

Startletestung ausgewählt, da bereits Einflüsse von α2-adrenergem Agonismus und

Fragestellung 83<br />

Antagonismus auf die Ausprägung des Schreckreizes nachgewiesen wurden (siehe Kapitel<br />

3.3.3).<br />

4.3.1 Über den LC vermittelte Parameter<br />

Der LC ist mit seinem breiten, viele ZNS-Bereiche betreffenden, efferenten Netzwerk für die<br />

Steuerung von Aufmerksamkeit und Erregung zuständig (Coull, 1994). Insbesondere Aspekte<br />

der selektiven Aufmerksamkeit, der fokussierten Aufmerksamkeit und der Vigilanz scheinen<br />

über den LC vermittelt zu sein. Dieser Zusammenhang kann zusätzlich differenziert werden.<br />

So scheint eine phasische Aktivierung des LC eher die selektive Aufmerksamkeit zu<br />

beeinflussen, während eine Vigilanzmessung eher die tonische Aktivität des LC<br />

widerspiegelt. Weiterhin finden sich Veränderungen der psychomotorischen Reaktionszeit<br />

(Halliday et al., 1989) beim Menschen, wobei α2-Agonisten diese verzögern und α2-<br />

Antagonisten die Reaktionszeit beschleunigen. Um eine möglichst breite Erfassung von<br />

Aufmerksamkeitsprozessen zu gewährleisten, wurden in der vorliegenden Arbeit drei<br />

verschiedene etablierte Tests durchgeführt.<br />

Der Paced Auditory Serial Addition Task (PASAT) wurde ursprünglich in den 1970er Jahren<br />

als klinisches Werkzeug in der Neuropsychologie entwickelt (Gronwall, 1977). Die Aufgabe<br />

der Probanden besteht darin, jeweils die letzten beiden akustisch präsentierten Ziffern so<br />

schnell und korrekt wie möglich zu addieren und die Summe laut zu sagen. Im Fall der ersten<br />

beiden Ziffern, muss somit deren Summe genannt werden. Nach der Präsentation der dritten<br />

Ziffer müssen die zweite und die dritte Ziffer addiert werden usw.. Der PASAT bietet ein<br />

umfassendes Instrument zur Testung geteilter Aufmerksamkeit, da er dem Probanden<br />

simultan verschiedene Unteraufgaben abverlangt. Hierzu zählen die sensorische<br />

Registrierung, das Behalten der Ziffern, mentale Arithmie und das Antworten zu einer<br />

bestimmten Zeit (Gronwall & Sampson, 1974). Van Zomeren und Brouwer (1992) schließen<br />

daher, der PASAT sei „The best-known test of divided attention so far". Aufgrund der<br />

herausfordernden Komponente eignet sich der PASAT auch als Mittel zur Stressinduktion, da<br />

Blutdruck und Herzrate in Reaktion auf diesen Test signifikant ansteigen (Schachinger et al.,<br />

2003).<br />

Der Choice Reaction Time Task (CRTT) erfasst überwiegend die motorische Performanz der<br />

Aufmerksamkeitsleistung. Zusätzlich besteht eine Wahlmöglichkeit zwischen verschiedenen<br />

Antwortalternativen (Schachinger et al., 2003). Die Aufgabe der Probanden besteht darin,<br />

nach dem Aufleuchten einer von fünf farbigen Lämpchen (rot, blau, weiß, gelb und grün), so

Fragestellung 84<br />

schnell und korrekt wie möglich denjenigen von fünf Knöpfen zu drücken, welcher mit der<br />

Farbe der Lampe übereinstimmt. Auch der CRTT hat eine herausfordernde Komponente,<br />

welche sich in Herzraten- und Blutdruckanstiegen äußert (Schachinger et al., 2003).<br />

Die visuo-spatiale Orientierungsaufgabe (VSO) nach Posner (1980) ermöglicht eine<br />

differenzierte Betrachtungsweise unterschiedlicher Aspekte der Aufmerksamkeit. In diesem<br />

Test können Aspekte der selektiven Aufmerksamkeit und der generellen Wachsamkeit<br />

getrennt voneinander erhoben werden (Fernandez-Duque & Posner, 1997). In visuo-spatialen<br />

Orientierungsaufgaben sollen Probanden periphere Zielreize entdecken, die vorher durch<br />

informative oder neutrale Hinweisreize angekündigt wurden. Informative Hinweisreize zeigen<br />

mit einer hohen Wahrscheinlichkeit die richtige Position der Zielreize an. Neutrale<br />

Hinweisreize bergen keine Information über die Position des Zielreizes, kündigen jedoch an,<br />

dass ein Zielreiz folgen wird. Reaktionszeiten sind üblicherweise am schnellsten, wenn der<br />

Hinweisreiz den Zielreiz korrekt vorhersagt (valide Hinweisreize) und am langsamsten, wenn<br />

der Hinweisreiz eine falsche lokale Vorhersage trifft (invalide Hinweisreize). Die Reaktion<br />

auf einen neutralen Hinweisreiz liegt üblicherweise dazwischen. (Posner et al., 1980). Die<br />

Differenz zwischen validen und invaliden Hinweisreizen kann als Index für selektive oder<br />

fokussierte Aufmerksamkeit gewertet werden. Neutrale Hinweisreize können als<br />

Warnhinweis gewertet werden, welche die Reaktionszeit üblicherweise im Gegensatz zu<br />

Durchgängen ohne Hinweisreiz beschleunigen. Die Differenz zwischen neutralen und<br />

fehlenden Hinweisreizen kann als Indikator für generelle Wachsamkeit gelten (Posner et al.,<br />

1980).<br />

Die hier ausgewählten Tests decken eine breite Spanne von Aspekten der Aufmerksamkeit ab.<br />

So besteht der CRTT aus einer herausfordernden Wahl-Reaktions-Entscheidung.<br />

Insbesondere die motorische Komponente und die Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung<br />

spielen hier eine Rolle. Der PASAT bildet eine höhere kognitive<br />

Leistungsfähigkeit ab. Er gilt zudem als Test der geteilten Aufmerksamkeit. Die VSO kann<br />

zwei Aspekte der Aufmerksamkeit erfassen, zum Einen die generelle Wachsamkeit und<br />

Wachheit und zum Anderen auch die selektive und fokussierte Aufmerksamkeit. Gleichzeitig<br />

steht hier die spatiale Komponente im Vordergrund. Die Kombination der hier verwendeten<br />

Tests erlaubt somit Rückschlüsse auf Informationsverarbeitung, geteilte, selektive und<br />

fokussierte Aufmerksamkeit, motorische Umsetzung, mentale Arithmetik sowie Wachheit<br />

und somit auf globale kognitive Funktionen.

Fragestellung 85<br />

4.3.2 Über den NTS vermittelte Parameter<br />

Der NTS ist ein wesentliches Integrationszentrum viszeraler Afferenzen, so auch der<br />

Barorezeptor-Afferenzen, welche eine große Bedeutung für die Kontrolle des arteriellen<br />

Blutdrucks spielen. In Kapitel 3.3.3 wurde gezeigt, dass insbesondere der Blutdruck durch α2-<br />

adrenerge Manipulation beeinflusst wird. Die meisten kardiovaskulären Parameter bilden die<br />

gemeinsame Aktivität zentraler und peripherer Efferenzen ab. Blutdruck und insbesondere<br />

Herzrate sind zudem sympathisch und parasympathisch moduliert. Um diese Aspekte zu<br />

differenzieren wurden daher auch Parameter der Blutdruck- und Herzratenvariabilität (HRV)<br />

erhoben.<br />

Durch die Erfassung von Herzraten- und Blutdruckvariabilität steht eine nicht-invasive<br />

Methode zur Verfügung, um die Modulation vegetativer Einflüsse am Herzen abzubilden. Die<br />

Aufschlüsselung von Fluktuationen nach ihren Zeitkonstanten ermöglicht eine Beurteilung<br />

des sympatho-vagalen Gleichgewichts. Dies wird beim Gesunden in Ruhe überwiegend durch<br />

die Zu- oder Abnahme des Vagotonus reguliert und erst bei ansteigender Belastung<br />

zunehmend vom Sympathikus übernommen (vgl. Baumert et al., 1995). Diese Möglichkeit<br />

resultiert aus den unterschiedlichen Zeitkonstanten sympathischer und parasympathischer<br />

Einflüsse auf die Herzrate. Die vagalen Bahnen sind schnell und entsprechend der von einem<br />

Herzschlag ausgehenden Afferenzen, können sie schon den direkt folgenden Herzschlag<br />

verzögern. Die Regulation über den Sympathikus ist deutlich langsamer. Der Herzschlag wird<br />

hierbei erst nach einer bestimmten Latenz beeinflusst, diese Wirkung dauert über mehrere<br />

Herzschläge hinweg an. Die hieraus resultierende zyklische Zu- und Abnahme der<br />

sympathischen Stimulation am Herzen, mit einer typischen Periodik von etwa 10 Sekunden,<br />

findet sich auch im arteriellen Blutdruck wieder. Diese Periodik wurde bereits 1876 nach<br />

ihrem Entdecker als "Mayer-Wellen" bezeichnet (vgl. Baumert et al., 1995). Die "Mayer-<br />

Wellen" bezeichnen die Variabilität der niedrig-frequenten (0,07 - 0,14 Hz) Anteile des<br />

systolischen Blutdrucks. Sie können als Indikator der zentralen Kontrolle des sympathischen<br />

Nervensystems gelten (Akselrod et al., 1981; Pagani et al., 1986; Schachinger et al., 2001).<br />

Da die Beeinflussung der zentralen Kontrolle des ANS ein Aspekt der Fragestellung in der<br />

vorliegenden Arbeit ist, ist es nahe liegend diesen Aspekt der Blutdruckvariabilität<br />

herauszugreifen.<br />

Den α2-adrenergen Rezeptoren werden vorwiegend hemmende Einflüsse auf sympathisch<br />

vermittelte Funktionen zugeschrieben. Um eventuelle Einflüsse auf die parasympathische<br />

kardiale Kontrolle bzw. gegenregulatorische Einflüsse gegenüber der sympathischen

Fragestellung 86<br />

Aktivierung zu erfassen, wurde auch die Variabilität der hohen Frequenzanteile (HF) der<br />

Herzrate erfasst. Diese spiegelt im Wesentlichen die respiratorischen Einflüsse auf die HRV<br />

wider, weswegen sie auch als periodisches Band bezeichnet wird. Die HF-Power kommt nach<br />

vagaler Blockade praktisch zum Erliegen, während eine sympathische Blockade kaum<br />

Auswirkungen auf die HF-Power hat (Akselrod et al., 1981). Dies ist auch physiologisch<br />

plausibel, da nur die vagalen Einflüsse die zeitlichen Eigenschaften besitzen, die für hochfrequente<br />

Oszillationen am Herzen nötig sind. Die Power des HF-Bandes wird daher als sehr<br />

valider Indikator für das Ausmaß des vagalen Informationsflusses zum Herzen angesehen<br />

(vgl. Schachinger et al., 2004).<br />

Auch die Plasma-Konzentration von NA zeigte in verschiedenen Studien deutliche<br />

Veränderungen in Reaktion auf α2-adrenerge Manipulation (Cameron et al., 2000; Ebert et<br />

al., 2000). Um Rückschlüsse auf die Verstoffwechselung von NA ziehen zu können, wurde<br />

zusätzlich die Konzentration von DHPG im Plasma erhoben.<br />

4.3.3 Akustische Startlereaktion<br />

Die Modifizierbarkeit der Startlereaktion wurde in Kapitel 3.3.4 ausführlich dargestellt.<br />

Angelehnt an die Vorbefunde wurde ein akustischer Startlereiz ausgewählt. Die genaue<br />

Umsetzung wird in Kapitel 5.3.7 näher erläutert.<br />

4.4 Hypothesen<br />

Aus den bisher dargestellten Grundlagen und der oben zusammengefassten Fragestellung<br />

ergeben sich folgende Hypothesen:<br />

Hypothese 1: Über den LC und den NTS vermittelte Parameter sowie die akustische<br />

Startlereaktion werden durch α2-adrenergen Agonismus und Antagonismus<br />

moduliert.<br />

Hypothese 1a: Die Reaktionszeiten in allen Aufmerksamkeitstests werden durch α2-<br />

adrenergen Agonismus verlängert und durch α2-adrenergen Antagonismus<br />

verkürzt (i). Die selektive Aufmerksamkeitsleistung wird durch α2-adrenergen<br />

Agonismus im Vergleich zu α2-adrenergem Antagonismus eher verschlechtert<br />

(ii). Die generelle tonische Aktivierung wird ebenfalls durch α2-adrenergen<br />

Agonismus eingeschränkt und durch α2-adrenergen Antagonismus verbessert<br />

(iii).

Fragestellung 87<br />

Hypothese 1b: Systolischer, diastolischer und mittlerer arterieller Blutdruck werden durch α2-<br />

adrenergen Agonismus gesenkt und durch α2-adrenergen Antagonismus erhöht<br />

ebenso wie die niedrig-frequenten Anteile des systolischen Blutdrucks, als<br />

Indikator für zentrale sympathische Aktivität (i). Die Herzrate wird in<br />

geringerem Umfang durch α2-adrenergen Agonismus gesenkt und durch α2-<br />

adrenergen Antagonismus erhöht. Die gegenteilige Richtung der Beeinflussung<br />

gilt für das Interbeat-Intervall (ii). Die Barorezeptorsensitivität wird bei α2-<br />

adrenergem Agonismus verstärkt und bei α2-adrenergem Antagonismus<br />

geschwächt (iii). NA und DHPG im Plasma sinken in Folge von α2-<br />

adrenergem Agonismus und steigen nach α2-adrenergen Antagonismus an (iv).<br />

Hypothese 1c: Die Magnitude der Startlereaktion wird durch α2-adrenergen Agonismus<br />

reduziert und durch α2-adrenergen Antagonismus potenziert (i). Die<br />

Reaktionszeit wird durch α2-adrenergen Agonismus verlangsamt und durch<br />

α2-adrenergen Antagonismus beschleunigt (ii).<br />

Hypothese 2: Die Modulation aller Parameter ist dosisabhängig. Das bedeutet, je mehr<br />

Substanz appliziert wird, desto stärker ist der erwartete Effekt.<br />

Hypothese 3: Parasympathische Parameter wie die hohen Frequenzanteile der Herzrate<br />

werden nicht durch α2-adrenerge Manipulation beeinflusst.<br />

Abbildung 11 verdeutlicht den erwarteten Zusammenhang bei Parametern, welche durch α2-<br />

adrenergen Agonismus reduziert und durch α2-adrenergen Antagonismus potenziert werden,<br />

wie bei Blutdruck, NA, DHPG, Magnitude der Startlereaktion und Reaktionszeiten zu<br />

erwarten ist. Für die Parameter mit umgekehrt erwartetem Einfluss wäre die Grafik<br />

entsprechend modifiziert.<br />

Die Hypothesen 1 bis 3 zielen insbesondere auf die Machbarkeit eines Designs zur<br />

Identifikation der pharmakologischen Beeinflussbarkeit der α2-adrenergen Rezeptoren ab.

Fragestellung 88<br />

Modulation<br />

30<br />

Ausprägung des Parameters<br />

im Vergleich zu Baseline und Placebo<br />

20<br />

10<br />

0<br />

-10<br />

-20<br />

-30<br />

-10 D4 -8 -6 D3 -4 D2 -2 D1 0- Y1 Y2 2 Y3 4 6 Y4 8 10<br />

Dexmedetomidin<br />

Yohimbin<br />

Abbildung 11: Erwarteter Einfluss von α2-adrenergem Agonismus und Antagonismus<br />

Aus der Fragestellung ergibt sich zusätzlich die folgende Hypothese:<br />

Hypothese 4: Die Spannbreite der Modulation durch α2-adrenergen Agonismus und<br />

Antagonismus bildet die Funktionalität/Effektivität α2-adrenerger<br />

Mechanismen ab. Eine große Spannbreite spricht dabei für eine hohe<br />

Funktionalität/Effektivität α2-adrenerger Mechanismen, eine geringe<br />

Spannbreite deutet auf eine geringe Funktionalität/Effektivität der α2-<br />

adrenergen Mechanismen hin.<br />

In der vorliegenden Studie wurden jedoch lediglich die methodischen Grundlagen einer<br />

solchen Abschätzung der Spannbreite der Maximaleffekte untersucht. Hypothese 4 ist daher<br />

in Folgestudien zu testen, beispielsweise an Patienten mit entsprechenden Polymorphismen<br />

der α2-adrenergen Rezeptoren oder sonstigen Hinweisen auf α2-adrenerge Dysfunktionalität.

Methoden 89<br />

5 Methoden<br />

Im folgenden Kapitel wird die Umsetzung der Fragestellung in einer pharmakologischen<br />

Studie beschrieben. Zunächst werden Auswahl der Probanden (Kapitel 5.1) und hierfür nötige<br />

Voruntersuchungen (Kapitel 5.2) dargestellt. Anschließend werden Versuchsablauf sowie<br />

pharmakologische Provokation (Kapitel 5.3.4) detailliert beschrieben. Es folgt eine<br />

ausführliche Beschreibung der Erhebung der einzelnen Parameter (Kapitel 5.3.5 bis 5.3.8),<br />

gefolgt von der Darstellung der statistischen Methoden zur Auswertung der gewonnenen<br />

Daten (Kapitel 5.3.10).<br />

5.1 Probanden<br />

Für die Durchführung der Untersuchung wurde in Anlehnung an bisherige pharmakologische<br />

Studien zu α2-adrenergem Agonismus und Antagonismus ein Probandenkollektiv von 12<br />

Teilnehmern angestrebt (Dyck et al., 1993a; Ebert et al., 2000; Goldberg et al., 1983; Halliday<br />

et al., 1989). Um dieses Ziel zu erreichen wurden insgesamt 19 männliche Probanden über<br />

Aushänge und das Internet rekrutiert. Für die Teilnahme an der kompletten Studie erhielten<br />

sie 960 Schweizer Franken als Aufwandsentschädigung. Sie wurden schriftlich über die Ziele<br />

der Studie informiert und gaben ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an der Studie.<br />

Es wurde ihnen zugesichert, dass sie jederzeit und ohne Angabe von Gründen die Studie<br />

abbrechen können, wovon zwei Probanden nach dem ersten Untersuchungstag Gebrauch<br />

machten. Ein weiterer Proband konnte wegen terminlicher Probleme ebenfalls nach dem<br />

ersten Untersuchungstermin nicht weiter teilnehmen. Vier Probanden schieden nach der<br />

Voruntersuchung aus. Ausschlusskriterien waren jegliche aktuelle oder anamnestische<br />

somatische oder psychiatrische Komorbidität (inklusive aktueller banaler Infekte), außer<br />

übliche Kinderkrankheiten. Weitere Ausschlusskriterien waren Hinweise für Drogen- oder<br />

Medikamentenmissbrauch, Body-Mass-Index (BMI) größer 26 oder kleiner 19 kg/m 2 ,<br />

auffällige somatische Untersuchung (inklusive EKG und Routine-Blutuntersuchung) und<br />

starker Nikotinabusus (> 5 Zigaretten pro Tag). Die Studie wurde durch ein positives Votum<br />

der Ethikkommission beider Basel/EKBB legitimiert. Letztendlich nahmen 12 gesunde<br />

Probanden im Alter von 20 bis 36 Jahren (M = 26,2) an der kompletten Untersuchung teil.<br />

Der BMI variierte im Rahmen von 19,0 bis 26,2 (M = 23,5). Alle Probanden verfügten über<br />

normale oder korrigierte (Brille) Sehkraft und normale Hörfähigkeit.

Methoden 90<br />

5.2 Voruntersuchungen<br />

Alle Probanden durchliefen eine ärztlichen Voruntersuchung eine Woche vor dem ersten<br />

Untersuchungstag. Diese Untersuchung umfasste eine ausführliche somatische (siehe Anhang<br />

D) und psychische Anamnese, eine internistische Kurzuntersuchung, Blutdruckmessung<br />

sowie EKG und Routine-Blutuntersuchung. Den Probanden wurde eine schriftliche<br />

Probandeninformation (siehe Anhang C) vorgelegt und von jedem Probanden wurde eine<br />

schriftliche Einverständniserklärung (siehe Anhang A) eingeholt. Die Probanden wurden<br />

gemessen und gewogen, um die Dosierung der Substanzen zu berechnen. Zusätzlich wurde<br />

bereits eine Startletestung durchgeführt, um die Probanden mit dem Paradigma vertraut zu<br />

machen und starke Habituationstendenzen innerhalb der Experimentaldurchgänge zu<br />

vermeiden. Gleichzeitig wurde abhängig von der Reaktivität die Verstärkerintensität für den<br />

späteren Versuch festgelegt. Von insgesamt 19 untersuchten Personen wurden zwei Personen<br />

aufgrund von Auffälligkeiten im EKG ausgeschlossen. Weitere zwei Personen wurden<br />

aufgrund mangelnder Signale bei der Startletestung ausgeschlossen. Drei weitere Probanden<br />

brachen das Experiment aufgrund terminlicher oder persönlicher Gründe nach dem ersten<br />

Untersuchungstag ab.<br />

5.3 Untersuchungsverfahren<br />

In diesem Abschnitt wird die methodische Umsetzung der Fragestellung, inklusive Ablauf,<br />

Erhebung einzelner Parameter und statistischer Auswertung vorgestellt.<br />

5.3.1 Allgemeine Versuchsbedingungen<br />

Das Experiment fand an drei Terminen, jeweils im Abstand von mindestens einer Woche<br />

statt. Den Probanden wurden in einfach-blindem Design jeweils fünf Dosisstufen Yohimbin,<br />

Dexmedetomidin oder Placebo intravenös verabreicht. In der jeweils ersten Dosisstufe pro<br />

Untersuchungstag wurde keine Substanz appliziert, diese diente zur Feststellung des<br />

Ausgangsniveaus der erhobenen Parameter. Die Reihenfolge der Substanzen wurde<br />

ausbalanciert, um Sequenzeffekte zu vermeiden. Somit wurde jede Substanz gleich oft am<br />

ersten, zweiten oder am dritten Untersuchungstag appliziert. Die Zuordnung der Probanden zu<br />

den Substanzsequenzen erfolgte randomisiert.

Methoden 91<br />

5.3.2 Ablauf an einem Untersuchungstag<br />

Ein Untersuchungstag begann jeweils um 8.00 Uhr vormittags mit der Ankunft des Probanden<br />

im Labor. Nach einem kurzen ärztlichen Gespräch wurde jeweils eine intravenöse<br />

Verweilkanüle am rechten und linken Arm gelegt. Am linken Arm erfolgte die spätere<br />

Substanzapplikation, rechts erfolgten die Blutabnahmen. Die Probanden nahmen auf einem<br />

halbaufrechten Stuhl im Untersuchungsraum Platz und bekamen einen Atemgürtel umgelegt,<br />

die Elektroden für EKG und EMG wurden geklebt und die Fingermanschette des Finapres-<br />

Gerätes und eine Blutdruckmanschette wurden angelegt (siehe folgende Kapitel). Um 9.00<br />

Uhr begann die Einstellung der ersten Dosisstufe, wobei jedoch keine Substanz appliziert<br />

wurde. Die Steuerung des Experimentes erfolgte aus dem benachbarten Kontrollraum. Die<br />

Probanden wurden per Video beobachtet und über Lautsprecher und Kopfhörer konnten<br />

Versuchsleiter und Proband kommunizieren. Die Probanden bearbeiteten eine Testbatterie,<br />

welche sich in den folgenden Durchgängen jeweils mit Parallelversionen der Tests<br />

wiederholte. Nach drei Testdurchgängen, etwa gegen 12.00 Uhr erhielten die Probanden eine<br />

standardisierte leichte Mahlzeit bestehend aus einem belegten Brötchen. Die Probanden<br />

konnten nach Bedarf in Maßen Wasser trinken. Nach Beendigung von Dosisstufe 4 wurde den<br />

Probanden die Verweilkanüle entfernt und Elektroden, Atemgürtel und Blutdruckmanschetten<br />

abgenommen. Der Ablauf an einem Untersuchungstag ist in Tabelle 3 dargestellt.<br />

Tabelle 3: Darstellung des Versuchsablaufes an einem Untersuchungstag<br />

Zeit Ablauf Messungen<br />

8.00 Ankunft im Labor Atemgürtel, Elektroden, Manschette für Finapres und Dinamap<br />

9.00 Dosisstufe 0 Kardiovaskuläre Daten, Reaktionsmaße, Blutentnahme,<br />

10.00 Dosisstufe 1 Kardiovaskuläre Daten, Reaktionsmaße, Blutentnahme<br />

11.00 Dosisstufe 2 Kardiovaskuläre Daten, Reaktionsmaße, Blutentnahme<br />

12.00 Dosisstufe 3 Kardiovaskuläre Daten, Reaktionsmaße, Blutentnahme<br />

13.00 Dosisstufe 4 Kardiovaskuläre Daten, Reaktionsmaße, Blutentnahme<br />

14.00 Ende der Infusion<br />

15.00 Nachbetreuung<br />

16.00 Nachbetreuung<br />

17.00 Nachuntersuchung<br />

18.00 Ende des Experimentes<br />

Die Probanden wurden weitere drei Stunden von einem Mitarbeiter nachbetreut.<br />

Abschließend fand eine ärztliche Untersuchung statt, wobei wiederum Blutdruck- und

Methoden 92<br />

Herzrate erfasst wurden sowie die subjektive Befindlichkeit. Die Probanden erhielten ein<br />

Nachsorgeblatt (siehe Anhang B) mit Notfalltelefonnummern der beteiligten Ärzte und die<br />

Instruktion, am Versuchstag nicht mehr Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen.<br />

5.3.3 Ablauf innerhalb einer Dosisstufe<br />

Zu Beginn jeder Dosisstufe wurde die Höhe der Dosierung der jeweiligen Substanz eingestellt<br />

und appliziert (siehe Abschnitt 5.3.4). Nach etwa 15 Minuten wurde mit einer stabilen<br />

Plasma-Konzentration der Substanz gerechnet. Innerhalb der nächsten 45 Minuten<br />

bearbeiteten die Probanden eine Testbatterie (siehe Tabelle 4). Dabei wurden in regelmäßigen<br />

Abständen Blutdruck- und Herzratendaten erhoben. Zu zwei Zeitpunkten wurden Blutproben<br />

zur Bestimmung der Plasma-Spiegel der Katecholamine und der Substanzen entnommen.<br />

Außerdem wurde die Befindlichkeit der Probanden mittels visueller Analogskala erfasst.<br />

Tabelle 4: Darstellung des Versuchsablaufes innerhalb einer Dosisstufe<br />

Zeit Test<br />

0 Ruhe<br />

+10 Vorbereitung Blutentnahme<br />

+14 Blutentnahme<br />

+19 2-malige Blutdruckmessung<br />

+20 Kardiovaskuläre Aufzeichnungen (EKG, Atmung,<br />

Finapres)<br />

+25 CRTT<br />

+28 PASAT<br />

+33 Befindlichkeitsfragebogen<br />

+35 2-malige Blutdruckmessung<br />

+36 Startle<br />

+43 Blutentnahme<br />

+48 2-malige Blutdruckmessung<br />

+49 VSO<br />

+57 2-malige Blutdruckmessung<br />

Um Sequenzeffekte auszuschließen, wurden jeweils Parallelformen der dargebotenen Tests<br />

innerhalb eines Untersuchungstages verwendet. Jede Dosisstufe dauerte 60 Minuten. Der<br />

genaue Ablaufplan innerhalb einer Dosisstufe ist in Tabelle 4 dargestellt.

Methoden 93<br />

5.3.4 Pharmakologische Provokation<br />

Die Applikation der drei Substanzen Dexmedetomidine (Abbott Inc.), Yohimbin HCl<br />

(Pharmazeutische Abteilung, Universitätshospital Basel) und Placebo erfolgte intravenös<br />

durch eine Verweilkanüle am linken Arm mittels einer Harvard Apparatus 22 Infusionspumpe<br />

(Harvard Apparatus, South Natick, MA).<br />

Diese Pumpe steuerte die Infusionsmenge so, dass die Dexmedetomidin Ziel-Plasma-<br />

Konzentrationen von 0.04 (D1), 0.08 (D2), 0.16 (D3) und 0.32 (D4) ng/ml (Talke et al.,<br />

2003) erreicht wurden. Die Infusionspumpe wurde hierbei mittels STANPUMP Software<br />

kontrolliert (freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Steven Shafer, M.D., Department<br />

of Anesthesia, Stanford University, Palo Alto, CA). Das Infusionsschema folgte der<br />

bekannten Pharmakokinetik von Dexmedetomidin (Dyck et al., 1993a), so dass stabile steadystate<br />

Plasma-Konzentrationen unverzüglich erreicht wurden. Eine Konzentrationsstufe wurde<br />

60 Minuten lang aufrecht erhalten.<br />

Auch die Pharmakokinetik von Yohimbin HCl ist bekannt (Hedner et al., 1992; Le Corre et<br />

al., 1999; Tam et al., 2001). Es existieren jedoch noch keine Computer unterstützen<br />

Infusionsprotokolle, um steady-state Plasma-Konzentrationen zu erreichen. Yohimbin HCl<br />

(Pharmazeutische Abteilung, Universitätshospital Basel) wurde daher in vier Dosisstufen 16<br />

(Y1), 32 (Y2), 64 (Y3) und 125 (Y4) µg/kg Körpergewicht appliziert (Goldberg et al., 1983).<br />

Die Hälfte jeder Dosis wurde innerhalb der ersten fünf Minuten einer Dosierungsstufe als<br />

Bolus appliziert. Die übrige Dosis wurde über die restlichen 55 Minuten hinweg konstant<br />

appliziert. Eine stabile Plasma-Konzentration von Yohimbin war nach etwa 15 Minuten zu<br />

erwarten. Jede Dosisstufe dauerte somit genau 60 Minuten.<br />

Placebo wurde kontinuierlich appliziert. Externe Hinweisreize, welche Rückschlüsse auf die<br />

aktuelle Substanz erlaubten, wurden somit minimiert.<br />

5.3.5 Über den LC vermittelte Parameter<br />

Zur Erfassung verschiedener Aspekte der Aufmerksamkeit wurden drei verschiedene Tests<br />

durchgeführt, wie bereits in Kapitel 4 dargestellt. Diese waren der PASAT, der CRTT und die<br />

visuo-spatiale Orientierungsaufgabe nach Posner.

Methoden 94<br />

5.3.5.1 PASAT<br />

Der PASAT bestand aus 61 gesprochenen Ziffern zwischen 1 und 9, welche in<br />

pseudorandomisierter Reihenfolge über Kopfhörer von einer computergesteuerten männlichen<br />

Stimme akustisch dargeboten wurden. Das Interstimulus-Intervall betrug 2,5 s, da vorherige<br />

Untersuchungen gezeigt haben, dass die Wahrscheinlichkeit einer Antwort später als 2,5 s<br />

sehr gering ist (vgl. Schachinger et al., 2003). Der gesamte Ablauf der Testung dauerte daher<br />

150 s. Die Aufgabe des Probanden bestand darin, jeweils die letzten beiden gehörten Ziffern<br />

so schnell und korrekt wie möglich zu addieren und die Summe laut zu sagen. Im Fall der<br />

ersten beiden Ziffern, musste somit deren Summe genannt werden. Nach der Präsentation der<br />

dritten Ziffer mussten die zweite und die dritte Ziffer addiert werden usw.. Als abhängige<br />

Variablen wurden die korrekte Antwort, Auslassungsfehler, falsche Antworten und die<br />

verbale Reaktionszeit auf korrekte Antworten erhoben. Fünf parallele Versionen des PASAT<br />

standen zur Verfügung, wobei jede Version in einer Dosierungsstufe der pharmakologischen<br />

Provokation dargeboten wurde. Über die drei Versuchstage hinweg wurden jeweils die<br />

gleichen fünf Versionen genutzt. Dies kann gerechtfertigt werden, da Gronwall (1977) einen<br />

Übungseffekt nur zwischen der ersten und der zweiten Testdarbietung berichtet, weitere<br />

Übung führe nur zu vernachlässigbaren Veränderungen. Schächinger et al. (2003) zeigten<br />

verbesserte Leistungen im PASAT bei einer zweiten Testung, jedoch nur in den Bereichen<br />

korrekte Antworten, Auslassungsfehler und falsche Antworten. Die verbale Reaktionszeit<br />

zeigte keinen Übungseffekt. Die verbale Reaktionszeit war mit einer Test-Retest-Reliabilität<br />

von r = .89 ein zeitlich stabiles Maß, während die übrigen erhobenen Maße eine mittlere<br />

Stabilität aufwiesen (korrekte Antworten .73, Auslassungsfehler .69, falsche Antworten .71).<br />

Die Antworten der Probanden wurden mittels Tonkassette aufgezeichnet. Für die Auswertung<br />

der Reaktionszeiten wurden die verbalen Antworten digitalisiert und für die offline Analyse (1<br />

kHz, 12-bit Auflösung) aufgezeichnet. Die Reaktionszeiten wurden mit maßgeschneiderter<br />

Software (Präzision von ± 2 ms für ein 1000 Hz Signal während spezifischer interner<br />

Labortests) in Kombination mit manueller Nachbereitung der aufgezeichneten Geräusche, zur<br />

Trennung der numerischen Antwort von anderen Geräuschen oder Äußerungen, ausgewertet.<br />

Zur Datenanalyse standen somit die Reaktionszeiten der korrekten Antworten, die Anzahl<br />

falscher Antworten und die Anzahl von Auslassungsfehlern zur Verfügung. Differenziert<br />

betrachtet wurden zudem Reaktionszeiten auf Additionsschritte, deren Summe größer als 10<br />

bzw. kleiner als 10 waren, da die Überschreitung der Zehnergrenze eine weitere Erschwerung<br />

der kognitiven Aufgabe darstellen könnte.

Methoden 95<br />

5.3.5.2 CRTT<br />

Der CRTT hatte eine Gesamtdauer von 3 Minuten. Währenddessen bestand die Aufgabe der<br />

Probanden darin, nach dem Aufleuchten einer von fünf farbigen Lämpchen (rot, blau, weiß,<br />

gelb und grün), so schnell und korrekt wie möglich denjenigen von fünf Knöpfen zu drücken,<br />

welcher mit der Farbe der Lampe übereinstimmte. Die Stimuli wurden in randomisierter<br />

Reihenfolge präsentiert. Die wiederholte Darbietung des CRTT stellt dabei kein Problem dar,<br />

da Test-Retest-Reliabilitäten von r = .88 für eine überdauernde Stabilität und geringe<br />

Übungseffekte dieses Instrumentes sprechen (Schachinger et al., 2003). Das Interstimulus-<br />

Intervall war zunächst auf 750 ms festgesetzt, wurde jedoch durch einen computerbasierten<br />

Algorithmus (laborinterne Software) kontinuierlich an die Geschwindigkeit der letzten sieben<br />

Stimulus-Response-Paare angepasst. Das Interstimulus-Intervall wurde um 50 ms geringer,<br />

wenn auf vier oder mehr der letzten sieben Stimuli korrekt reagiert wurde, andernfalls wurde<br />

das Interstimulus-Intervall um 50 ms größer. Dies führte zu einer Testschwierigkeit, bei der<br />

jeder Proband eine individuelle Fehlerrate von 50% zeigte, was der Aufgabe eine<br />

herausfordernde Komponente gab (vgl. Langewitz et al., 1994; Schachinger et al., 2000).<br />

Diese Anpassung erfolgte auf der Grundlage früherer Studien mit rigiden Interstimulus-<br />

Intervallen, welche zu unterschiedlichen Testschwierigkeiten für die Probanden führten. Eine<br />

zu geringe Schwierigkeit könnte zu Langeweile führen (Prinzel & Freeman, 1997), was zu<br />

unvorhergesehenen Antwortstrategien führen könnte und somit zu einer unkontrollierten<br />

Zunahme an Variabilität innerhalb und zwischen den Probanden führen würde (Sawin &<br />

Scerbo, 1995). Zudem könnte eine Überforderung durch ein zu kleines Interstimulus-Intervall<br />

zu konfundierenden Einflüssen wie Entmutigung oder Ängstlichkeit der Probanden führen.<br />

Eine adaptive Version des CRTT, wie sie in der vorliegenden Studie verwendet wurde, bietet<br />

die Möglichkeit, diese konfundierenden Effekte weitestgehend auszuschließen. Als abhängige<br />

Variable wurde die Reaktionszeit für korrekte Antworten erhoben. Reaktionszeiten unter 300<br />

ms wurden als Artefakte betrachtet und von der Auswertung ausgenommen. Die Präsentation<br />

des CRTT erfolgte mittels Response-Box, die Steuerung und Aufzeichnung der Daten erfolgte<br />

mittels PC (Pentium). Um auszuschließen, dass die Probanden den Beginn des Tests<br />

verpassten, wurden jeweils die ersten fünf Sekunden jedes Durchganges von der<br />

Datenauswertung ausgenommen. Um differenzierte Effekte der pharmakologischen<br />

Provokation auf initiale Werte und eine mögliche Habituationstendenz zu erfassen, wurden<br />

neben der gesamten Reaktionszeit auch Reaktionskennwerte für die einzelnen Abschnitte des<br />

Tests (Minuten 1, Minute 2 und Minute 3) sowie die Differenz zwischen der ersten und der<br />

dritten Testminute gebildet.

Methoden 96<br />

5.3.5.3 Visuo-spatiale Orientierungsaufgabe<br />

In der visuo-spatialen Orientierungsaufgabe (VSO) nach Posner sollten die Probanden so<br />

schnell und korrekt wie möglich auf einen Zielreiz reagieren, welcher vorher durch einen<br />

spatial informativen oder nicht informativen Hinweisreiz korrekt oder inkorrekt angekündigt<br />

wurde. Im hier durchgeführten Experiment bestand der Grundbildschirm aus zwei Rechtecken<br />

am rechten und linken Bildschirmrand. In der Mitte dieser beiden Rechtecke wurde 500 ms<br />

lang ein Fixationskreuz eingeblendet, welches die Probanden anschauen sollten. Während des<br />

gesamten Ablaufes sollten Augenbewegungen vermieden werden. Da in anderen Studien<br />

festgestellt wurde, dass Augenbewegungen in weniger als 1% der Fälle vorkamen (vgl. Clark<br />

et al., 1987), wurde in dieser Studie darauf verzichtet, die Augenbewegungen aufzuzeichnen.<br />

Das Fixationskreuz wurde von einem Hinweisreiz abgelöst, der aus einem Pfeil bestand,<br />

welcher nach rechts, nach links oder in beide Richtungen zeigte. Dieser Pfeil wurde für 100<br />

ms präsentiert. Danach folgte eine Warteperiode von 800 - 1000 ms Dauer, während dessen<br />

war der Grundbildschirm zu sehen. In einem der beiden präsentierten Rechtecke folgte auf<br />

den Hinweisreiz ein Zielreiz in Form eines Sterns. Die Aufgabe der Probanden war es, so<br />

schnell wie möglich mit einem Druck auf die Leertaste auf einer Computertastatur auf diesen<br />

Zielreiz zu reagieren und dabei Fehler zu vermeiden. Der Stern wurde mit der Reaktion des<br />

Probanden ausgeblendet, spätestens aber nach 1000 ms. Es folgte ein Übergang von 1000 ms,<br />

während derer den Probanden wiederum der Grundbildschirm bestehend aus zwei Rechtecken<br />

präsentiert wurde. Anschließend begann ein nächster Durchgang beginnend mit der<br />

Präsentation des Fixationskreuzes. Die Probanden erhielten keine Rückmeldung über ihre<br />

Leistung. Das Interstimulus-Intervall richtete sich nach der Reaktion der Probanden und war<br />

maximal 3600 ms lang. Insgesamt gab es drei verschiedene Hinweisreize. Zeigte der Pfeil in<br />

die Richtung, in welcher der folgende Zielreiz präsentiert wurde, so handelte es sich um einen<br />

validen Hinweisreiz, zeigte der Pfeil in die entgegen gesetzte Richtung des Zielreizes, so war<br />

dies ein invalider Hinweisreiz. In einigen Durchgängen zeigte der Pfeil in beide Richtungen,<br />

dies repräsentierte einen neutralen Hinweisreiz. Ergänzt wurde die Aufgabe mit Durchgängen,<br />

in welchen kein Hinweisreiz den Zielreiz ankündigte.<br />

Die Probanden bearbeiteten vor dem ersten Versuch eine Probephase bestehend aus 12<br />

Durchgängen, um mit dem Paradigma vertraut zu werden. Anschließend folgte eine Testphase<br />

von 170 Durchgängen. Insgesamt waren hiervon 25 (14,5%) Durchgänge mit neutralem<br />

Hinweisreiz, 25 (14,5%) Durchgänge ohne Hinweisreiz, 20 (11,5%) Durchgänge mit<br />

invaliden Hinweisreizen und 80 (47%) Durchgänge mit validen Hinweisreizen. Das

Methoden 97<br />

Verhältnis zwischen validen und invaliden Hinweisreizen war somit 4:1 (vgl. Clark et al.,<br />

1989; Coull et al., 2001). Zusätzlich wurden 20 so genannte catch-trials, in denen kein<br />

Zielreiz auf einen Hinweisreiz folgte, eingeführt, um vorschnelle Antworten der Probanden zu<br />

vermeiden. Die Zielreize erschienen gleich oft auf der rechten und auf der linken<br />

Bildschirmseite. Die Reihenfolge der präsentierten Durchgänge war randomisiert. Es<br />

existierten fünf parallele Versionen. Insgesamt dauerte der Test abhängig von der<br />

Reaktionszeit des Probanden etwa acht Minuten. Die präsentierten Reize gingen jeweils mit<br />

einem Triggerereignis einher, um die spätere Zuordnung der Daten zu den entsprechenden<br />

Stimuli zu gewährleisten.<br />

Die Probanden wurden instruiert, während der Durchführung keine Augenbewegungen zu<br />

machen. Auch wurde ihnen mitgeteilt, dass der Hinweisreiz in der Regel die richtige Seite des<br />

Zielreizes ankündigen werde, dass Ausnahmen jedoch vorgesehen seien. Auch über die<br />

Möglichkeit von catch-trials zum Ausschluss vorschneller Antworten wurden die Probanden<br />

informiert. Das Experiment wurde auf einem 17 Zoll Bildschirm präsentiert. Der Bildschirm<br />

war auf Augenhöhe etwa 60 cm von den Probanden entfernt. Die Symbole leuchteten weiß<br />

auf schwarzem Hintergrund. Die beiden Rechtecke am linken und rechten Bildschirmrand<br />

hatten eine Breite von 13 cm und eine Höhe von 9 cm, der Rahmen war 7 mm dick. Die<br />

Hinweisreize waren 5 cm lange und 2 cm breite weiße Pfeile, die genau im Zentrum des<br />

Bildschirmes erschienen. Die Zielreize in Form eines Sterns waren 4 x 5 cm groß und<br />

erschienen in der Mitte des jeweiligen Rechteckes. Die Präsentation des gesamten<br />

Experimentes sowie die Datenaufzeichnung erfolgte mittels e-Prime (Schneider, W.,<br />

Eschmann, A., & Zuccolotto, A., 2002 ). Um in die Datenauswertung einzugehen, musste die<br />

Reaktionszeit zwischen 150 ms und 900 ms liegen. Als Parameter erhoben wurden einfache<br />

Reaktionszeiten auf valide, invalide und neutrale Hinweisreize sowie auf Durchgänge ohne<br />

Hinweisreiz. Berechnet wurden zusätzlich die Parameter für tonische Aktivierung (kein Reiz -<br />

neutraler Reiz) und selektive Aufmerksamkeit (invalider Hinweisreiz - valider Hinweisreiz).<br />

5.3.6 Über den NTS vermittelte Parameter<br />

Die Aufzeichnung der basalen kardiovaskulären Daten erfolgte zum Zeitpunkt +20 relativ zur<br />

Dosiseinstellung innerhalb jeder Dosisstufe. Die Aufzeichnung dauerte 5 Minuten. In dieser<br />

Zeit bekamen die Probanden die Instruktion, die Augen zu schließen, sich zu entspannen und<br />

sich nicht bewusst zu bewegen oder zu sprechen. Aufgezeichnet wurden ein Standard-<br />

Elektrokardiogramm (EKG), Finapres- und Dinamap-Daten zur Bestimmung des Blutdrucks

Methoden 98<br />

und die Atemfrequenz. Berechnet wurden anschließend die logarithmierten hoch-frequenten<br />

Anteile der Herzrate und die logarithmierten niedrig-frequenten Anteile des systolischen<br />

Blutdrucks sowie die Barorezeptorsensitivität.<br />

5.3.6.1 Elektrokardiogramm<br />

Ein Standard-EKG (lead II) wurde während der Erhebung kardiovaskulärer Daten<br />

aufgezeichnet. Zur Kontrolle von möglichen Nebenwirkungen wurde das EKG auch während<br />

des übrigen Versuchsablaufes erfasst, die Daten gingen jedoch nicht in die Auswertung ein.<br />

Drei EKG-Elektroden (vorgelierte Ag-AgCl-Selbstklebeelektroden) wurden in der rechten<br />

Medioklavikularlinie in Höhe des Brustbeinwinkels, am rechten Rippenbogen sowie über der<br />

Herzspitze angeklebt. Abgeleitet wurde zwischen der Elektrode über der Herzspitze und der<br />

Elektrode in der rechten Medioklavikularlinie, die dritte Elektrode diente als<br />

Referenzelektrode. Die Konversion von analogen zu digitalen Daten erfolgte bei 1000 Hz.<br />

Die Daten wurden auf einem PC gespeichert und später mit Hilfe von ACTS Software<br />

(Haberthur et al., 1999) offline analysiert. Die Herzfrequenz wurde kontinuierlich durch die<br />

Analyse der R-Zacken im EKG registriert. Das Interbeat-Intervall ergab sich aus dem Abstand<br />

zwischen den R-Zacken.<br />

5.3.6.2 Blutdruck<br />

Während der fünfminütigen kardiovaskulären Aufzeichnung unter Ruhebedingung wurde der<br />

Blutdruck kontinuierlich mittels Servo-Plethysmo-Manometrie erfasst. Am Mittelfinger der<br />

linken Hand wurde, entsprechend der Empfehlung des Herstellers, über dem mittleren<br />

Fingerglied die Manschette des Fingerblutdruckmessgerätes (finger arterial pressure, Finapres<br />

2000 system, Ohmeda, Englewood, USA) zur kontinuierlichen Messung nach der Penaz-<br />

Technik (Penaz, Voigt & Teichmann, 1976) angebracht. Dieses inzwischen etablierte<br />

Verfahren wurde von Penaz (1976) eingeführt und von der Arbeitsgruppe um Wesseling<br />

weiterentwickelt (Langewouters et al., 1986; Penaz et al., 1976). Bei diesem Verfahren wird<br />

der Druck der pneumatischen Fingermanschette während des gesamten Pulszyklus mittels<br />

transmissions-plethysmographischer Rückkopplung dem Druck in den Arterien des Fingers<br />

angepasst. Hierdurch bleibt die Weite der Fingerarterien konstant und die Blutzirkulation wird<br />

nicht beeinträchtigt. Möglicherweise ist für den Probanden ein Pulsieren im Finger spürbar,<br />

was in Einzelfällen als unangenehm empfunden werden kann. Zudem könnte dies dem<br />

Probanden Rückmeldung über die eigene Herzfrequenz geben. Das in der vorliegenden Studie<br />

verwendete Gerät justiert sich nach dem Einschalten innerhalb von 15-18 Sekunden selbst.

Methoden 99<br />

Mittels eines mathematischen Algorithmus werden messinduzierte Änderungen des<br />

Fingervolumens, der Hauttemperatur, der Erythrozytenzahl und des Hämoglobingehalts unter<br />

der Manschette berücksichtigt. Wie bei dem Verfahren nach Riva-Rocci, muss sich der Finger<br />

mit der Blutdruckmanschette auf Herzhöhe befinden, um den der Herzausflussebene<br />

entsprechenden Blutdruck zu messen (Hartmann & Bassenge, 1989). Zusätzlich zu dem<br />

hydrostatischen Druckunterschied bei einer Positionierung unterhalb (oder oberhalb) der<br />

Herzebene, sind bei diesem Verfahren jedoch auch Blutdruckgradienten der zentralen<br />

gegenüber den peripheren Arterien zu berücksichtigen. Während der mittlere und der<br />

diastolische Druck in Ruhe von der Aorta zur Fingerarterie um etwa 4 bis 10 mmHg<br />

abnehmen, steigt der systolische Druck wegen des mit dem kleiner werdenden Gefäßlumen<br />

zunehmenden Pulswellenwiderstandes zur Peripherie hin eher an. Zwischen den mit dem<br />

Finapres-Messgerät ermittelten und blutig in Aorta bzw. Arteria brachialis erhobenen<br />

Blutdruckwerten wurde aber in mehreren Untersuchungen eine enge lineare Beziehung<br />

nachgewiesen (Mulder et al., 1991; Parati et al., 1989), so dass die Finapres Methode, speziell<br />

bei einer Betrachtung der Blutdruckänderungen bezogen auf eine Baseline, als hinreichend<br />

genau betrachtet werden kann, um den Blutdruck auf verlässliche Weise kontinuierlich zu<br />

bestimmen. Die Konversion von analogen zu digitalen Daten erfolgte bei 1000 Hz. Die Daten<br />

wurden auf einem PC gespeichert. Bei der offline-Analyse wurden unter visueller<br />

Artefaktkontrolle mittels ACTS Software (Haberthur et al., 1999) systolischer und<br />

diastolischer Blutdruck bestimmt. Kurzfristige Messausfälle oder Bewegungsartefakte wurden<br />

mittels Interpolation der Werte ausgeglichen, bei längeren Ausfällen konnte die entsprechende<br />

Messung nicht verwendet werden.<br />

Zusätzlich wurden zwischen den Tests (Messzeitpunkte siehe Tabelle 6) intermittierende<br />

Aufzeichnungen des systolischen, diastolischen und mittleren arteriellen Drucks sowie eine<br />

Erfassung der Herzrate über eine Manschette am Oberarm (Dinamap system, Critikon,<br />

Tampa, Florida, USA) durchgeführt. Die Daten wurden vom Gerät angezeigt und vom<br />

Versuchsleiter in tabellarischer Form auf einem PC gespeichert. Fehlende Werte wurden bei<br />

der Auswertung linear interpoliert.<br />

5.3.6.3 Blutdruck- und Herzratenvariabilität<br />

Blutdruck- (BPV) und Herzratenvariabilität (HRV) wurden gemäß publizierter Standards<br />

berechnet (Langewitz et al., 1994; Mulder & Mulder, 1981; Schachinger et al., 2001). Die<br />

Spektralanalyse von BPV und HRV erfolgte mittels ACTS Software (Haberthur et al., 1999),<br />

welche mittels Fourier-Transformation die Anteile der einzelnen Frequenzen an der

Methoden 100<br />

Gesamtvarianz ermittelt. Dieser Anteil wird als Quadrat der Amplitude abgebildet und als<br />

Power (in ms 2 ) bezeichnet.<br />

Die BPV wurde nach einer äquidistanten Abbildung der Daten des systolischen Blutdrucks<br />

ermittelt. Die HRV wurde durch Tief-Pass Filterung von Ereignisserien (LPFES Methode,<br />

Low-Pass Filtering of Event Series) ermittelt (Rompelman et al., 1982). Die Power von BPV<br />

und HRV wurde über das gesamte Spektrum von 0,01 bis 0,50 Hz mit einer<br />

Frequenzauflösung von 0,01 Hz analysiert. Die niedrig-frequenten Anteile von BPV und<br />

HRV wurden bestimmt, indem das Spektralband im unteren Frequenzbereich zwischen 0,07<br />

und 0,14 Hz integriert wurde. Zwei verschiedene Methoden wurden verwendet, um die<br />

Powerwerte zu normalisieren. Zunächst wurde der prozentuale Anteil an der gesamten Power<br />

für die niedrigen Frequenzanteile von BPV und HRV berechnet. Zum Zweiten wurde die<br />

HRV nach einer Methode von Akselrod et al. (1981) und Althaus et al. (1998) an die mittlere<br />

Herzrate angepasst. Hieraus resultierte der Modulationsindex (MI). Die Daten wurden<br />

anschließend logarithmisiert, um eine Normalverteilung der Werte zu erreichen. Da die<br />

Atemfrequenz ein wichtiger Modulator der HRV (Berntson et al., 1993) und der BPV<br />

(Schachinger et al., 1991) ist, wurde für jeden Probanden die vorherrschende Atemfrequenz<br />

bestimmt. Aus den hier vorgenommenen Transformationen ergaben sich für die vorliegende<br />

Fragestellung die Werte für die logarithmierten hoch-frequenten Anteile der Herzrate und für<br />

die logarithmierten niedrig-frequenten Anteile des systolischen Blutdrucks.<br />

5.3.6.4 Barorezeptorsensitivität<br />

Zur Berechnung der Barorezeptorsensitivität wurde die Transferfunktion zwischen den<br />

Schlag-zu-Schlag Veränderungen des Interbeat-Intervalls und dem systolischen Blutdruck<br />

mittels ACTS Software ermittelt (Haberthur et al., 1999; Robbe et al., 1987; Schachinger et<br />

al., 1996). Die Transferfunktion der Magnitude (Verstärkungsbetrag) wurde über den<br />

Frequenzbereich von 0,02 bis 0,5 Hz berechnet (diese Funktion wird in ms/mmHg<br />

angegeben). Für die weitere statistische Auswertung wurde sie an die gewichtete<br />

Kohärenzfunktion angepasst (Robbe et al., 1987). Die niedrig- und hoch-frequenten Anteile<br />

der Transferfunktion zwischen systolischem Blutdruck und Interbeat-Intervall wurden separat<br />

kalkuliert, indem der Betrag der Verstärkerfunktion jeweils über die niedrigen (0,07 - 0,14<br />

Hz) und hohen Frequenzanteile (0,15 - 0,4 Hz) integriert wurde. Zur weiteren statistischen<br />

Auswertung wurde die an die Kohärenzfunktion angepasste Verstärkung verwendet.

Methoden 101<br />

5.3.6.5 Atmung<br />

Die Atemfrequenz wurde ebenfalls während des gesamten Experimentes kontrolliert, die<br />

Daten jedoch nur innerhalb des fünfminütigen kardiovaskulären Erhebungszeitraumes<br />

gespeichert. Ein längenverstellbarer elastischer Atemgürtel wurde zwei Querfinger oberhalb<br />

des Xiphoids so um den Brustkorb angelegt, dass er nicht verrutschen konnte, aber auch nicht<br />

beim Atmen behinderte. Die Datenerfassung erfolgte mittels Respitrace (Respitrace system,<br />

Med. Electronic, KSB, Basel, Schweiz). Wiederum erfolgte die Aufzeichnung analog und<br />

wurde bei 1000 Hz in digitale Daten umgewandelt. Die Daten wurden auf einem PC<br />

gespeichert. Für die weitere statistische Auswertung wurde die mittlere Atemfrequenz über<br />

eine Dosisstufe hinweg verwendet.<br />

5.3.6.6 Konzentrationen von NA, DHPG, Dexmedetomidin und Yohimbin<br />

Jeweils zu den Zeiten +14 und +43 relativ zur Dosiseinstellung wurde den Probanden 8 ml<br />

Blut (jeweils 4 ml EDTA-Plasma und 4 ml Serum) entnommen. Dies entspricht insgesamt 10<br />

Blutproben pro Proband an einem Untersuchungstag. Die Proben wurden gekühlt<br />

zentrifugiert, bei -20 o C eingefroren und bis zur Analyse gelagert.<br />

Die Bestimmung der Plasma-Konzentration der Katecholamine und von Dexmedetomidin<br />

erfolgte in Finnland im CRST (Clinical Research Services Turku, University of Turku and<br />

Hospital District of Soutwest Finland) unter Aufsicht von Prof. Mika Scheinin. Die<br />

Konzentration von Yohimbin im Serum wurde in der Abteilung für Klinische Pharmakologie<br />

am Universitätsspital in Basel, Schweiz unter Aufsicht von Prof. Jürgen Drewe durchgeführt.<br />

Die Bestimmung der Katecholamine im Plasma erfolgte mittels High Performance Liquid<br />

Chromatography mit coulometrischer elektrochemischer Detektion (HPLC-ET) (Scheinin et<br />

al., 1987). Hierbei wurde 1 ml der Plasmaprobe mit Al 2 O 3 extrahiert, Dihydroxybenzylamin<br />

diente als interner Standard. Die Extrakte der Acetylsäure wurden zu gleichen Teilen (50 µl)<br />

in das HPLC-Gerät injiziert. Dieses bestand aus einer Doppelhubkolbenpumpe (Modell 2150,<br />

LKB, Schweden), einem externen Puffer (Modell LP-21, Scientific Systems Inc., USA),<br />

einem Einspritzventil (Modell 7125, Rheodyne, USA), einer Umkehrphasen-C 18 -Trennsäule<br />

mit 5 µm Teilchen (4,6 x 250 mm, Altex, USA) und einem Coulomat (Coulochem 5100A,<br />

Environmental Sciences Associates, USA; mit +0,30 V Oxidation und -0,27 V Reduktion).<br />

Die Trennung der Testkomponenten erfolgte durch eine mobile Phase, welche aus 50 mm<br />

NaH 2 PO 4 mit 260 mg l -1 Heptansulfonsäure und 5% Methanol bestand (Scheinin et al., 1987).<br />

Der selektive zweiphasige Nachweis mittels der verwendeten Geräte ermöglichte eine

Methoden 102<br />

separate Bestimmung und Quantifizierung von DHPG gleichzeitig mit NA (Koulu et al.,<br />

1989). Die Untergrenze einer reliablen Detektion (Signal-zu-Rausch Verhältnis > 3) lag für<br />

NA bei 0,02 nmol/l. Die Intra-Assay Variationskoeffizienten lagen bei 2% für NA und bei 4%<br />

für DHPG. Alle Proben der Probanden wurden mit einem Assay analysiert.<br />

Die Bestimmung der Plasma-Konzentration von Dexmedetomidin erfolgte mittels<br />

Gaschromatographie und Massenspektrometrie nach bereits veröffentlichten Protokollen<br />

(Dyck et al., 1993b). Hierzu wurden die präparierten Proben in einem Finnigan MATTSQ 70<br />

Massenspektrometer mit einem HP 5890A Gaschromatographen analysiert. Die<br />

Gaschromatographie-Säule war eine feine Hewlett-Packard Fused Silica Säule (25 m x 0,20<br />

mm), verpackt in 5%iges Phenyl-Methyl-Silikon (HP Ultra 2). Der Film war 0,11 µm dick.<br />

Als Trägergas wurde Helium verwendet, mit einer linearen Fließgeschwindigkeit von 35<br />

cm/s. Der Gaschromatograph war folgendermaßen programmiert: 1 min bei 90 0 C, 35 0 C/min<br />

bis hin zu 220 0 C, 10 0 C/min bis zu 250 0 C, 35 0 C/min bis zu 275 0 C und 1,6 min bei 275 0 C.<br />

Die Temperatur bei der Injektion und der Überleitung lag bei 275<br />

0 C. Die<br />

Massenspektrometrie verlief nach der negativen chemischen Ionisierung. Als Reaktantgas<br />

diente Methan. Der Ionendruck lag bei 4,9 torr. Die Ausgangs- und Verteilungstemperatur lag<br />

bei 150 bzw. 70<br />

0 C. Die Elektronenladung war 70 eV. Dexmedetomidin und<br />

Pentaflorobenzolderivate von Dexmedetomidin waren die Ziel-Ionen. Das Peak-zu-Fläche<br />

Verhältnis wurde ermittelt. Die Untergrenze einer reliablen Messung lag bei 0,1 ng/ml für<br />

Dexmedetomidin (Vuorilehto et al., 1989). Der Intra-Assay Variationskoeffizient lag bei<br />

5,7%.<br />

Die HPLC-Bestimmung der Yohimbin-Konzentration im Serum wurde nach veröffentlichten<br />

Methoden (Le Verge et al., 1992) durchgeführt. Dafür wurde 1 ml Serum in ein<br />

Extraktionsgefäß gefüllt und mit 50 µl Eserinlösung (100 µg/ml, interner Standard), 500 µl<br />

zweibasischer Natriumphosphatlösung (pH 11, 0,5 M) und 4 ml Chloroform gemischt. Die<br />

Extraktionsgefäße wurden anschließend 10 Minuten lang geschüttelt und anschließen bei<br />

3000 Umdrehungen pro Minute 10 Minuten lang zentrifugiert. Nachdem der wässrige<br />

Überstand entfernt wurde, wurde eine Teilprobe von 3 ml der organischen Phase in ein<br />

weiteres Glasgefäß gefüllt und unter einem Stickstoffstrom bei 40 0 C ausgedunstet. Das<br />

Residuum wurde in 100 ml Methanol/Ethanol (85/15, v/v) durch ein Ultraschallbad (2<br />

Minuten) und Vortexen (5 Sekunden) aufgelöst. Die Proben wurden anschließen verdünnt und<br />

zu Anteilen von 50 µl in das HPLC-Gerät injiziert. Alle Proben wurden doppelt bestimmt.

Methoden 103<br />

Das HPLC-System bestand aus einem Autosampler (Modell 717 plus, Waters, Milford, MA,<br />

USA), einer Intelligent Pump (Modell L-6200A, Merck, Darmstadt, Deutschland) und einem<br />

Fluoreszenz Spektrophotometer (Merck, Darmstadt, Deutschland, Exitation bei 289 nm,<br />

Emission bei 320 nm). Für die Integration der Peaks wurde das Chromatographie-<br />

Datensystem EZchrom, (Version 6.5, Scientific Software Inc.) verwendet. Die mobile Phase<br />

bestand aus Methanol-/Natriumacetat (20 mm, pH 5) (95/5, v/v) mit einer<br />

Fließgeschwindigkeit von 1 ml/min. Die analytische Säule war eine Waters Spherisorb 5 µm<br />

Silica Säule (4,6 mm x 250 mm) mit einer Temperatur von 35 0 C. Yohimbin und Eserin<br />

wurden von Sigma-Adrich Chemie beschafft (Schnelldorf, Deutschland). Methanol, Ethanol<br />

und Chloroform hatten alle HPLC-Qualität (LiChrosolv, Merck). Die Kalibrierungsgraphen<br />

wurden erstellt, indem das Verhältnis der Maximalwerte von Yohimbin zu Eserin gegen die<br />

Konzentrationen in einem Range von 1 - 300 ng/ml abgetragen wurde. Diese Methode<br />

verhielt sich linear zu den Korrelationskoeffizienten > 0,99. Die Untergrenze einer reliablen<br />

Detektion (Signal-zu-Rausch Verhältnis > 5) lag bei 1 ng/ml. Die Intra-Assay Variationskoeffizienten<br />

lagen bei 8,4%. Die Analyse aller Proben wurde mit einem Assay durchgeführt.<br />

5.3.7 Akustische Startlereaktion<br />

Die Grundlagen der Startlereaktion wurden bereits in Kapitel 3.3.4 dargestellt. In der<br />

vorliegenden Studie wurden pro Startlemessung 75 akustische Stimuli weißen Rauschens mit<br />

einem unmittelbaren Anstieg und einer Dauer von 50 ms präsentiert. Die akustischen Stimuli<br />

wurden von einem Geräuschgenerator erzeugt und hatten eine Intensität von 60, 70, 80, 90<br />

oder 100 dB. Insgesamt wurden jeweils 15 Stimuli einer Intensität in randomisierter<br />

Reihenfolge dargeboten. Die Präsentation der Stimuli wurde per Computer gesteuert und den<br />

Probanden mittels Kopfhörern binaural dargeboten. Die präsentierten Reize gingen jeweils<br />

mit einem Triggerereignis einher, um die spätere Zuordnung der Daten zu den entsprechenden<br />

Stimuli zu gewährleisten. Das Interstimulus-Intervall zwischen den Startlereizen betrug im<br />

Durchschnitt 4 ms und variierte zwischen 2-3 und 5-6 ms. Die Probanden erhielten die<br />

Instruktion, in Reaktion auf einen dargebotenen Stimulus, so schnell wie möglich einen<br />

Knopf zu drücken. Die Reaktionszeit wurde innerhalb einer Sekunde nach der<br />

Stimulusdarbietung aufgezeichnet.<br />

Zur Aufzeichnung des EMGs wurden den Probanden jeweils zwei solide Ag-AgCl Elektroden<br />

(ARBO Co., Brunswick, Deutschland) unter das linke Auge geklebt. Das EMG wurde bipolar<br />

als Muskelkontraktion des Musculus orbicularis oculi aufgezeichnet. Hierzu wurde ein

Methoden 104<br />

Verstärker von 20 500 Hz Bandbreite und ein 50 Hz Notch-Filter verwendet. Das EMG<br />

Rohsignal wurde rektifiziert, indem es zunächst mittels Root Mean Square (RMS) Methode<br />

umgewandelt und anschließend integriert wurde. Die Daten wurden für die offline Analyse<br />

mittels AD Wandler (1000 Hz, 12 bit) auf einem PC gespeichert.<br />

Die Amplitude der Lidschlussreaktion auf den Startlereiz wurde berechnet als die Differenz<br />

zwischen dem Maximum des korrigierten EMG-Signals eines Zeitfensters von 20 bis 150 ms<br />

nach dem Schreckreiz und dem Median der 50 ms vor dem Lidschluss (Berg & Balaban,<br />

1999). Lidschlussreaktionen wurden als fehlend gewertet, wenn das EMG innerhalb von 50<br />

Millisekunden vor dem Startlereiz um mehr als 30% seiner Amplitude variierte, oder wenn<br />

kein typischer Lidschluss ausgelöst wurde. Die Reaktionszeit auf den Stimulus wurde mittels<br />

Knopfdruck erfasst. Der verwendete Knopf zeichnete sich durch eine gute Abschirmung aus,<br />

so dass keine Induktionsströme die Aufzeichnung der Signale des EMG störten. Die<br />

Aufzeichnung der Daten erfolgte über einen analogen Eingang, um nachträglich offline<br />

bearbeitet zu werden. Die Reaktionen mussten innerhalb einer Sekunde nach dem Startlereiz<br />

erfolgen, um in die Datenanalyse einzugehen.<br />

5.3.8 Befindlichkeit<br />

Die Probanden wurden während der Untersuchung regelmäßig nach ihrem Befinden gefragt.<br />

Nebenwirkungen sollten zusätzlich spontan berichtet werden. Eine kontrollierte Erfassung der<br />

Befindlichkeit fand einmal pro Dosisstufe mittels einer visuellen Analogskala (VAS, siehe<br />

Anhang E) statt. Die Probanden markierten auf einer 10 cm langen Linie mittels Bleistift ihr<br />

Befinden. Erfasst wurden die Parameter Müdigkeit, Ängstlichkeit, Wohlbefinden und<br />

Erregung. Das linke Ende der Linie repräsentierte jeweils die Abwesenheit dieser<br />

Empfindung und das rechte Ende der Linie stellte die vollständige Ausprägung der<br />

Empfindung dar. Die Daten wurden aufgearbeitet, indem mittels Lineal die Position der<br />

Markierung durch die Probanden in Millimetern abgetragen wurde und dieser Wert in einer<br />

Tabelle aufgelistet wurde.<br />

5.3.9 Gesamtmenge der erhobenen Parameter<br />

Zur besseren Übersicht sind in Tabelle 5 noch einmal alle erhobenen Parameter innerhalb der<br />

einzelnen Tests dargestellt.

Methoden 105<br />

Tabelle 5: Darstellung aller erhobenen Parameter<br />

Test<br />

PASAT<br />

CRTT<br />

VSO<br />

Dinamap<br />

EKG<br />

Finapres<br />

Atmung<br />

Plasma<br />

Startle<br />

VAS<br />

Parameter<br />

Reaktionszeit korrekt<br />

Reaktionszeit Summe < 10<br />

Reaktionszeit Summe > 10<br />

Anzahl Fehler<br />

Anzahl Missings<br />

Reaktionszeit gesamt<br />

Reaktionszeit 1. Minute<br />

Reaktionszeit 2. Minute<br />

Reaktionszeit 3. Minute<br />

Differenz Minute 1-3<br />

Selektive Aufmerksamkeit<br />

Tonische Wachsamkeit<br />

Reaktionszeit valide Hinweisreize<br />

Reaktionszeit invalide Hinweisreize<br />

Reaktionszeit neutrale Hinweisreize<br />

Reaktionszeit ohne Hinweisreize<br />

systolischer Blutdruck<br />

diastolischer Blutdruck<br />

mittlerer arterieller Druck<br />

Herzrate<br />

Interbeat-Intervall<br />

hohe Frequenzanteile der Herzrate<br />

niedrige Frequenzanteile des systolischen Blutdrucks<br />

Barorezeptorsensitivität<br />

Frequenz<br />

DHPG<br />

NA<br />

Reaktionszeit 60 dB<br />

Reaktionszeit 70 dB<br />

Reaktionszeit 80 dB<br />

Reaktionszeit 90 dB<br />

Reaktionszeit 100 dB<br />

Magnitude 60 dB<br />

Magnitude 70 dB<br />

Magnitude 80 dB<br />

Magnitude 90 dB<br />

Magnitude 100 dB<br />

Müdigkeit<br />

Erregung<br />

Wohlbefinden<br />

Ängstlichkeit

Methoden 106<br />

5.3.10 Statistische Methoden<br />

Alle Berechnungen zur statistischen Datenanalyse wurden mit den Statistikprogrammen SAS<br />

(Version 9.1, WinNT, SAS Institute, Cary, NC, USA) und SPSS (Version 13.0, SPSS Inc.,<br />

Chicago, USA) durchgeführt.<br />

Zur Berechnung der Übereinstimmung von angestrebter und tatsächlich gemessener<br />

Konzentration von Yohimbin und Dexmedetomidin wurden die angestrebten Werte jeder<br />

Dosisstufe mit den gemessenen Werten jeder Dosisstufe mittels einzelner t-Tests (zweiseitig)<br />

für abhängige Stichproben verglichen. Das α-Fehlerniveau wurde aufgrund der<br />

Mehrfachvergleiche mittels Bonferroni-Korrektur angepasst und lag bei 0,0125%. Zur<br />

Einschätzung der Effektgröße wurden die Mittelwertsunterschiede zwischen angestrebten und<br />

gemessenen Konzentrationen als Differenz angegeben.<br />

Die folgenden Berechnungen wurden für alle in Tabelle 7 genannten Parameter einzeln<br />

durchgeführt:<br />

Zur Berechnung der langfristigen Stabilität (Test-Retest-Reliabilität) der Parameter wurden<br />

die Werte aller Probanden gemittelt und Produkt-Moment Korrelationen zwischen den<br />

initialen Werten an jedem Versuchstag (Tag 1, Tag 2, Tag 3) berechnet. Zur Überprüfung der<br />

Signifikanz wurden einzelne t-Test durchgeführt. Auch die Differenzen (∆) zwischen der<br />

Ausprägung jedes Parameters am ersten Versuchstag zu den folgenden Versuchstagen (∆ 1 =<br />

Tag 1 - Tag 2; ∆ 2 = Tag 1 - Tag 2) wurden berechnet und auf Signifikanz getestet. Das α-<br />

Fehlerniveau wurde den Konventionen folgend auf 5% festgesetzt.<br />

Die Berechnung der kurzfristigen Stabilität (Test-Retest-Reliabilität) der Parameter folgte<br />

einem ähnlichen Schema. Nach der Mittelung der Werte wurden Produkt-Moment-<br />

Korrelationen zwischen den Werten der Dosisstufe 0 und den folgenden Werten innerhalb der<br />

Placebobedingung berechnet und mittels t-Tests auf Signifikanz getestet. Die Differenzen (∆)<br />

zwischen der Ausprägung jedes Parameters in der ersten Dosisstufe und den folgenden<br />

Dosisstufen (∆ 1 = Dosisstufe 0 - Dosisstufe 1; ∆ 2 = Dosisstufe 0 - Dosisstufe 2; ∆ 3 = Dosisstufe<br />

0 - Dosisstufe 3; ∆ 4 = Dosisstufe 0 - Dosisstufe 4) wurden ebenfalls berechnet und auf<br />

Signifikanz getestet. Das α-Fehlerniveau wurde den Konventionen folgend auf 5% festgesetzt.<br />

Die Erfassung der Stabilitäten erlaubt die Einschätzung, inwiefern die pharmakologische<br />

Provokation tatsächlich zu Veränderungen der Parameter führt. Bei geringen Test-Retest-<br />

Reliabilitäten scheinen die Parameter selbst solchen Schwankungen zu unterliegen, dass eine

Methoden 107<br />

Messung an verschiedenen Tagen auch ohne pharmakologische Manipulation zu stark<br />

unterschiedlichen Ergebnissen führen könnte.<br />

Um den Einfluss der pharmakologischen Manipulation auf die einzelnen Parameter zu<br />

erfassen, wurde zunächst die Differenz jeder Dosisstufe zu der entsprechenden Dosisstufe in<br />

der Placebobedingung berechnet, nach dem Schema:<br />

∆ YP0 = Dosisstufe Yohimbin 0 - Dosisstufe Placebo 0<br />

∆ YP1 = Dosisstufe Yohimbin 1 - Dosisstufe Placebo 1<br />

∆ YP2 = Dosisstufe Yohimbin 2 - Dosisstufe Placebo 2<br />

∆ YP3 = Dosisstufe Yohimbin 3 - Dosisstufe Placebo 3<br />

∆ YP4 = Dosisstufe Yohimbin 4 - Dosisstufe Placebo 4<br />

∆ DP0 = Dosisstufe Dexmedetomidin 0 - Dosisstufe Placebo 0<br />

∆ DP1 = Dosisstufe Dexmedetomidin 1 - Dosisstufe Placebo 1<br />

∆ DP2 = Dosisstufe Dexmedetomidin 2 - Dosisstufe Placebo 2<br />

∆ DP3 = Dosisstufe Dexmedetomidin 3 - Dosisstufe Placebo 3<br />

∆ DP4 = Dosisstufe Dexmedetomidin 4 - Dosisstufe Placebo 4<br />

Formel 1: Bildung der Differenzwerte zwischen der Dosisstufe und der entsprechenden Placebobedingung<br />

Die so gebildeten Differenzen wurden anschließend nach dem folgenden Schema mit den<br />

individuellen initialen Dosisstufen ohne Substanz verrechnet:<br />

∆ D0 = ∆ DP0 - ∆ DP0<br />

∆ D1 = ∆ DP1 - ∆ DP0<br />

∆ D2 = ∆ DP2 - ∆ DP0<br />

∆ D3 = ∆ DP3 - ∆ DP0<br />

∆ D4 = ∆ DP4 - ∆ DP0<br />

∆ Y0 = ∆ YP0 - ∆ YP0<br />

∆ Y1 = ∆ YP1 - ∆ YP1<br />

∆ Y2 = ∆ YP2 - ∆ YP2<br />

∆ Y3 = ∆ YP3 - ∆ YP3<br />

∆ Y4 = ∆ YP4 - ∆ YP4<br />

Formel 2: Bildung der Differenz zwischen placebokontrollierten Werten und den individuellen initialen<br />

Dosisstufen ohne Substanz<br />

Dieses Vorgehen standardisierte die Daten im Hinblick auf reine Zeiteffekte und<br />

berücksichtigte lediglich die Veränderungen, welche aus der Dosissteigerung der Substanzen<br />

resultierte.<br />

Hieraus ergab sich ein 2 (Medikamente) x 5 (Dosisstufen) faktorieller Versuchsplan mit<br />

Messwiederholung auf beiden Faktoren, welcher mit einer entsprechenden Varianzanalyse

Methoden 108<br />

(ANOVA) auf Signifikanz getestet wurde. Der Versuchsplan ist in Abbildung 12 dargestellt.<br />

Als abhängige Variablen galten alle in Tabelle 5 erfassten Parameter.<br />

UV 2: Dosisstufe<br />

MW<br />

UV 1: Medikament MW<br />

Yohimbin Dexmedetomidin<br />

Dosisstufe 0 N = 12 N = 12<br />

Dosisstufe 1 N = 12 N = 12<br />

Dosisstufe 2 N = 12 N = 12<br />

Dosisstufe 3 N = 12 N = 12<br />

Dosisstufe 4 N = 12 N = 12<br />

Abbildung 12: Darstellung des zweifaktoriellen Versuchsplanes mit Messwiederholung auf beiden Faktoren.<br />

UV= unabhängige Variable, MW = Messwiederholung, N = Anzahl der Probanden<br />

Bei der varianzanalytischen Betrachtung der Ergebnisse wurde den Konventionen folgend der<br />

α-Fehler auf 5% festgelegt. Da die Spherizitätsannahme bei messwiederholten<br />

Versuchsplänen mit mehr als zwei Stufen verletzt sein kann, wurde dies getestet und<br />

gegebenenfalls eine Greenhouse-Geisser Korrektur der Freiheitsgrade durchgeführt. Im<br />

Ergebnisteil dargestellt sind F-Werte, p-Werte sowie p-Werte nach Berücksichtigung der<br />

Greenhouse-Geisser-Korrektur (G-G) und die Effektgröße ω 2 . Die Effektgröße ω 2 wurde<br />

aufgrund von Konventionen als klein (ω 2 = .01), mittel (ω 2 = .06) oder groß (ω 2 = .14)<br />

eingeschätzt (z. B. Cohen, 1992). Bei nicht-signifikanten Ergebnissen wird zusätzlich die<br />

Teststärke (1 - β) berichtet. Diese wurde aus den empirischen F-Werten ermittelt, eine<br />

hinreichende Teststärke wurde aufgrund von Konventionen auf 1 - β = .80 festgelegt (z. B.<br />

Hager, 1987).<br />

Interpretation der Effekte<br />

Aus der durchgeführten ANOVA ergeben sich jeweils ein einfacher Haupteffekt für den<br />

Faktor „Medikament“ und den Faktor „Dosis“ sowie eine Wechselwirkung „Medikament x<br />

Dosis“. Da gegensätzliche Wirkungen von Dexmedetomidin und Yohimbin auf die erhobenen<br />

Parameter erwartet werden, sind der Haupteffekt „Medikament“ und der Haupteffekt „Dosis“<br />

nicht interpretierbar, da die gegensätzliche Wirkung der Medikamente den Effekt einer<br />

steigenden Dosierung aufheben sollte. Beide Haupteffekte werden in der vorliegenden Studie<br />

daher nicht berücksichtigt. Die im vorliegenden Fall interessierende dosisabhängige<br />

Modulation der α2-adrenergen Wirkung wird durch die Wechselwirkung „Medikament x<br />

Dosis“ abgebildet, welche daher im Ergebnisteil dargestellt wird.

Methoden 109<br />

A-priori-Kontraste<br />

Um zu testen, inwiefern jede einzelne Dosisstufe eine Veränderung eines Parameters im<br />

Gegensatz zu der placebokontrollierten Baseline bewirkte, wurden einfache t-Tests zwischen<br />

der Ausprägung des jeweiligen Parameters innerhalb einer Dosisstufe mit der<br />

placebokontrollierten Baseline berechnet. Auch hier wurde ein Signifikanzniveau von α = 5%<br />

festgelegt.<br />

Besonderheiten einiger Tests<br />

Zur Überprüfung, ob die Grundvoraussetzungen für die visuo-spatiale Orientierungsaufgabe<br />

erfüllt waren, wurden über alle pharmakologischen Bedingungen hinweg Mittelwerte der<br />

Durchgänge mit validen, neutralen und invaliden Hinweisreizen gebildet. Diese wurden in<br />

einer einfaktoriellen Varianzanalyse (Faktor Hinweisreiz) mit drei Stufen (valide, neutral,<br />

invalide) miteinander verglichen. Das Signifikanzniveau wurde auf α = 5% festgelegt. Die<br />

einzelnen Kontraste „valide - neutral“, „valide - invalide“ und „neutral - invalide“ wurden<br />

mittels F-Test auf Signifikanz geprüft. Zur Testung, ob ein differenzieller Einfluss der<br />

Medikation auf valide oder invalide Hinweisreize vorliegt, wurde eine zusätzliche 4 x 2 x 2<br />

(Dosierung x Medikament x Hinweisreiz) Varianzanalyse gerechnet.<br />

Zur Testung des Einflusses der Lautstärke auf die Reaktionszeit und die Ausprägung der<br />

Magnitude während der Erfassung der akustischen Startlereaktion wurden getrennt für<br />

Reaktionszeit und Magnitude jeweils eine einfaktorielle ANOVA (Faktor Lautstärke) mit den<br />

Stufen 60, 70, 80, 90 und 100 dB über alle Dosisstufen der Placebobedingung durchgeführt.<br />

Die Unterschiede zwischen den einzelnen Lautstärken wurden mittels F-Tests auf Signifikanz<br />

geprüft. Das Signifikanzniveau wurde auf α = 5% festgelegt.<br />

5.3.11 Pharmakodynamische Modellierung<br />

In Rezeptorbindungsstudien wird die Tendenz eines Liganden am Rezeptor gebunden zu<br />

bleiben als Potenz des Liganden bezeichnet (K d ). Bei der Betrachtung von Funktionen, die mit<br />

der Plasma-Konzentration einer Substanz in Verbindung gebracht werden sollen, wird dieser<br />

Parameter auch als EC 50 bezeichnet. Hiermit kann berechnet werden, wie viel Substanz zur<br />

Hälfte der maximalen Wirkung führt. Die Beziehung zwischen Konzentration und Effekt ist<br />

in Abbildung 13 in linearer Form dargestellt (Gabrielsson & Weiner, 2000).

Methoden 110<br />

Abbildung 13: Abschätzung des maximalen Effektes durch einen Agonisten. C = beobachtete Konzentration, E =<br />

pharmakologischer Effekt auf einen bestimmten Parameter, R = beobachteter Effekt<br />

Der maximale beobachtete Effekt R max stimmt mit dem maximalen substanzinduzierten Effekt<br />

E max überein. R max ist die Summe von E max und E 0 (basale Werte). Es gibt verschiedene<br />

Möglichkeiten, die Baselinewerte in agonistische und antagonistische Funktionen zu<br />

integrieren. Abbildung 13 zeigt die Beziehung zwischen Baseline und Effekt, der in der<br />

Formel:<br />

E = E 0 + E max x C/EC 50 + C<br />

Formel 4: Berechnung des substanzinduzierten Effektes<br />

ausgedrückt wird. In Abbildung 13 wird eine aktivierende Wirkung einer Substanz dargestellt,<br />

wobei der Effekt mit zunehmender Plasma-Konzentration ausgehend von der Baseline<br />

ansteigt.<br />

Zur Berechnung der maximalen Effekte von Dexmedetomidin und Yohimbin wurden die<br />

Daten nach den Formeln 1 und 2 modifiziert. Dies war nötig, um auch hier die Daten<br />

zunächst bezüglich der Placebobedingung zu kontrollieren und mögliche reine<br />

Habituationseffekte auszuschließen. Die Modellierung der Maximaleffekte wurde für<br />

Dexmedetomidin und Yohimbin getrennt durchgeführt. Da einige Parameter in negativer<br />

Richtung durch die beiden Substanzen beeinflusst werden, wurden solche negativen<br />

Ausprägungen vor der Modellierung mit (-1) multipliziert. Die Auswahl der zu<br />

modellierenden Parameter erfolgte aus den zuvor aus der ANOVA ermittelten<br />

Interaktionseffekten. Parameter mit hohen Interaktionseffekten wurden ausgewählt, da nur<br />

hier eine ausreichende Modellierbarkeit erwartet wurde.

Methoden 111<br />

Die Ausprägungen der ausgewählten Parameter wurden zunächst wiederum über alle<br />

Probanden gemittelt und E max - sowie EC 50 -Werte aufgrund der angestrebten Plasma-<br />

Konzentrationen von Dexmedetomidin und Yohimbin vorhergesagt. Zusätzlich wurde der<br />

Maximaleffekt jedoch auch individuell für jeden Probanden bestimmt. Zur Vorhersage des<br />

individuellen Maximaleffektes wurden hierbei die tatsächlich gemessenen Konzentrationen<br />

von Dexmedetomidin und Yohimbin für jede Person berücksichtigt.<br />

Die pharmakodynamische Modellierung der Daten erfolgte mittels WinNonlin Software<br />

(Version 4.1, Pharsight Corporation, CA, USA). Model 101 wurde zur pharmakodynamischen<br />

Modellierung genutzt, wobei E 0 in diesem Modell standardmäßig auf 0 gesetzt ist. Diese<br />

Software ermittelt die beste Passung zwischen den tatsächlich gemessenen Daten und dem<br />

Modell (siehe Formel 4) nach der Methode einer linearen Regression. Gibt es zu große<br />

Unterschiede zwischen dem zugrunde liegenden Modell und den gemessenen Daten, so kann<br />

die Software nur eine unzureichende Anpassung durchführen. Sind die Daten nicht<br />

ausreichen, um eine Modellierung durchzuführen, bricht die Software diese Modellierung ab.<br />

Auch wenn die initialen Werte der beobachteten Daten zu weit von den erwarteten Werten<br />

abweichen, kommt es zu Fehlermeldungen des Programms. Die mangelnde Modellierbarkeit<br />

wird somit von der Software erkannt (WinNonlin Software, Version 4.1, Pharsight<br />

Corporation, CA, USA). Da eine Nacherhebung von Daten im vorliegenden Fall nicht<br />

möglich war, um die Modelle zu spezifizieren, wurden die Empfehlungen der Software<br />

übernommen und entsprechende Daten als nicht-modellierbar gewertet.

Ergebnisse 112<br />

6 Ergebnisse<br />

In Kapitel 6.1 werden zunächst die Merkmale der teilnehmenden Probanden erläutert.<br />

Anschließend werden in Abschnitt 6.2 Ergebnisse zur Übereinstimmung der angestrebten<br />

Plasma-Konzentration von Dexmedetomidin und Yohimbin durch die pharmakologische<br />

Provokation mit den tatsächlich gemessenen Konzentrationen dargestellt. Es folgt eine<br />

Übersicht der Ergebnisse der einzelnen Parameter, welche jeweils die Quantifizierung der<br />

kurz- und langfristigen Stabilität sowie die Modulierbarkeit der einzelnen Parameter durch<br />

α2-adrenergen Agonismus und Antagonismus beinhaltet. Exemplarisch ist jeweils die<br />

Stabilität eines Parameters innerhalb eines Tests tabellarisch abgebildet, ebenso wie<br />

aussagekräftige Abbildungen zur Modulierbarkeit. Die übrigen Tabellen und Abbildungen<br />

befinden sich zur besseren Übersicht im Anhang.<br />

6.1 Beschreibung der Stichprobe<br />

Das Alter der Probanden lag zwischen 20 und 36 Jahren (M = 26,2). Der BMI variierte im<br />

Rahmen von 19,0 bis 26,3 (M = 23,5) (siehe Tabelle 6).<br />

Tabelle 6: Beschreibung der teilnehmenden Probanden<br />

Code Alter Größe (cm) Gewicht (kg) BMI<br />

03 20 183 82 24,5<br />

04 20 182 63 19,0<br />

05 36 185 90 26,3<br />

06 23 173 72 24,0<br />

07 29 182 80 24,2<br />

09 26 179 73 22,8<br />

10 30 175 78 25,5<br />

11 26 186 86 24,9<br />

12 25 175 74 24,2<br />

13 31 168 66 23,4<br />

14 24 184 72 21,3<br />

15 24 181 72 22,0<br />

Der Proband mit dem Code 11 erhielt als erster Proband Dexmedetomidin, welches zunächst<br />

nach einem höheren Dosisschema geplant war. Dieser Proband erhielt zu jedem<br />

Messzeitpunkt die doppelte Dosierung Dexmedetomidin. Aufgrund zu starker Müdigkeit

Ergebnisse 113<br />

dieses Probanden wurde das Dosierungsschema nachträglich auf das in Kapitel 5.3.4<br />

beschriebene Schema reduziert. Die Daten des entsprechenden Probanden wurden daher den<br />

äquivalenten Dosisstufen zugeordnet, was zu einem Fehlen von nicht-interpolierbaren Daten<br />

in Dosisstufe 1 bei diesem Probanden führt. Aufgrund von seltenen Messausfällen wegen<br />

technischer Schwierigkeiten fehlen vereinzelt Daten. Die visuo-spatiale Orientierungsaufgabe<br />

bearbeiteten wegen großer Müdigkeit in D4 nur drei Probanden. Die varianzanalytische<br />

Auswertung dieses Tests beschränkt sich daher auf nur 4 Dosisstufen. Auch andere Daten in<br />

der zweiten Hälfte des Versuchablaufes innerhalb von D4 konnten aufgrund zu großer<br />

Schläfrigkeit der Probanden nicht valide erhoben werden und wurden daher ausgeschlossen.<br />

Die genaue Anzahl der Probanden, die in die jeweilige Analyse einging, kann anhand der<br />

jeweils berichteten Freiheitsgrade rekonstruiert werden.<br />

6.2 Plasmawerte der Substanzen<br />

Es zeigten sich signifikante Unterschiede zwischen den angestrebten und den tatsächlich<br />

gemessenen Plasma-Konzentrationen von Dexmedetomidin zu den Zeitpunkten +14 in D1<br />

(t 1;10 = 6.127; p = .000; ∆ = 0.018), D2 (t 1;11 = 4.999; p = .000; ∆ = 0.027) und D3 (t 1;11 =<br />

3.157; p = .009; ∆ = 0.024) und zum Zeitpunkt +43 in D1 (t 1;10 = 5.379; p = .000; ∆ = 0.012)<br />

und D2 (t 1;11 = 2.814; p = .017; ∆ = 0.014) (siehe Anhang F, Tabelle F1).<br />

Dexmedetomidin + 14<br />

Dexmedetomidin + 43<br />

0,35<br />

0,35<br />

0,30<br />

0,30<br />

Plasmakonzentration (ng/ml)<br />

0,25<br />

0,20<br />

0,15<br />

0,10<br />

0,05<br />

*<br />

*<br />

*<br />

Plasmakonzentration (ng/ml)<br />

0,25<br />

0,20<br />

0,15<br />

0,10<br />

0,05<br />

*<br />

*<br />

0,00<br />

0,00<br />

0 1 2 3 4 5<br />

Dosisstufen<br />

angestrebt<br />

gemessen<br />

0 1 2 3 4 5<br />

angestrebt<br />

gemessen<br />

Dosisstufen<br />

Abbildung 14: Mittelwerte und Standardfehler der angestrebten und der gemessenen Konzentration von<br />

Dexmedetomidin im Plasma zu den Messzeitpunkten +14 und +43 Minuten nach Infusionseinstellung (* = p <<br />

.0125)

Ergebnisse 114<br />

In den weiteren Dosisstufen zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen angestrebten<br />

und gemessenen Werten. Die Differenzen der Mittelwerte der angestrebten und der<br />

gemessenen Werte waren zum Messzeitpunkt +43 geringer als zum Messzeitpunktes +14.<br />

Deskriptiv zeigt sich ein kontinuierlicher Anstieg der gemessenen Plasma-Konzentration<br />

(siehe Abbildung 14).<br />

Auch zwischen den angestrebten und den tatsächlich gemessenen Konzentrationen von<br />

Yohimbin zeigten sich signifikante Unterschiede zum Messzeitpunkt +14 in Y1 (t 1;11 = 5,491;<br />

p = .000; ∆ = 4.537), Y2 (t 1;11 = 4.019; p = 0.002; ∆ = 15.879) und Y3 (t 1;11 = 3.891; p = .003;<br />

∆ = 31.758). Zum Zeitpunkt +43 zeigten sich keine Unterschiede mehr zwischen den<br />

simulierten und den gemessenen Werten (siehe Anhang F, Tabelle F2). Die<br />

Mittelwertsunterschiede stiegen mit zunehmender Dosisstufe an und waren generell zum<br />

Messzeitpunkt +43 deutlich geringer als zum Messzeitpunkt +14. Deskriptiv zeigte sich ein<br />

kontinuierlicher Anstieg der gemessenen Konzentration (siehe Abbildung 15).<br />

Yohimbin + 14<br />

Yohimbin + 43<br />

250<br />

250<br />

200<br />

200<br />

Konzentration im Serum<br />

150<br />

100<br />

50<br />

*<br />

*<br />

*<br />

Konzentration im Serum<br />

150<br />

100<br />

50<br />

0<br />

0<br />

0 1 2 3 4 5<br />

Dosisstufen<br />

in µg/kg: simuliert für 200 cm und 100 kg Körpergewicht<br />

in ng/ml: gemessene Werte<br />

0 1 2 3 4 5<br />

Dosisstufen<br />

in µg/kg: simuliert für 200cm und 100kg Körpergewicht<br />

in ng/ml: gemessene Werte<br />

Abbildung 15: Mittelwerte und Standardfehler der angestrebten und der gemessenen Konzentration von<br />

Yohimbin im Serum zu den Messzeitpunkten +14 und +43 Minuten nach Infusionseinstellung (* = p < .0125)<br />

6.3 Über den LC vermittelte Parameter<br />

Die Darstellung der Ergebnisse erfolgt nach der gleichen Systematik wie die<br />

Konzeptualisierung. Daher werden zunächst die Ergebnisse derjenigen Testverfahren<br />

dargestellt, welche konzeptuell über den LC vermittelt werden. Hierzu zählen die Ergebnisse<br />

aus den drei Aufmerksamkeitstests PASAT, CRTT und visuo-spatiale Orientierungsaufgabe.<br />

Die Ergebnisse dieser Tests werden in einzelnen Abschnitten 6.3.1 bis 6.3.3 dargestellt.

Ergebnisse 115<br />

6.3.1 PASAT<br />

Im PASAT, dem Aufmerksamkeitstest mit der höchsten kognitiven Anforderung, wurden die<br />

Reaktionszeit richtiger Antworten, die Reaktionszeit für Durchgänge mit einer Summe kleiner<br />

als 10 und einer Summer größer als 10 sowie die Anzahl von Auslassungsfehlern und<br />

falschen Antworten erhoben. Die kurzfristige Stabilität der Reaktionszeit korrekter Antworten<br />

im PASAT, welche als Korrelation der ersten Dosisstufe unter Placebo mit den folgenden<br />

Dosisstufen dargestellt wird, war moderat bis hoch, die langfristige Stabilität, also die<br />

Korrelation der Baselinedaten des ersten Untersuchungstages mit den Werten der folgenden<br />

Untersuchungstage, war eher niedrig bis hoch (siehe Tabelle 7).<br />

Tabelle 7: Darstellung der Stabilität der Reaktionszeit (in ms) im PASAT<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ SEM (p)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ SEM (p)<br />

0 1219.26 ±<br />

59.90<br />

1 1209.72 ±<br />

43.89<br />

2 1178.32 ±<br />

49.05<br />

3 1122.49 ±<br />

42.68<br />

4 1164.37 ±<br />

49.84<br />

.78 (.0030) 9.54 ± 37.88<br />

(.8058)<br />

.58 (.0477) 41.19 ± 5.80<br />

(.4347)<br />

.79 (.0020) 96.76 ± 36.74<br />

(.0232)<br />

.63 (.0291) 54.88 ± 48.25<br />

(.2795)<br />

1 1293.53 ± 53.62<br />

2 1178.27 ± 44.81 .87 (.0002) 115.26 ± 26.29<br />

(.0011)<br />

3 1131.53 ± 35.53 .38 (.2239) 162.01 ± 51.88<br />

(.0097)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.<br />

Für andere erhobene Maße des PASAT zeigten sich ähnliche Stabilitäten. So lag die<br />

kurzfristige Stabilität für eine Summe > 10 zwischen r = .59 und r = .74, die langfristige<br />

Stabilität lag zwischen r = .43 und r = .86. Die kurzfristige Stabilität für eine Summe < 10 lag<br />

zwischen r = .51 und r = .79, die langfristige Stabilität lag zwischen r = .09 und r = .71 (siehe<br />

Anhang F, Tabelle F3 und F4). Die Anzahl der falschen Antworten und der ausgelassenen<br />

Antworten blieb über die Messzeitpunkte hinreichend stabil. So lag die kurzfristige Stabilität<br />

für falsche Antworten zwischen r = .21 und r = .80, die langfristige Stabilität lag zwischen r =

Ergebnisse 116<br />

.43 und r = .54. Für Auslassungsfehler lag die kurzfristige Stabilität zwischen r = .59 und r =<br />

.71 und die langfristige zwischen r = .32 und r = .71 (siehe Anhang F, Tabelle F5 und F6).<br />

Die Ergebnisse der ANOVA zeigten keine signifikante Interaktion zwischen der Medikation<br />

und der Dosierung (F 4;36 = 0.35; p = .8397; G-G = .7610; ω 2 = 0; 1-β < .01). Einzelvergleiche<br />

mittels t-Tests zwischen der jeweiligen Dosisstufe und der Baseline zeigten einen<br />

signifikanten Unterschied nur für D3 (p = .0427) und D4 (p = .0307) (siehe Abbildung 16).<br />

Alle anderen Vergleiche waren nicht signifikant (alle p´s > .0989).<br />

Modulation der Reaktionszeit korrekter Antworten<br />

RT (korrekte Antworten) in ms<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

250<br />

200<br />

150<br />

100<br />

50<br />

0<br />

*<br />

*<br />

-50<br />

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10<br />

D4 D3 D2 D1 - Y1 Y2 Y3 Y4<br />

Dexmedetomidin<br />

Yohimbin<br />

Abbildung 16: Darstellung der Modulierbarkeit der Reaktionszeiten im PASAT (* = p < .05)<br />

Eine Interaktion zwischen Medikament und Dosierung zeigte sich weder für eine Summe 10 (F 4;36 =<br />

0.89; p = .4770; G-G = .4292; ω 2 = 0; 1-β < .1). Einzelne t-Tests der Dosisstufe im Vergleich<br />

zur Baseline zeigten bei einer Summe < 10 in D4 (p = .0143) und bei einer Summe > 10 in D3<br />

(p = .0441) ein signifikantes Ergebnis (siehe Anhang G, Abbildung G1). Es zeigte sich kein<br />

systematischer Einfluss der Medikation auf die Anzahl von Fehlern oder Auslassungsfehlern<br />

(siehe Anhang G, Abbildung G2).<br />

6.3.2 CRTT<br />

Zur Auswertung des CRTT, demjenigen Test mit einer ausgeprägten motorischen<br />

Komponente, standen Daten zur Reaktionszeit über den gesamten Test sowie die

Ergebnisse 117<br />

Reaktionszeiten getrennt für die einzelnen Minuten (1 bis 3) zur Verfügung. Zusätzlich wurde<br />

die Differenz zwischen der ersten und der dritten Minute berechnet.<br />

Die kurzfristige und die langfristige Stabilität der Reaktionszeit im CRTT war hoch (siehe<br />

Tabelle 8).<br />

Tabelle 8: Darstellung der Stabilität der Reaktionszeit (in ms) im CRTT<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 663.48 ± 19.24<br />

1 649.38 ± 18.84 .92 (.0001) 14.10 ± 7.83<br />

(.09)<br />

2 642.18 ± 17.11 .88 (.0002) 21.30 ± 9.31<br />

(.04)<br />

3 642.16 ± 16.88 .86 (.0003) 21.33 ± 9.81<br />

(.05)<br />

4 640.51 ± 16.78 .88 (.0001) 22.97 ± 9.04<br />

(.027)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 710.25 ± 16.97<br />

2 651.13 ± 14.36 .87 (.0002) 59.12 ± 8.27<br />

(.0001)<br />

3 635.49 ± 16.26 .86 (.0003) 74.76 ± 8.69<br />

(.0001)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.<br />

Für die einzelnen Minuten des CRTT zeigten sich ähnlich hohe Stabilitäten. So lag die<br />

kurzfristige Stabilität für die erste Minute zwischen r = .71 und r = .75, die langfristige<br />

Stabilität lag zwischen r = .62 und r = .79. Die kurzfristige Stabilität für die zweite Minute lag<br />

zwischen r = .78 und r = .91, die langfristige Stabilität lag zwischen r = .81 und r = .83. Die<br />

kurzfristige Stabilität für die dritte Minute lag zwischen r = .90 und r = .96, die langfristige<br />

Stabilität lag zwischen r = .79 und r = .88. Lediglich die Differenz zwischen der ersten und<br />

der dritten Minute zeigte niedrigere Stabilitäten. Die kurzfristige Stabilität lag hier zwischen r<br />

= .07 und r = .65 und die langfristige zwischen r = .18 und r = .40 (siehe Anhang F, Tabelle<br />

F7, F8, F9 und F10).<br />

Die Ergebnisse der ANOVA zeigte sich eine signifikante Interaktion zwischen der<br />

Medikation und der Dosierung (F 4;36 = 27.54; p < .0001; G-G < .0001; ω 2 = .47).

Ergebnisse 118<br />

Modulation der Reaktionszeit<br />

RT in ms<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

160<br />

140<br />

120<br />

100<br />

80<br />

60<br />

40<br />

20<br />

0<br />

-20<br />

*<br />

*<br />

-40<br />

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10<br />

D4 D3 D2 D1 - Y1 Y2 Y3 Y4<br />

Dexmedetomidin<br />

Yohimbin<br />

Abbildung 17: Darstellung der Modulierbarkeit der Reaktionszeiten im CRTT (* = p < .05)<br />

Einzelvergleiche mittels t-Tests zwischen der jeweiligen Dosisstufe und der Baseline zeigten<br />

einen tendenziell signifikanten Unterschied für D3 (p = .0654) und einen signifikanten Effekt<br />

für D4 (p < .0001) (siehe Abbildung 17). Alle anderen Vergleiche waren nicht signifikant (alle<br />

p´s > .3253).<br />

In den Vergleichen der einzelnen Minuten zeigte sich für die erste Minute eine signifikante<br />

Interaktion zwischen Medikation und Dosierung (F 4;36 = 8.86; p < .0001; G-G = .0005; ω 2 =<br />

.21). In der zweiten und dritten Minute zeigten sich hoch signifikante Wechselwirkungen<br />

zwischen der Medikation und der Dosierung (F 4;36 = 14.35; p < .0001; G-G < .0001; ω 2 = .31<br />

für Minute 2 und F 4;36 = 10.27; p < .0001; G-G = .0003; ω 2 = .24 für Minute 3). Bei der<br />

Differenz zwischen Minute 1 und Minute 3 zeigte sich kein signifikanter Effekt der<br />

Interaktion (F 4;36 = 2.50; p = .0593; G-G = .0892; ω 2 = .05; 1-β = .45).<br />

Die Einzelvergleiche der Dosisstufen mit der Baseline mittels t-Tests wurden für Minute 1 in<br />

D4 signifikant (p = .0304). In Minute 2 wurde ebenfalls der Vergleich von D4 mit der<br />

Baseline signifikant (p = .0041), zusätzlich aber auch der Vergleich von D3 mit der Baseline<br />

(p = .0319). In Minute 3 wurde wiederum nur der Vergleich von D3 mit der Baseline<br />

signifikant (p < .0001). Bei der Differenz zwischen Minute 1 und Minute 3 wurde der<br />

Vergleich zwischen D1 mit der Baseline (p = .0120) und zwischen D2 mit der Baseline (p =<br />

.0545) signifikant (siehe Anhang G, Abbildung G3).

Ergebnisse 119<br />

6.3.3 Visuo-spatiale Orientierungsaufgabe<br />

Der Test zur visuo-spatialen Orientierung nach Posner erfasst unterschiedliche Komponenten<br />

der Aufmerksamkeit. Selektive Aufmerksamkeit und tonische Wachsamkeit können<br />

unabhängig voneinander erhoben werden. Zusätzlich wurden die Reaktionszeiten für<br />

Durchgänge mit validen, invaliden und neutralen Hinweisreizen sowie für Durchgänge ohne<br />

Hinweisreize erhoben. Die Überprüfung der üblicherweise gefundenen unterschiedlichen<br />

Reaktionszeiten auf unterschiedliche Hinweisreize in der visuo-spatialen<br />

Orientierungsaufgabe, ergab einen signifikanten Haupteffekt des Hinweisreizes (F 2;22 = 37.11;<br />

p < .0001). Dabei waren die Reaktionszeiten auf valide Hinweisreize (M = 313,5 ms)<br />

schneller als die Reaktionszeiten auf neutrale Hinweisreize (M = 324,2 ms). Diese waren<br />

wiederum deutlich schneller als die Reaktionszeiten in Durchgängen mit invaliden<br />

Hinweisreizen (M = 331,7 ms). Der Vergleich der Kontraste mittels F-Statistik ergab für die<br />

betrachteten Kontraste „valide - neutral“ (F 1;11 = 23.77; p < .0005) und „valide - invalide“<br />

(F 1;11 = 78.36; p < .0001) und „neutral - invalide“ (F 1;11 = 12.55; p < .0046) signifikante<br />

Unterschiede.<br />

6.3.3.1 Selektive Aufmerksamkeit und tonische Wachsamkeit<br />

Die kurzfristige und die langfristige Stabilität der Parameter für selektive Aufmerksamkeit<br />

und tonische Aktivierung in der visuo-spatialen Orientierungsaufgabe zeigten eine hohe<br />

Variabilität ohne erkennbare Systematik. So variierte die kurzfristige Stabilität für die<br />

selektive Aufmerksamkeit zwischen r = -.38 (p = .2510) und r = .79 (p = .0035). Die<br />

langfristige Stabilität lag bei r = -.18 (p = .6239) und r = .004 (p = .9896). Die kurzfristige<br />

Stabilität der tonischen Wachsamkeit variierte zwischen r = -.37 (p = .2613) und r = .78 (p =<br />

.0048) die langfristige Stabilität variierte zwischen r = -.17 (p = .6399) und r = .07 (p = .8549)<br />

(siehe Anhang F, Tabelle F11 und F12).<br />

Da nur drei Probanden die visuo-spatiale Orientierungsaufgabe innerhalb von D4<br />

durchführten, wurde die ANOVA in diesem Fall jeweils nur über die Dosisstufen 0 bis 3<br />

gerechnet. Die Interaktion zwischen Medikation und Dosierung (F 3;24 = 2.50; p = .2763; G-G<br />

= .2800; ω 2 = .02; 1-β = .4) wurde nicht signifikant. Für die ANOVA bezüglich der tonischen<br />

Wachsamkeit zeigte sich ebenfalls kein signifikanter Einfluss der Interaktion zwischen<br />

Medikation und Dosierung (F 3;24 = 1.62; p = .2100; G-G = .2264; ω 2 = .03; 1-β = .2). Die<br />

Einzelvergleiche der Dosisstufen mit der Baseline ergaben für die selektive Aufmerksamkeit

Ergebnisse 120<br />

(p = .0058) und für die tonische Wachsamkeit (p = .0100) lediglich in D1 signifikante<br />

Unterschiede (siehe Abbildung 18).<br />

Modulation der selektiven Aufmerksamkeit<br />

Modulation der tonischen Wachsamkeit<br />

RT in ms<br />

im Vergleich zu Placebo und Baseline<br />

80<br />

60<br />

40<br />

20<br />

0<br />

-20<br />

-40<br />

-60<br />

-80<br />

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10<br />

D4 D3 D2 D1 - Y1 Y2 Y3 Y4<br />

Yohimbin<br />

Dexmedetomidin<br />

*<br />

RT in ms<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

80<br />

60<br />

40<br />

20<br />

0<br />

-20<br />

-40<br />

-60<br />

-80<br />

-100<br />

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10<br />

D4 D3 D2 D1 - Y1 Y2 Y3 Y4<br />

Dexmedetomidin<br />

Yohimbin<br />

*<br />

Abbildung 18: Darstellung der Modulierbarkeit der selektiven Aufmerksamkeit und der tonischen Wachsamkeit<br />

(* = p < .05)<br />

6.3.3.2 Einfache Reaktionszeiten<br />

Für Durchgänge mit validen Hinweisreizen lag die kurzfristige Stabilität zwischen r = .79 und<br />

r = .95, die langfristige Stabilität lag zwischen r = .87 und r = .89 (siehe Tabelle 9). Die<br />

kurzfristige Stabilität für invalide Hinweisreize lag zwischen r = .26 (p = .4404) und r = .95 (p<br />

= .0001), die langfristige Stabilität lag zwischen r = .80 (p = .0028) und r = .92 (p = .0001).<br />

Die kurzfristige Stabilität für neutrale Hinweisreize lag zwischen r = .92 (p = .0001) und r =<br />

.97 (p = .0001), die langfristige Stabilität lag zwischen r = .89 (p = .0002) und r = .92 (p =<br />

.0001). Die kurzfristige Stabilität für Durchgänge ohne Hinweisreiz lag zwischen r = .86 (p =<br />

.0007) und r = .95 (p = .0001) und die langfristige Stabilität variierte zwischen r = .78 (p =<br />

.0043) und r = .86 (p = .0007) (siehe Anhang F, Tabelle F13, F14 und F15).

Ergebnisse 121<br />

Tabelle 9: Darstellung der Stabilität der Reaktionszeit (in ms) auf valide Hinweisreize<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 310.72 ± 22.87<br />

1 314.11 ± 27.40 .92 (.0001) 0.47 ± 10.54<br />

(.9656)<br />

2 314.45 ± 30.68 .89 (.0001) 3.73 ± 14.71<br />

(.8044)<br />

3 316.25 ± 25.20 .79 (.0035) 0.17 ± 15.90<br />

(.9918)<br />

4 289.47 ± 23.72 .95 (.0001) 28.61 ± 7.21<br />

(.0027)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 323.84 ± 22.13<br />

2 318.00 ± 25.47 .87 (.0005) 3.56 ± 13.72<br />

(.7428)<br />

3 305.34 ± 25.57 .89 (.0002) 14.33 ± 12.85<br />

(.2601)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.<br />

In Durchgängen mit validen wurde die Interaktion zwischen Medikation und Dosierung hoch<br />

signifikant (F 3;24 = 9.09; p = .0003; G-G = .0023; ω 2 = .25). Auch bei Durchgängen mit<br />

invaliden Hinweisreizen wurde die Interaktion zwischen Medikation und Dosisstufe<br />

signifikant (F 3;24 = 7.20; p = .0013; G-G = .0039; ω 2 = .21).<br />

In Durchgängen mit neutralen Hinweisreizen zeigte sich in der ANOVA ein deutlicher<br />

Interaktionseffekt (F 3;24 = 11.27; p < .0001; G-G < .0002; ω 2 = .30) ebenso wie in<br />

Durchgängen ohne Hinweisreize (F 3;24 = 5.02; p = .0076; G-G = .0339; ω 2 = 0.14).

Ergebnisse 122<br />

Modulation der Reaktionszeit (valider Hinweisreiz)<br />

Modulation der Reaktionszeit (invalider Hinweisreiz)<br />

RT (valide) in ms<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

140<br />

120<br />

100<br />

80<br />

60<br />

40<br />

20<br />

0<br />

-20<br />

-40<br />

*<br />

*<br />

*<br />

RT (invalide) in ms<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

250<br />

200<br />

150<br />

100<br />

50<br />

0<br />

-50<br />

-100<br />

-60<br />

-10 D4 -8 -6 D3 -4 D2 -2 D1 0- Y1 Y2 2 Y3 4 6 Y4 8 10<br />

-150<br />

-10 D4 -8 -6 D3 -4 D2 -2 D1 0- Y1 Y2 2 Y3 4 6 Y4 8 10<br />

Yohimbin<br />

Dexmedetomidin<br />

Yohimbin<br />

Dexmedetomidin<br />

Modulation der Reaktionszeit (neutraler Hinweisreiz)<br />

Modulation der Reaktionszeit ohne Hinweisreiz<br />

RT (neutral) in ms<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

120<br />

100<br />

80<br />

60<br />

40<br />

20<br />

0<br />

-20<br />

-40<br />

*<br />

*<br />

*<br />

RT (ohne Hinweisreiz) in ms<br />

im Vergleich zu Placebo und Baseline<br />

150<br />

100<br />

50<br />

0<br />

-50<br />

-60<br />

-10 D4 -8 -6 D3 -4 D2 -2 D1 0- Y1 Y2 2 Y3 4 6 Y4 8 10<br />

-100<br />

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10<br />

D4 D3 D2 D1 - Y1 Y2 Y3 Y4<br />

Yohimbin<br />

Dexmedetomidin<br />

Dexmedetomidin<br />

Yohimbin<br />

Abbildung 19: Darstellung der Modulierbarkeit der Reaktionszeit in der VSO (* = p < .05)<br />

Die Einzelvergleiche der Dosisstufen mit der Baseline ergaben für die validen Hinweisreize in<br />

D3 (p = .0531) und D4 (p = .0163) signifikante Ergebnisse. Auch hier gingen in D4 jedoch<br />

lediglich die Ergebnisse von drei Probanden ein. Zusätzlich wurde der Vergleich zwischen Y3<br />

und der Baseline signifikant (p = .0426). Für Durchgänge mit invaliden Hinweisreizen<br />

ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Dosisstufen und der<br />

Baseline (alle p´s > .0635). In Durchgängen mit neutralen Reizen ergaben sich signifikante<br />

Unterschiede zwischen D1 (p = .0106), D3 (p = .0123) und D4 (p = .0047) und der Baseline.<br />

Für die Dosisstufen unter Yohimbin ergaben sich keine signifikanten Unterschiede (alle p´s ><br />

.0903). Für Durchgänge ohne Hinweisreize ergaben sich ebenfalls keine signifikanten<br />

Unterschiede (alle p´s > .0756) (siehe Abbildung 19).

Ergebnisse 123<br />

Es zeigte sich kein differenzieller Einfluss der Medikation auf Durchgänge mit validen oder<br />

invaliden Hinweisreizen (F 1;8 = 0; p = .9997) und auch keine Interaktion zwischen<br />

Medikation, Hinweisreiz und Dosierungsstufe (F 3;24 = 1.37; p = .2763; G-G = .2800).<br />

6.4 Über den NTS vermittelte Parameter<br />

Im folgenden Kapitel werden die Ergebnisse derjenigen Parameter dargestellt, welche<br />

konzeptuell über den NTS vermittelt werden. Hierzu zählen systolischer und diastolischer<br />

Blutdruck, mittlerer arterieller Druck, Herzrate und Interbeat-Intervall. Auch die<br />

Modulierbarkeit der hohen Frequenzanteile der Herzrate und der niedrigen Frequenzanteile<br />

des systolischen Blutdrucks, der Barorezeptorsensitivität, der Atemfrequenz und der Plasma-<br />

Konzentration der Katecholamine werden vorgestellt.<br />

6.4.1 Blutdruck<br />

Die Stabilitätsdaten des Blutdrucks sind in Tabelle 10 dargestellt.<br />

Tabelle 10: Darstellung der Stabilität des systolischen Blutdrucks (in mmHg) (über 4 Messzeitpunkte gemittelt)<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 115.10 ± 1.76<br />

1 116.38 ± 1.66 .81 (.0014) 1.28 ± 1.06<br />

(.2516)<br />

2 116.46 ± 1.89 .72 (.0078) 1.36 ± 1.36<br />

(.3394)<br />

3 118.54 ± 1.85 .83 (.0008) 3.44 ± 1.05<br />

(.0073)<br />

4 119.46 ± 1.74 .79 (.0022) 4.37 ± 1.13<br />

(.0026)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 119.84 ± 2.69<br />

2 114.81 ± 2.04 .61 (.0469) 3.02 ± 2.00<br />

(.1624)<br />

3 114.83 ± 1.89 .77 (.0023) 5.02 ± 1.74<br />

(.0136)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.<br />

Die kurzfristige Stabilität des systolischen Blutdrucks erwies sich als hoch mit Werten<br />

zwischen r = .72 (p = .0078) und r = .83 (p = .0008). Die langfristige Stabilität mit Werten

Ergebnisse 124<br />

zwischen r = .61 (p = .0469) und r = .77 (p = .0023) war dagegen eher moderat (siehe<br />

Tabelle 10). Die kurzfristige Stabilität des diastolischen Blutdrucks war hoch mit Werten<br />

zwischen r = .78 (p = .0026) und r = .91 (p = .0001), auch die langfristige Stabilität war hoch<br />

mit Werten zwischen r = .82 (p = .0019) und r = .88 (p < .0001) (siehe Anhang F, Tabelle<br />

F16). Die kurzfristige Stabilität des mittleren arteriellen Drucks war hoch mit Werten<br />

zwischen r = .75 (p = .0127) und r = .97 (p = .001), die langfristige Stabilität war eher<br />

niedrig bis hoch mit Werten zwischen r = .48 (p = .1590) und r = .90 (p = .001) (siehe<br />

Anhang F, Tabelle F17).<br />

6.4.2 Systolischer Blutdruck<br />

Zum Messzeitpunkt +19 zeigte sich in der ANOVA für den systolischen Blutdruck eine hoch<br />

signifikante Interaktion zwischen Medikation und Dosisstufe (F 4;40 = 49.30; p < .0001; G-G <<br />

.0001; ω 2 = .64).<br />

Modulation des systolischen Blutdrucks +19<br />

Modulation des systolischen Blutdrucks +57<br />

SBP (mmHg)<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

20<br />

10<br />

0<br />

-10<br />

-20<br />

*<br />

*<br />

* *<br />

SBP (mmHg)<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

20<br />

10<br />

0<br />

-10<br />

-20<br />

*<br />

*<br />

* *<br />

*<br />

*<br />

*<br />

-30<br />

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10<br />

D4 D3 D2 D1 - Y1 Y2 Y3 Y4<br />

-30<br />

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10<br />

D4 D3 D2 D1 - Y1 Y2 Y3 Y4<br />

Dexmedetomidin<br />

Yohimbin<br />

Dexmedetomidin<br />

Yohimbin<br />

Abbildung 20: Darstellung der Modulierbarkeit des systolischen Blutdrucks (* = p < .05)<br />

Zum Messzeitpunkt +57 zeigte sich in der ANOVA für den systolischen Blutdruck ebenfalls<br />

eine hoch signifikante Interaktion zwischen Medikation und Dosisstufe (F 4;32 = 54.82; p <<br />

.0001; G-G < .0001; ω 2 = .71).<br />

Die Einzelvergleiche mittels t-Tests ergaben für den Messzeitpunkt +19 signifikante<br />

Unterschiede zwischen D3 (p = .0039) und D4 (p < .0001) im Vergleich zur Baseline. Auch<br />

für Y3 (p = .0077) und Y4 (p = .0005) ergaben sich signifikante Unterschiede (siehe<br />

Abbildung 20). Für den Messzeitpunkt +57 zeigten sich signifikante Unterschiede zwischen

Ergebnisse 125<br />

allen Dosisstufen unter Dexmedetomidin (alle p´s < .0002) und der Baseline. Auch für Y2,<br />

Y3 und Y4 ergaben sich signifikante Unterschiede (alle p´s < .0019) (siehe Abbildung 20).<br />

6.4.3 Diastolischer Blutdruck<br />

Zum Messzeitpunkt +19 zeigte sich in der ANOVA für den diastolischen Blutdruck eine hoch<br />

signifikante Interaktion zwischen Medikation und Dosisstufe (F 4;40 = 24.92; p < .0001; G-G <<br />

.0001; ω 2 = .47) ebenso wie zum Messzeitpunkt +57 (F 4;32 = 21.73; p < .0001; G-G < .0001;<br />

ω 2 = .48).<br />

Modulation des diastolischen Blutdrucks +19<br />

Modulation des diastolischen Blutdrucks +57<br />

DBP (mmHg)<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

10<br />

5<br />

0<br />

-5<br />

-10<br />

-15<br />

*<br />

*<br />

*<br />

*<br />

*<br />

DBP (mmHg)<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

10<br />

5<br />

0<br />

-5<br />

-10<br />

-15<br />

*<br />

*<br />

*<br />

*<br />

-20<br />

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10<br />

D4 D3 D2 D1 - Y1 Y2 Y3 Y4<br />

-20<br />

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10<br />

D4 D3 D2 D1 - Y1 Y2 Y3 Y4<br />

Dexmedetomidin<br />

Yohimbin<br />

Dexmedetomidin<br />

Yohimbin<br />

Abbildung 21: Darstellung der Modulierbarkeit des diastolischen Blutdrucks (* = p < .05)<br />

Die Einzelvergleiche mittels t-Tests ergaben für den Messzeitpunkt +19 signifikante<br />

Unterschiede zwischen der Baseline und D2 (p = .0150), D3 (p = .0069) und D4 (p = .0003).<br />

Auch für Y2 (p = .0151) und Y4 (p = .0046) ergaben sich signifikante Unterschiede (siehe<br />

Abbildung 21). Für den Messzeitpunkt +57 ergaben sich ebenfalls signifikante Unterschiede<br />

zwischen D2 (p = .0034), D3 (p = .0029) und D4 (p = .0013) und der Baseline. Unter<br />

Yohimbin wurde nur der Vergleich zwischen Y4 und der Baseline signifikant (p = .0582, alle<br />

anderen p´s > .2957) (siehe Abbildung 21).<br />

6.4.4 Mittlerer arterieller Druck<br />

Auch für den mittleren arteriellen Druck zeigte sich zum Messzeitpunkt +19 eine deutliche<br />

Interaktion zwischen Medikation und Dosisstufe (F 4;40 = 21.75; p < .0001; G-G < .0001; ω 2 =

Ergebnisse 126<br />

.43). Zum Messzeitpunkt +57 wurde die Interaktion zwischen Medikation und Dosisstufe<br />

ebenfalls hoch signifikant (F 4;28 = 16.26; p < .0001; G-G < .0001; ω 2 = .43).<br />

Modulation des mittleren arteriellen Drucks +19<br />

Modulation des mittleren arteriellen Drucks +57<br />

MAP (mmHg)<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

15<br />

10<br />

5<br />

0<br />

-5<br />

-10<br />

-15<br />

*<br />

*<br />

*<br />

MAP (mmHg)<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

15<br />

10<br />

5<br />

0<br />

-5<br />

-10<br />

-15<br />

*<br />

*<br />

*<br />

-20<br />

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10<br />

D4 D3 D2 D1 - Y1 Y2 Y3 Y4<br />

-20<br />

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10<br />

D4 D3 D2 D1 - Y1 Y2 Y3 Y4<br />

Dexmedetomidin<br />

Yohimbin<br />

Dexmedetomidin<br />

Yohimbin<br />

Abbildung 22: Darstellung der Modulierbarkeit des mittleren arteriellen Drucks (* = p < .05)<br />

Die Einzelvergleiche mittels t-Tests ergaben für den Messzeitpunkt +19 signifikante<br />

Unterschiede zwischen D3 (p = .0052) und D4 (p = .0043 und der Baseline. Auch für Y4 (p =<br />

.0045) ergab sich ein signifikanter Unterschied (siehe Abbildung 22). Die Einzelvergleiche<br />

mittels t-Tests ergaben für den Messzeitpunkt +57 ebenfalls signifikante Unterschiede<br />

zwischen der Baseline, D2 (p = .0090), D3 (p = .0006) und D4 (p = .0006). Unter Yohimbin<br />

wurde kein Vergleich zwischen Dosisstufe und Baseline signifikant (alle p´s > .0752) (siehe<br />

Abbildung 22).<br />

6.4.5 Herzrate und Interbeat-Intervall<br />

Die Daten der Herzrate stellen den Mittelwert über die fünfminütige kardiovaskuläre<br />

Aufzeichnung dar. Die kurzfristige Stabilität der Herzrate war moderat bis hoch mit Werten<br />

zwischen r = .48 und r = .89, die langfristige Stabilität war eher moderat mit Werten zwischen<br />

r = .45 und r = .57 (siehe Tabelle 11). Auch die Daten des Interbeat-Intervalls stellen einen<br />

Mittelwert über die fünfminütige kardiovaskuläre Aufzeichnung dar. Die kurzfristige<br />

Stabilität des Interbeat-Intervalls war moderat bis hoch mit Werten zwischen r = .45 (p =<br />

.1437) und r = .90 (p = .0001), die langfristige Stabilität war dagegen eher niedrig bis moderat<br />

mit Werten zwischen r = .38 (p = .2168) und r = .55 (p = .0637) (siehe Anhang F, Tabelle<br />

F18).

Ergebnisse 127<br />

Tabelle 11: Darstellung der Stabilität der Herzrate (in bpm) (über 4 Messzeitpunkte gemittelt)<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 60.07 ± 1.90<br />

1 57.68 ± 1.58 .89 (.0001) 2.40 ± 0.87<br />

(.0184)<br />

2 57.11 ± 1.74 .85 (.0005) 2.96 ± 1.01<br />

(.0001)<br />

3 57.91 ± 1.94 .70 (.0117) 2.16 ± 1.50<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 60.24 ± 1.88<br />

2 62.52 ± 1.83 .45 (.1419) 2.27 ± 1.95<br />

(.2650)<br />

3 61.18 ± 1.96 .57 (.0523) 0.94 ± 1.78<br />

(.6083)<br />

(.1758)<br />

4 58.13 ± 1.92 .48 (.1160) 1.94 ± 1.95<br />

(.3427)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.<br />

Für die Herzrate ergab sich eine signifikante Interaktion zwischen Medikation und Dosisstufe<br />

(F 4;40 = 12.75; p < .0001; G-G < .0001; ω 2 = .30).<br />

Modulation der Herzrate<br />

Modulation des Interbeat-Intervalls<br />

HR (bpm)<br />

im Vergleich zu Placebo und Baseline<br />

6<br />

4<br />

2<br />

0<br />

-2<br />

-4<br />

-6<br />

*<br />

*<br />

IBI (ms)<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

150<br />

100<br />

50<br />

0<br />

-50<br />

*<br />

*<br />

-8<br />

-100<br />

-10 D4 -8 -6 D3 -4 D2 -2 D1 - 0 Y1 Y2 2 Y3 4 6 Y4 8 10<br />

-10 -8D4 -6 -4 D3 -2 D2 D1 0- Y1 Y2 2 Y3 4 6 Y4 8 10<br />

Dexmedetomedin<br />

Yohimbin<br />

Dexmedetomidin<br />

Yohimbin<br />

Abbildung 23: Darstellung der Modulierbarkeit von Herzrate und Interbeat-Intervall (* = p < .05)<br />

Für das Interbeat-Intervall zeigte sich ebenfalls eine signifikante Interaktion zwischen<br />

Medikation und Dosisstufe (F 4;40 = 12.75; p < .0001; G-G < .0001; ω 2 = .30).

Ergebnisse 128<br />

Für die Herzrate ergab sich in D3 ein signifikanter Unterschied zur Baseline (p = .0060),<br />

ebenso wie in D4 (p = .0214). Für alle anderen Einzelvergleiche ergaben sich keine<br />

Unterschiede zwischen den Dosisstufen und der Baseline (alle p´s > .1469) (siehe Abbildung<br />

23). Die Einzelvergleiche mittels t-Tests ergaben für das Interbeat-Intervall signifikante<br />

Unterschiede zwischen D3 (p = .0065) und D4 (p = .0205) und der Baseline. Unter Yohimbin<br />

wurde kein Vergleich zwischen Dosisstufe und Baseline signifikant (alle p´s > .1355) (siehe<br />

Abbildung 23).<br />

6.4.6 Hoch-frequente Anteile der Herzfrequenz<br />

Die kurzfristige Stabilität der logarithmierten hoch-frequenten Anteile der Herzfrequenz (lhh)<br />

war hoch mit Werten zwischen r = .79 und r = .89, die langfristige Stabilität war eher moderat<br />

mit Werten zwischen r = .63 und r = .77 (siehe Tabelle 12).<br />

Tabelle 12: Darstellung der Stabilität der logarithmierten hoch-frequenten Anteile der Herzrate (in ln ms 2 )<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 6.83 ± 0.27<br />

1 7.20 ± 0.26 .89 (.0001) 0.37 ± 0.12<br />

(.0133)<br />

2 7.12 ± 0.26 .85 (.0004) 0.38 ± 0.14<br />

(.0237)<br />

3 7.18 ± 0.27 .81 (.0014) 0.35 ± 0.17<br />

(.0608)<br />

4 7.12 ± 0.30 .79 (.0023) 0.28 ± 0.19<br />

(.1629)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 7.26 ± 0.34<br />

2 6.76 ± 0.25 .77 (.0031) 0.50 ± 0.22<br />

(.0398)<br />

3 6.90 ± 0.22 .63 (.0274) 0.35 ± 0.26<br />

(.2055)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.<br />

Für die logarithmierten hoch-frequenten Anteile der Herzrate zeigte sich keine signifikante<br />

Interaktion zwischen Medikation und Dosisstufe (F 4;44 = 0.76; p = .5590; G-G = .4404; ω 2 =<br />

.0; 1-β < .1). In den Einzelvergleichen zeigten sich keine Unterschiede (alle p´s > .0776)<br />

(siehe Abbildung 24).

Ergebnisse 129<br />

Modulation der lhh<br />

lhh (in ln ms 2 ) im Vergleich zu Placebo und Baseline<br />

0,3<br />

0,2<br />

0,1<br />

0,0<br />

-0,1<br />

-0,2<br />

-0,3<br />

-0,4<br />

-10 -8<br />

D4<br />

-6 -4<br />

D3<br />

-2 0 2<br />

D2 D1 - Y1 Y2<br />

4<br />

Y3<br />

6 8<br />

Y4<br />

10<br />

Dosierungsstufen<br />

Dexmedetomidin<br />

Yohimbin<br />

Abbildung 24: Darstellung der Modulierbarkeit der logarithmierten hoch-frequenten Anteile der Herzrate<br />

(* = p < .05)<br />

6.4.7 Niedrig-frequente Anteile des systolischen Blutdrucks<br />

Die kurzfristige Stabilität der logarithmierten niedrig-frequenten Anteile des systolischen<br />

Blutdrucks (lms) war niedrig bis moderat mit Werten zwischen r = .39 und r = .71, die langfristige<br />

Stabilität war eher niedrig zwischen r = -.09 und r = .21 (siehe Tabelle 13).<br />

Tabelle 13: Darstellung der Stabilität der niedrig-frequenten Anteile des systolischen Blutdrucks (in ln mmHg 2 )<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 1.96 ± 0.33<br />

1 1.78 ± 0.20 .71 (.0103) 0.18 ± 0.23<br />

(.4594)<br />

2 1.64 ± 0.29 .39 (.2134) 0.32 ± 0.34<br />

(.3653)<br />

3 1.59 ± 0.26 .43 (.1581) 0.37 ± 0.32<br />

(.2645)<br />

4 1.43 ± 0.32 .64 (.0246) 0.53 ± 0.27<br />

(.0770)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 1.72 ± 0.31<br />

2 2.07 ± 0.18 .21 (.5188) 0.35 ± 0.32<br />

(.3019)<br />

3 2.09 ± 0.23 -.09 (.7921) 0.37 ± 0.40<br />

(.3706)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.

Ergebnisse 130<br />

Die Interaktion wurde signifikant (F 4;44 = 6.16; p = .0005; G-G = .0068; ω 2 = .15).<br />

Modulation der lms<br />

lms (in ln mmHg 2 ) im Vergleich zu Placebo und Baseline<br />

1,5<br />

1,0<br />

0,5<br />

0,0<br />

-0,5<br />

-1,0<br />

-1,5<br />

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10<br />

D4 D3 D2 D1 - Y1 Y2 Y3 Y4<br />

Dosierungsstufen<br />

Dexmedetomidin<br />

Yohimbin<br />

Abbildung 25: Darstellung der Modulierbarkeit der niedrig-frequenten Anteile des SBP (* = p < .05)<br />

Die Einzelvergleiche mittels t-Tests ergaben keine signifikanten Unterschiede für die<br />

logarithmierten niedrig-frequenten Anteile des systolischen Blutdrucks (alle p´s > .0909)<br />

(siehe Abbildung 25).<br />

6.4.8 Barorezeptorsensitivität<br />

Die kurzfristige Stabilität der Barorezeptorsensitivität war hoch mit Werten zwischen r = .81<br />

und r = .92, die langfristige Stabilität war eher moderat mit Werten zwischen r = .60 und r =<br />

.64 (siehe Tabelle 14).

Ergebnisse 131<br />

Tabelle 14: Darstellung der Stabilität der Barorezeptorsensitivität (in ms/mmHg)<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 11.01 ± 1.27<br />

1 12.73 ± 1.27 .81 (.0013) 1.72 ± 0.78<br />

(.0495)<br />

2 14.33 ± 1.44 .87 (.0002) 3.31 ± 0.71<br />

(.0007)<br />

3 14.14 ± 1.51 .86 (.0003) 3.13 ± 0.77<br />

(.0019)<br />

4 15.32 ± 2.48 .92 (.0001) 4.31 ± 1.41<br />

(.01081)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 13.27 ± 1.64<br />

2 10.35 ± 1.34 .64 (.0263) 2.92 ± 1.30<br />

(.0469)<br />

3 11.51 ± 1.58 .60 (.0383) 1.76 ± 1.44<br />

(.2464)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.<br />

Die Interaktion zwischen Medikation und Dosisstufe wurde signifikant (F 4;44 = 5.52; p =<br />

.0011; G-G = .0154; ω 2 = .12).<br />

BRS (ms/mmHg) im Vergleich zu Placebo und Baseline<br />

8<br />

6<br />

4<br />

2<br />

0<br />

-2<br />

-4<br />

-6<br />

Modulation der Barorezeptorsensitivität<br />

-8<br />

-10 -8<br />

D4<br />

-6 -4<br />

D3<br />

-2 0 2<br />

D2 D1 - Y1 Y2<br />

4<br />

Y3<br />

6 8<br />

Y4<br />

10<br />

Dosierungsstufen<br />

Dexmedetomidin<br />

Yohimbin<br />

*<br />

Abbildung 26: Darstellung der Modulierbarkeit der Barorezeptorsensitivität (* = p < .05)<br />

Die Einzelvergleiche mittels t-Tests ergaben für die Barorezeptorsensitivität keine<br />

signifikanten Unterschiede zwischen der Baseline und den einzelnen Dosisstufen unter

Ergebnisse 132<br />

Dexmedetomidin (alle p´s > .1075). Es zeigte sich aber ein signifikanter Unterschied<br />

zwischen Y3 und der Baseline (p = .0393) (siehe Abbildung 26).<br />

6.4.9 Atemfrequenz<br />

Die kurzfristige Stabilität der Atemfrequenz war hoch mit Werten zwischen r = .70 und r =<br />

.96, die langfristige Stabilität war eher moderat mit Werten zwischen r = .48 und r = .65<br />

(siehe Tabelle 15).<br />

Die Interaktion zwischen Medikation und Dosisstufe hatte einen signifikanten Einfluss auf die<br />

Atemfrequenz (F 4;44 = 8.58; p = .0001; G-G = .0047; ω 2 = .20).<br />

Tabelle 15: Darstellung der Stabilität der Atemfrequenz (in Hz)<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 0.26 ± 0.02<br />

1 0.27 ± 0.01 .96 (.0001) 0.01 ± 0.01<br />

(.2406)<br />

2 0.27 ± 0.01 .93 (.0001) 0.01 ± 0.01<br />

(.3944)<br />

3 0.28 ± 0.01 .85 (.0005) 0.02 ± 0.01<br />

(.0987)<br />

4 0.28 ± 0.01 .70 (.0113) 0.02 ± 0.01<br />

(.1227)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 0.26 ± 0.02<br />

2 0.27 ± 0.01 .65 (.0231) 0.01 ± 0.01<br />

(.6650)<br />

3 0.26 ± 0.01 .48 (.1165) 0 ± 0.02<br />

(1.0)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.<br />

Die Einzelvergleiche mittels t-Tests ergaben für die Atemfrequenz signifikante Unterschiede<br />

zwischen D3 (p = .0030) und D4 (p = .0072) und der Baseline. Unter Yohimbin wurde kein<br />

Einzelvergleich signifikant (alle p´s > .1591) (siehe Abbildung 27).

Ergebnisse 133<br />

Atemfrequenz (Hz) im Vergleich zu Placebo und Baseline<br />

0,06<br />

0,04<br />

0,02<br />

0,00<br />

-0,02<br />

-0,04<br />

* *<br />

Modulation der Atemfrequenz<br />

-0,06<br />

-10 -8<br />

D4<br />

-6 -4<br />

D3<br />

-2 0 2<br />

D2 D1 - Y1 Y2<br />

4<br />

Y3<br />

6 8<br />

Y4<br />

10<br />

Dosisstufen<br />

Dexmedetomidin<br />

Yohimbin<br />

Abbildung 27: Darstellung der Modulierbarkeit der Atemfrequenz (* = p < .05)<br />

6.4.10 DHPG im Plasma<br />

Die kurzfristige Stabilität der Plasma-Konzentration von DHPG war mit Werten zwischen r =<br />

.94 und r = .97 sehr hoch, die langfristige Stabilität war eher moderat mit Werten zwischen r<br />

= .70 und r = .74 (siehe Tabelle 16).<br />

Tabelle 16: Darstellung Stabilität von DHPG im Plasma (in nmol/l) (beide Messzeitpunkte gemittelt)<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 6.18 ± 0.51<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 6.00 ± 0.45<br />

1 6.33 ± 0.56 .97<br />

0.15 ± 0.13<br />

2 5.77 ± 0.39 .74<br />

0.23 ± 0.31<br />

(.0001)<br />

(.2839)<br />

(.0062)<br />

(.4650)<br />

2 6.60 ± 0.53 .96<br />

0.42 ± 0.15<br />

3 5.93 ± 0.39 .70<br />

0.07 ± 0.33<br />

(.0001)<br />

(.0194)<br />

(.0113)<br />

(.8328)<br />

3 6.66 ± 0.55 .96<br />

0.48 ± 0.16<br />

(.0001)<br />

(.0134)<br />

4 6.48 ± 0.57 .94<br />

0.30 ± 0.20<br />

(.0001)<br />

(.1501)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.

Ergebnisse 134<br />

Es zeigte sich eine deutliche Interaktion zwischen Medikament und Dosierung (F 4;40 = 33.83;<br />

p < .0001; G-G < .0001; ω 2 = .54) zum Messzeitpunkt +14. Auch zum Messzeitpunkt +43<br />

zeigte sich eine hoch signifikante Interaktion zwischen Medikament und Dosierung (F 4;40 =<br />

28.67; p < .0001; G-G < .0001; ω 2 = .50).<br />

Modulation von DHPG +14<br />

Modulation von DHPG +43<br />

DHPG (nmol/l) im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

2,5<br />

2,0<br />

1,5<br />

1,0<br />

0,5<br />

0,0<br />

-0,5<br />

-1,0<br />

*<br />

*<br />

-1,5<br />

-10 -8<br />

D4<br />

-6 -4<br />

D3<br />

-2 0 2<br />

D2 D1 - Y1 Y2<br />

4<br />

Y3<br />

6 8<br />

Y4<br />

10<br />

Dosierungsstufen<br />

*<br />

*<br />

DHPG (nmol/l) im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

2,5<br />

2,0<br />

1,5<br />

1,0<br />

0,5<br />

0,0<br />

-0,5<br />

-1,0<br />

*<br />

*<br />

-1,5<br />

-10 -8<br />

D4<br />

-6 -4<br />

D3<br />

-2 0 2<br />

D2 D1 - Y1 Y2<br />

4<br />

Y3<br />

6 8<br />

Y4<br />

10<br />

Dosisstufen<br />

*<br />

*<br />

Dexmedetomidin<br />

Yohimbin<br />

Dexmedetomidin<br />

Yohimbin<br />

Abbildung 28: Darstellung der Modulierbarkeit von DHPG im Plasma zu den Zeitpunkten +14 und +43<br />

(* = p < .05)<br />

Die Einzelvergleiche mittels t-Tests ergaben für den Messzeitpunkt +14 signifikante<br />

Unterschiede zwischen D3 (p = .0104) und D4 (p = .0029) und der Baseline. Auch für Y3 (p<br />

= .0365) und Y4 (p = .0021) ergaben sich signifikante Unterschiede (siehe Abbildung 28). Für<br />

den Messzeitpunkt +43 ergaben sich ebenfalls signifikante Unterschiede zwischen D3 (p =<br />

.0290) und D4 (p = .0008) und der Baseline. Unter Yohimbin wurden ebenfalls die<br />

Vergleiche zwischen Y3 (p = .0220) und Y4 (p = .0001) mit der Baseline signifikant (siehe<br />

Abbildung 28).<br />

6.4.11 Noradrenalin im Plasma<br />

Die kurzfristige Stabilität der Plasma-Konzentration von NA lag mit r = .83 und r = .93 im<br />

hohen Bereich, die langfristige Stabilität mit Werten von r = .56 eher im moderaten Bereich<br />

(siehe Tabelle 17).

Ergebnisse 135<br />

Tabelle 17: Darstellung Stabilität von NA im Plasma (in nmol/l) (beide Messzeitpunkte gemittelt)<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 1.15 ± 0.15<br />

1 1.22 ± 0.15 .93 (.0001) 0.07 ± 0.06<br />

(.2605)<br />

2 1.24 ± 0.14 .83 (.0007) 0.09 ± 0.08<br />

(.3114)<br />

3 1.28 ± 0.17 .86 (.0004) 0.12 ± 0.09<br />

(.1827)<br />

4 1.21 ± 0.13 .87 (.0003) 0.06 ± 0.07<br />

(.4586)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 1.22 ± 0.14<br />

2 1.13 ± 0.12 .56 (.0570) 0.09 ± 0.12<br />

(.4792)<br />

3 1.07 ± 0.09 .56 (.0584) 0.16 ± 0.12<br />

(.2081)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.<br />

Es zeigte sich ein deutlicher Interaktionseffekt auf die Plasma-Konzentration von NA zum<br />

Messzeitpunkt +14 (F 4;40 = 20.79; p < .0001; G-G < .0001; ω 2 = .42). Auch zum<br />

Messzeitpunkt +43 wurde die Interaktion zwischen Medikament und Dosierung hoch<br />

signifikant (F 4;40 = 54.02; p < .0001; G-G < .0001; ω 2 = 0.66).<br />

Die Einzelvergleiche mittels t-Tests ergaben für den Messzeitpunkt +14 signifikante<br />

Unterschiede zwischen D1 (p = .0343), D2 (p = .0138), D3 (p = .0023) und D4 (p < .0001)<br />

und der Baseline. Auch für Y3 (p = .0045) und Y4 (p < .0001) ergaben sich signifikante<br />

Unterschiede (siehe Abbildung 29). Zum Messzeitpunkt +43 ergaben sich ebenfalls<br />

signifikante Unterschiede zwischen Y2 (p = .0003), Y3 (p < .0001) und Y4 (p < .0001) und<br />

der Baseline. Unter Dexmedetomidin wurden alle Vergleiche mit der Baseline signifikant<br />

(alle p´s zwischen .0174 und .0001) (siehe Abbildung 29).

Ergebnisse 136<br />

Modulation von Noradrenalin +14<br />

Modulation von Noradrenalin +43<br />

NA (nmol/l) im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

1,4<br />

1,2<br />

1,0<br />

0,8<br />

0,6<br />

0,4<br />

0,2<br />

0,0<br />

-0,2<br />

-0,4<br />

-0,6<br />

*<br />

*<br />

*<br />

*<br />

-0,8<br />

-10 -8<br />

D4<br />

-6 -4<br />

D3<br />

-2 0 2<br />

D2 D1 - Y1 Y2<br />

4<br />

Y3<br />

6 8<br />

Y4<br />

10<br />

Dosierungsstufen<br />

Dexmedetomidin<br />

Yohimbin<br />

*<br />

*<br />

NA (nmol/l) im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

1,4<br />

1,2<br />

1,0<br />

0,8<br />

0,6<br />

0,4<br />

0,2<br />

0,0<br />

-0,2<br />

-0,4<br />

-0,6<br />

*<br />

*<br />

*<br />

*<br />

-0,8<br />

-10 -8<br />

D4<br />

-6 -4<br />

D3<br />

-2 0 2<br />

D2 D1 - Y1 Y2<br />

4<br />

Y3<br />

6 8<br />

Y4<br />

10<br />

Dosisstufen<br />

Dexmedetomidin<br />

Yohimbin<br />

*<br />

*<br />

*<br />

Abbildung 29: Darstellung der Modulierbarkeit von NA im Plasma zu den Zeitpunkten +14 und +43<br />

(* = p < .05)<br />

6.5 Akustische Startlereaktion<br />

Im folgenden Kapitel werden die Ergebnisse der akustischen Startlereaktion dargestellt.<br />

Hierzu zählen die Reaktionszeit und die Magnitude der Startlereaktion bei Lautstärken von 60<br />

bis 100 dB.<br />

6.5.1 Reaktionszeiten<br />

Es zeigte sich ein deutlicher Effekt der Lautstärke auf die motorische Reaktionszeit, in der<br />

Weise, dass die Reaktionszeit mit zunehmender Lautstärke des Schreckreizes schneller wurde<br />

(F 4;44 = 107.14; p = .0.0001; G-G < .0001; ω 2 = .88). Die Reaktionszeit war bei 60 dB mit M<br />

= 343.54 ms am langsamsten, bei 70 dB lag sie bei M = 318.51 ms, bei 80 dB lag sie bei M =<br />

277.80 ms, bei 90 dB reagierten die Probanden im Mittel innerhalb von 256.9 ms und bei 100<br />

dB war die Reaktionszeit mit M = 248.68 am geringsten. Die Vergleiche der einzelnen<br />

Lautstärken mit einer Lautstärke von 100 dB waren alle signifikant (alle p´s < 0.0017), bis auf<br />

den Unterschied zwischen 90 und 100 dB (p = 0.735).<br />

Die kurzfristige Stabilität der Reaktionszeit bei 60 dB war mit Werten zwischen r = .67 und r<br />

= .95 moderat bis hoch, die langfristige Stabilität war eher moderat mit Werten zwischen r =<br />

.57 und r = .75 (siehe Anhang F, Tabelle F19). Bei einer Lautstärke von 70 dB ergab sich eine<br />

moderate bis hohe kurzfristige Stabilität der Reaktionszeit von r = .70 und r = .88 und eine<br />

moderate bis hohe langfristige Stabilität von r = .61 und r = .85 (siehe Anhang F, Tabelle<br />

F20). Die kurzfristige Stabilität der Reaktionszeit bei einer Lautstärke von 80 dB lag mit r =

Ergebnisse 137<br />

.74 und r = .92 im hohen Bereich, die langfristige Stabilität mit Werten zwischen r = .60 und r<br />

= .90 eher im moderaten bis hohen Bereich (siehe Anhang F, Tabelle F21). Bei einer<br />

Lautstärke von 90 dB ergab sich eine hohe kurzfristige Stabilität mit Werten zwischen r = .74<br />

und r = .86, die langfristige Stabilität war eher moderat bis hoch mit r = .62 und r = .85 (siehe<br />

Anhang F, Tabelle F22). Die kurzfristige Stabilität der Reaktionszeit bei 100 dB war mit<br />

Werten zwischen r = .66 und r = .90 moderat bis hoch, die langfristige Stabilität war eher<br />

niedrig bis moderat mit Werten zwischen r = .19 und r = .63 (siehe Tabelle 18).<br />

Tabelle 18: Darstellung der Stabilität der Reaktionszeit (in ms) bei 100 dB<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 255.14 ± 21.54<br />

1 243.69 ± 18.18 .90 (.0001) 11.45 ± 9.31<br />

(.2447)<br />

2 251.97 ± 15.52 .81 (.0010) 3.17 ± 12.67<br />

(.8071)<br />

3 249.81 ± 15.89 .66 (.0200) 5.33 ± 16.34<br />

(.7505)<br />

4 242.82 ± 14.37 .69 (.0140) 12.32 ± 15.65<br />

(.4481)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 255.85 ± 25.88<br />

2 228.56 ± 16.27 .19 (.5613) 27.28 ± 27.87<br />

(.3487)<br />

3 248.48 ± 20.45 .63 (.0297) 7.36 ± 20.64<br />

(.7281)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.<br />

Die Ergebnisse der ANOVA zeigten bei einer Lautstärke von 60 dB keine signifikante<br />

Interaktion zwischen der Medikation und der Dosierung (F 4;44 = 1.49; p = .2221; G-G =<br />

.2500; ω 2 = .02; 1-β = .15). Bei einer Lautstärke von 70 dB zeigte sich ein signifikanter<br />

Interaktionseffekt (F 4;44 = 3.55; p = .0135; G-G = .0453; ω 2 = .02). Bei einer Lautstärke von<br />

80 dB zeigte sich keine Interaktion zwischen Medikament und Dosierung (F 4;44 = 0.85; p =<br />

.4978; G-G = .4758; ω 2 = 01; 1-β < .1).<br />

Die Ergebnisse der ANOVA zeigten bei einer Lautstärke von 90 dB eine signifikante<br />

Interaktion zwischen der Medikation und der Dosierung (F 4;44 = 2.96; p = .0303; G-G =<br />

.0629; ω 2 = .06). Bei einer Lautstärke von 100 dB wurde die Interaktion zwischen

Ergebnisse 138<br />

Medikament und Dosierung nicht signifikant (F 4;44 = 1.08; p = .3783; G-G = .3578; ω 2 = 0; 1-<br />

β < .1).<br />

Modulation der Reaktionszeit (80 dB)<br />

Modulation der Reaktionszeit (100 dB)<br />

20<br />

60<br />

RT in ms (80 dB)<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

10<br />

0<br />

-10<br />

-20<br />

RT in ms (100 dB)<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

40<br />

20<br />

0<br />

-20<br />

-40<br />

-60<br />

-30<br />

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10<br />

D4 D3 D2 D1 - Y1 Y2 Y3 Y4<br />

Dosierungsstufen<br />

Dexmedetomidin<br />

Yohimbin<br />

-80<br />

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10<br />

D4 D3 D2 D1 - Y1 Y2 Y3 Y4<br />

Dosierungsstufen<br />

Dexmedetomidin<br />

Yohimbin<br />

Abbildung 30: Darstellung der Modulierbarkeit der Reaktionszeit der Startlereaktion (* = p < .05)<br />

Einzelvergleiche mittels t-Tests zwischen der jeweiligen Dosisstufe und der Baseline zeigten<br />

lediglich in D1 bei 70 dB (p= .0371) und D3 (p= .0212) und D4 (p= .0550) bei einer<br />

Lautstärke von 90 dB signifikante Unterschiede. Alle anderen Vergleiche waren nicht<br />

signifikant (alle p´s > .0712) (siehe Abbildung 30 und Anhang G, Abbildung G4).<br />

6.5.2 Magnitude der Startlereaktion<br />

Es zeigte sich ein deutlicher Effekt der Lautstärke auf die Magnitude der Startlereaktion, in<br />

der Weise, dass die Magnitude der Startlereaktion mit zunehmender Lautstärke des<br />

Schreckreizes anstieg (F 4;44 = 6.51; p = .0.0003; G-G < .0258; ω 2 = .27). Die Magnitude war<br />

bei 60 dB mit M = 13 mV am niedrigsten, bei 70 dB lag sie bei M = 24.39 mV, bei 80 dB lag<br />

sie bei M = 43.96 mV, bei 90 dB reagierten die Probanden im Mittel mit einer<br />

Startleamplitude von 81.51 mV und bei 100 dB war die Startleamplitude mit M = 120.65 am<br />

höchsten. Die Magnitude jeder einzelnen Lautstärken war signifikant unterschiedlich zu der<br />

Magnitude bei 100 dB (alle p´s < 0.0220).<br />

Die kurzfristige Stabilität der Magnitude bei 60 dB war mit Werten zwischen r = .84 und r =<br />

.95 hoch, die langfristige Stabilität war eher moderat mit Werten zwischen r = .67 und r = .74<br />

(siehe Anhang F, Tabelle F23). Bei einer Lautstärke von 70 dB ergab sich ebenfalls eine hohe<br />

kurzfristige Stabilität der Magnitude von r = .82 und r = .94 und eine moderate langfristige<br />

Stabilität von r = .69 und r = .71 (siehe Anhang F, Tabelle F24).

Ergebnisse 139<br />

Tabelle 19: Darstellung der Stabilität der Magnitude der Startlereaktion (in mV) bei 100 dB<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 144.39 ± 49.55<br />

1 212.96 ± 44.79 .97 (.0001) 22.44 ± 11.82<br />

(.0841)<br />

2 116.51 ± 43.45 .98 (.0001) 27.88 ± 11.46<br />

(.0332)<br />

3 109.21 ± 43.20 .97 (.0001) 35.19 ± 12.97<br />

(.0202)<br />

4 111.16 ± 43.23 .97 (.0001) 33.24 ± 13.48<br />

(.0314)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 138.97 ± 49.43<br />

2 127.09 ± 38.39 .90 (.0001) 11.87 ± 22.34<br />

(.6056)<br />

3 121.32 ± 36.03 .89 (.0001) 17.65 ± 23.85<br />

(.4747)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.<br />

Die kurzfristige Stabilität bei einer Lautstärke von 80 dB lag mit r = .82 und r = .99 im hohen<br />

Bereich, ebenso wie die langfristige Stabilität mit Werten zwischen r = .79 und r = .89 (siehe<br />

Anhang F, Tabelle F25). Bei einer Lautstärke von 90 dB ergab sich eine hohe kurzfristige<br />

Stabilität mit Werten zwischen r = .94 und r = .99, die langfristige Stabilität war ebenfalls<br />

hoch mit r = .88 und r = .89 (siehe Anhang F, Tabelle F26). Die kurzfristige Stabilität der<br />

Magnitude bei 100 dB war mit Werten zwischen r = .97 und r = .98 hoch, die langfristige<br />

Stabilität war hoch mit Werten zwischen r = .89 und r = .90 (siehe Tabelle 19).<br />

Die Ergebnisse der ANOVA zeigten bei einer Lautstärke von 60 dB keine signifikante<br />

Interaktion zwischen der Medikation und der Dosierung (F 4;44 = 2.63; p = .0457; G-G =<br />

.1131; ω 2 = .05; 1-β = .6). Bei einer Lautstärke von 70 dB verfehlte der Interaktionseffekt nur<br />

knapp das angestrebte Signifikanzniveau (F 4;44 = 3.68; p = .0114; G-G = .0751; ω 2 = .08). Bei<br />

einer Lautstärke von 80 dB wurde die Interaktion zwischen Medikament und Dosierung nach<br />

Greenhouse-Geisser-Korrektur knapp signifikant (F 4;44 = 3.81; p = .0096; G-G = .0543; ω 2 =<br />

.09). Bei einer Lautstärke von 90 dB zeigte sich eine signifikante Interaktion zwischen der<br />

Medikation und der Dosierung (F 4;44 = 5.42; p = .0012; G-G = .0281; ω 2 = .13). Bei einer<br />

Lautstärke von 100 dB wurde die Interaktion zwischen Medikament und Dosierung<br />

signifikant (F 4;44 = 7.16; p = .0002; G-G = .0145; ω 2 = .17).

Ergebnisse 140<br />

Modulation der Startlemagnitude (80 dB)<br />

Modulation der Startlemagnitude (100 dB)<br />

60<br />

80<br />

Startlemagnitude (mV)<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

40<br />

20<br />

0<br />

-20<br />

-40<br />

Startlemagnitude (mV)<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

60<br />

40<br />

20<br />

0<br />

-20<br />

-40<br />

-60<br />

-80<br />

*<br />

*<br />

*<br />

*<br />

-60<br />

-100<br />

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10<br />

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10<br />

D4 D3 D2 D1 - Y1 Y2 Y3 Y4 D4 D3 D2 D1 - Y1 Y2 Y3 Y4<br />

Dexmedetomidin<br />

Yohimbin<br />

Dexmedetomidin<br />

Yohimbin<br />

Abbildung 31: Darstellung der Modulierbarkeit der Magnitude der Startlereaktion (* = p < .05)<br />

Einzelvergleiche mittels t-Tests zwischen der jeweiligen Dosisstufe und der Baseline zeigten<br />

erst ab einer Lautstärke von 90 dB signifikante Unterschiede. So wurde der Vergleich<br />

zwischen D2 (p = .0125), D3 (p = .0216) und D4 (p = .0105) bei einer Lautstärke von 90 dB<br />

signifikant, ebenso wie die Unterschiede zwischen D2 (p = .0174), D3 (p = .0154) und D4 (p<br />

= .0130) bei einer Lautstärke von 100 dB. Auch der Vergleich zwischen Y4 und der Baseline<br />

wurde bei einer Lautstärke von 100 dB signifikant (p = .0586). Alle anderen Vergleiche<br />

waren nicht signifikant (alle p´s > .0602) (siehe Abbildung 31 und Anhang G, Abbildung G5).<br />

6.6 Befindlichkeit<br />

Im folgenden Abschnitt werden die Daten zur Befindlichkeitsmessung mittels visueller<br />

Analogskala dargestellt. Diese beinhalten die Einschätzung von Müdigkeit, Erregung,<br />

Wohlbefinden und Ängstlichkeit.<br />

Die kurzfristige Stabilität der Müdigkeit war hoch mit Werten zwischen r = .74 und r = .91,<br />

die langfristige Stabilität war eher moderat mit Werten zwischen r = .57 und r = .63. (siehe<br />

Tabelle 20). Die kurzfristige Stabilität der Erregung lag mit r = .38 und r = .67 im niedrigen<br />

bis moderaten Bereich, ebenso wie die langfristige Stabilität mit Werten zwischen r = .22 und<br />

r = .54 (siehe Anhang F, Tabelle F28).

Ergebnisse 141<br />

Tabelle 20: Darstellung Stabilität der Müdigkeit (Skala 1-100)<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 38.25 ± 7.01<br />

1 35.17 ± 6.83 .91 (.0001) 3.08 ± 2.98<br />

(.3224)<br />

2 47.50 ± 7.13 .74 (.0057) 9.25 ± 5.07<br />

(.0956)<br />

3 36.33 ± 6.72 .74 (.0064) 1.92 ± 5.00<br />

(.7087)<br />

4 36.50 ± 4.61 .78 (.0028) 1.75 ± 4.47<br />

(.7031)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 40.83 ± 6.49<br />

2 42.08 ± 6.58 .63 (.0276) 1.25 ± 5.61<br />

(.8277)<br />

3 34.75 ± 5.32 .57 (.0550) 6.08 ± 5.59<br />

(.3001)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.<br />

Für das Wohlbefinden ergab sich eine moderate bis hohe kurzfristige Stabilität mit Werten<br />

zwischen r = .66 und r = .84, die langfristige Stabilität war eher moderat mit r = .54 und r =<br />

.67 (siehe Anhang F, Tabelle F29). Für die Ängstlichkeit ergab sich eine niedrige bis hohe<br />

kurzfristige Stabilität von r = .25 und r = .90 und eine moderate bis hohe langfristige Stabilität<br />

von r = .66 und r = .85 (siehe Anhang F, Tabelle F27).<br />

Die Ergebnisse der ANOVA zeigten für die Müdigkeit eine signifikante Interaktion zwischen<br />

der Medikation und der Dosierung (F 4;36 = 8.97; p < .0001; G-G = .0005; ω 2 = .24). Es zeigten<br />

sich keine signifikanten Interaktionen bezüglich der Erregung, der Ängstlichkeit und des<br />

Wohlbefindens (alle p´s > .4515).

Ergebnisse 142<br />

Modulation der Müdigkeit<br />

Modulation der Ängstlichkeit<br />

Müdigkeit (Visuelle Analogskala 1-100)<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

50<br />

40<br />

30<br />

20<br />

10<br />

0<br />

-10<br />

*<br />

*<br />

*<br />

Ängstlichkeit (Visuelle Analogskala 1-100)<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

5<br />

0<br />

-5<br />

-10<br />

-15<br />

-20<br />

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10<br />

D4 D3 D2 D1 - Y1 Y2 Y3 Y4<br />

Dexmedetomidin<br />

Yohimbin<br />

-20<br />

-10 -8<br />

D4<br />

-6 -4<br />

D3<br />

-2 0 2<br />

D2 D1 - Y1 Y2<br />

4<br />

Y3<br />

6 8<br />

Y4<br />

10<br />

Dosierungsstufen<br />

Dexmedetomidin<br />

Yohimbin<br />

Abbildung 32: Darstellung der Modulierbarkeit der Befindlichkeit (* = p < .05)<br />

Einzelvergleiche mittels t-Tests zwischen der jeweiligen Dosisstufe und der Baseline zeigten<br />

für die Müdigkeit signifikante Unterschiede für D1 (p = .0381), D3 (p = .0180) und D4 (p =<br />

.0004). Unter Yohimbin gab es keine signifikanten Unterschiede in der Müdigkeit im<br />

Vergleich zur Baseline (alle p´s > .633) (siehe Abbildung 32). Für Erregung, Ängstlichkeit<br />

und Wohlbefinden zeigte sich kein Einfluss der jeweiligen Dosierung eines Medikamentes<br />

(alle p´s > .0747) (siehe Abbildung 32 und Anhang G, Abbildung G6).<br />

6.7 Bewertung der Parameter nach der Effektgröße der Interaktion<br />

In Tabelle 21 sind die erhobenen Parameter überblicksartig nach der Größe des durch α2-<br />

adrenergen Agonismus und Antagonismus evozierten Interaktionseffektes dargestellt.<br />

Tabelle 21: Darstellung der erhobenen Parameter nach Größe des Interaktionseffektes<br />

Test/Methode Parameter ω 2 p<br />

Dinamap SBP +57 .71 < .0001<br />

Plasma/Serum NA +43 .66 < .0001<br />

Dinamap SBP +19 .64 < .0001<br />

Plasma/Serum DHPG +14 .54 < .0001<br />

Plasma/Serum DHPG +43 .50 < .0001<br />

Dinamap DBP +57 .48 < .0001<br />

CRTT RT gesamt .47 < .0001<br />

Dinamap DBP +19 .47 < .0001<br />

Dinamap MAP +19 .43 < .0001

Ergebnisse 143<br />

Test/Methode Parameter ω 2 p<br />

Dinamap MAP +57 .43 < .0001<br />

Plasma/Serum NA +14 .42 < .0001<br />

CRTT RT 2. Minute .31 < .0001<br />

VSO RT neutrale Hinweisreize .30 < 0002<br />

EKG IBI .30 < .0001<br />

EKG HR .30 < .0001<br />

VSO RT valide Hinweisreize .25 .0023<br />

CRTT RT 3. Minute .24 .0003<br />

VAS Müdigkeit .24 .0005<br />

CRTT RT 1. Minute .21 .0005<br />

VSO RT invalide Hinweisreize .21 .0039<br />

Atmung Frequenz .20 .0047<br />

Startle Magnitude 100 dB .17 .0145<br />

Finapres LMS .15 .0068<br />

VSO RT ohne Hinweisreize .14 .0339<br />

Startle Magnitude 90 dB .13 .0281<br />

Finapres Barorezeptorsensitivität .12 .0154<br />

Startle Magnitude 80 dB .09 .0543<br />

Startle Magnitude 70 dB .08 n.s.<br />

Startle RT 90 dB .06 n.s.<br />

CRTT Differenz Minute 1-3 .05 n.s.<br />

Startle Magnitude 60 dB .05 n.s.<br />

VSO Tonische Aktivierung .03 n.s.<br />

VSO Selektive Aufmerksamkeit .02 n.s.<br />

Startle RT 60 dB .02 n.s.<br />

Startle RT 70 dB .02 .0453<br />

PASAT RT Summe < 10 .01 n.s.<br />

PASAT RT Summe > 10 0 n.s.<br />

VAS Erregung 0 n.s.<br />

Startle RT 100 dB 0 n.s.<br />

Finapres LHH 0 n.s.<br />

VAS Ängstlichkeit 0 n.s.<br />

Startle RT 80 dB 0 n.s.<br />

VAS Wohlbefinden 0 n.s.<br />

PASAT RT korrekt 0 n.s.<br />

Anmerkung: Darstellung der Effektgröße (ω 2 ) und des Signifikanznivaus (p) der Wechselwirkung zwischen<br />

Medikament und Dosierung aller Parameter; n.s. = nicht signifikant

Ergebnisse 144<br />

6.8 Pharmakodynamische Modellierung<br />

Im folgenden Kapitel werden die Ergebnisse der einfachen linearen E max -Modellierung<br />

dargestellt. Die Modellierung wurde über eine Auswahl von Parametern berechnet, welche in<br />

Tabelle 21 einen großen Effekt der pharmakologischen Provokation zeigten und somit<br />

Hinweise auf eine möglichst gute Modellierbarkeit lieferten. Hierzu zählen der systolische<br />

Blutdruck zu den Messzeitpunkten +57 und +19, die NA-Konzentration (+43), die<br />

Konzentration von DHPG zu beiden Messzeitpunkten und der diastolische Blutdruck zum<br />

Zeitpunkt +57. Die Reaktionszeit über den gesamten CRTT hinweg und die Magnitude der<br />

der Startlereaktion bei einer Lautstärke von 100 dB wurden ebenfalls modelliert, um ein<br />

möglichst breites Spektrum an Parametern zu erfassen. Das Ziel war zunächst die<br />

Abschätzung der Maximaleffekte bei Parametern, bei welchen ein Einfluss der α2-adrenergen<br />

Manipulation nachgewiesen wurde. Weiterhin sollte geprüft werden, ob auch eine<br />

individuelle Abschätzung der Maximaleffekte möglich ist, und ob diese Methode zur<br />

Diagnostik α2-adrenerger Dysfunktionalität dienen könnte.<br />

In Tabelle 22 sind die über alle Probanden gemittelten Werte der E max - und EC 50 -Abschätzung<br />

dargestellt.

Ergebnisse 145<br />

Tabelle 22: Darstellung der geschätzten E max und EC 50 Werte der Parameter gemittelt über alle Probanden<br />

Medikament Parameter Wert Schätzer SEM<br />

Dexmedetomidin SBP +57 E max 47.946323 9.025161<br />

Dexmedetomidin SBP +57 EC 50 0.232079 0.081471<br />

Yohimbin SBP +57 E max 19.546555 5.239276<br />

Yohimbin SBP +57 EC 50 78.872871 41.454039<br />

Dexmedetomidin NA +43 E max 0.994820 0.308434<br />

Dexmedetomidin NA +43 EC 50 0.244391 0.138837<br />

Yohimbin NA +43 E max 3.279255 1.967351<br />

Yohimbin NA +43 EC 50 315.003717 247.363326<br />

Dexmedetomidin SBP +19 E max (142.405431) 130.726685<br />

Dexmedetomidin SBP +19 EC 50 (1.599222) 1.709552<br />

Yohimbin SBP +19 E max 18.756262 5.310715<br />

Yohimbin SBP +19 EC 50 106.318613 53.243704<br />

Dexmedetomidin DHPG +14 E max 1.327448 0.554010<br />

Dexmedetomidin DHPG +14 EC 50 0.171834 0.148719<br />

Yohimbin DHPG +14 E max (8.972102) 34.188788<br />

Yohimbin DHPG +14 EC 50 (624.601522) 2770.744120<br />

Dexmedetomidin DHPG +43 E max 2.053236 3.009310<br />

Dexmedetomidin DHPG +43 EC 50 0.430485 0.966978<br />

Yohimbin DHPG +43 E max (11.374618) 12.836928<br />

Yohimbin DHPG +43 EC 50 (624.951849) 820.998462<br />

Dexmedetomidin DBP +57 E max 48.599253 47.751678<br />

Dexmedetomidin DBP +57 EC 50 0.764310 0.994769<br />

Yohimbin DBP +57 E max (39.653394) 97.819694<br />

Yohimbin DBP +57 EC 50 (623.561318) 1791.122587<br />

Dexmedetomidin CRTT RT E max (651.796925) 2066.039799<br />

Dexmedetomidin CRTT RT EC 50 (1.599943) 5.905283<br />

Yohimbin CRTT RT E max (7.460059) 9.869976<br />

Yohimbin CRTT RT EC 50 (28.369446) 109.405682<br />

Dexmedetomidin startle 100 dB E max 236.610540 188.572525<br />

Dexmedetomidin startle 100 dB EC 50 0.817454 0.850619<br />

Yohimbin startle 100 dB E max 53.405065 15.160496<br />

Yohimbin startle 100 dB EC 50 48.717463 32.417511<br />

Anmerkung: Werte in Klammern ( ) stellen laut WinNonlin-Software nicht-modellierbare Daten dar

Ergebnisse 146<br />

Die in Tabelle 22 dargestellten Zahlenwerte sind in Abbildung 33 noch einmal grafisch<br />

veranschaulicht. Unter Dexmedetomidin war eine pharmakodynamische Modellierbarkeit der<br />

Gruppenmittelwerte bei 87,5% der Parameter möglich, während dies unter Yohimbin nur bei<br />

50% der Parameter möglich war.<br />

SBP +57<br />

30<br />

14<br />

25<br />

12<br />

20<br />

10<br />

8<br />

15<br />

10<br />

Observed<br />

Predicted<br />

6<br />

4<br />

Observed<br />

Predicted<br />

5<br />

2<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

Dosis_Dex<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140<br />

Dosis_Yoh<br />

modellierbar<br />

modellierbar<br />

NA +43<br />

0.6<br />

1.2<br />

0.5<br />

1.0<br />

0.4<br />

0.8<br />

0.3<br />

Observed<br />

0.6<br />

Observed<br />

0.2<br />

Predicted<br />

0.4<br />

Predicted<br />

0.1<br />

0.2<br />

0.0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

Dosis_Dex<br />

0.0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140<br />

Dosis_Yoh<br />

modellierbar<br />

modellierbar<br />

SBP +19<br />

30<br />

12<br />

25<br />

10<br />

20<br />

8<br />

15<br />

Observed<br />

6<br />

Observed<br />

10<br />

Predicted<br />

4<br />

Predicted<br />

5<br />

2<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

Dosis_Dex<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140<br />

Dosis_Yoh<br />

nicht-modellierbar<br />

modellierbar

Ergebnisse 147<br />

DHPG +14<br />

0.9<br />

1.8<br />

0.8<br />

1.6<br />

0.7<br />

1.4<br />

0.6<br />

0.5<br />

0.4<br />

0.3<br />

0.2<br />

Observed<br />

Predicted<br />

1.2<br />

1.0<br />

0.8<br />

0.6<br />

0.4<br />

0.2<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.1<br />

0.0<br />

0.0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

Dosis_Dex<br />

-0.2<br />

0 20 40 60 80 100 120 140<br />

Dosis_Yoh<br />

modellierbar<br />

nicht-modellierbar<br />

DHPG +43<br />

1.0<br />

2.5<br />

0.8<br />

2.0<br />

0.6<br />

0.4<br />

1.5<br />

0.2<br />

Observed<br />

Predicted<br />

1.0<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.0<br />

-0.2<br />

0.5<br />

-0.4<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

Dosis_Dex<br />

0.0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140<br />

Dosis_Yoh<br />

modellierbar<br />

nicht-modellierbar<br />

DBP +57<br />

16<br />

8<br />

14<br />

7<br />

12<br />

6<br />

10<br />

8<br />

6<br />

Observed<br />

Predicted<br />

5<br />

4<br />

3<br />

2<br />

Observed<br />

Predicted<br />

4<br />

1<br />

2<br />

0<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

Dosis_Dex<br />

-1<br />

0 20 40 60 80 100 120 140<br />

Dosis_Yoh<br />

modellierbar<br />

nicht-modellierbar<br />

CRTT RT<br />

140<br />

10<br />

120<br />

8<br />

100<br />

6<br />

80<br />

60<br />

40<br />

Observed<br />

Predicted<br />

4<br />

2<br />

Observed<br />

Predicted<br />

20<br />

0<br />

0<br />

-2<br />

-20<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

Dosis_Dex<br />

-4<br />

0 20 40 60 80 100 120 140<br />

Dosis_Yoh<br />

modellierbar<br />

nicht-modellierbar

Ergebnisse 148<br />

startle 100 dB<br />

80<br />

40<br />

70<br />

35<br />

60<br />

30<br />

50<br />

25<br />

40<br />

Observed<br />

20<br />

Observed<br />

30<br />

Predicted<br />

15<br />

Predicted<br />

20<br />

10<br />

10<br />

5<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

Dosis_Dex<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140<br />

Dosis_Yoh<br />

modellierbar<br />

modellierbar<br />

Abbildung 33: Modellierbarkeit der Parameter über alle Probanden gemittelt<br />

Die individuelle Abschätzung der maximalen Spannbreite der α2-adrenergen<br />

Modulationsbreite ist in Tabelle H1 und in Abbildung I1 (siehe Anhang H und I) dargestellt.<br />

Es zeigte sich deskriptiv eine deutlich geringere Stabilität der individuellen Vorhersage der<br />

Effekte im Vergleich zu der Vorhersage der Gruppenmittelwerte. Insgesamt zeigte sich, dass<br />

auch hier die Effekte von Dexmedetomidin präziser vorhergesagt werden können als die<br />

Effekte von Yohimbin. Die Ergebnisse der individuellen Modellierbarkeit im Vergleich zur<br />

Modellierbarkeit der Gruppenwerte sind in Tabelle 23 für Dexmedetomidin und in Tabelle 24<br />

für Yohimbin noch einmal übersichtlich dargestellt.<br />

Tabelle 23: Darstellung der gemittelten und individuellen pharmakodynamischen Modellierbarkeit der<br />

Parameter durch Dexmedetomidin<br />

Parameter M 3 * 4 5 6 7 9 10 11 12 13 14 15<br />

gesamt<br />

(%)<br />

SBP +57 + + + - + + + + + + + + + 11 (92)<br />

NA +43 + - + + - + + - + + + + + 9 (75)<br />

SBP +19 - + - - + + + - - - - - + 5 (42)<br />

DHPG +14 + - - - - - - - + - - - + 2 (17)<br />

DHPG +43 + + - - - - - + - + - - - 3 (25)<br />

DBP +57 + - + - - + + - - + + - + 6 (50)<br />

CRTT RT - + - - + + + + - - - - - 5 (42)<br />

startle 100 dB + - - + - + - + - + - - + 5 (42)<br />

Anmerkung: M = Mittelwert über alle Probanden; * = Probandencode

Ergebnisse 149<br />

Tabelle 24: Darstellung der gemittelten und individuellen pharmakodynamischen Modellierbarkeit der<br />

Parameter durch Yohimbin<br />

Parameter M 3 * 4 5 6 7 9 10 11 12 13 14 15<br />

gesamt<br />

(%)<br />

SBP +57 + - - - - + + + - + + + + 7 (58)<br />

NA +43 + - - - - + - + - - + + - 4 (33)<br />

SBP +19 + + - - - - - - + - + - + 4 (33)<br />

DHPG +14 - + + - - + - - + - - - + 5 (42)<br />

DHPG +43 - - - - - - - - - - + + + 3 (25)<br />

DBP +57 - + - - - - + - + - - + + 5 (42)<br />

CRTT RT - + + - - + - + - - - - + 5 (42)<br />

startle 100 dB + - - + - - + + - - - - - 3 (25)<br />

Anmerkung: M = Mittelwert über alle Probanden; * = Probandencode<br />

Es wird deutlich, dass insgesamt die individuelle Abschätzung des systolischen Blutdrucks<br />

am häufigsten (Dexmedetomidin: 92%, Yohimbin: 58%) bei der größten Anzahl Probanden<br />

möglich war. Die Vorhersage der Effekte von NA war unter Dexmedetomidin bei 75% der<br />

Probanden möglich, während dies unter Yohimbin nur bei 33% der Probanden möglich war.<br />

Die individuelle Abschätzung der Maximaleffekte war bei den übrigen erfassten Parametern<br />

nur bei weniger als 50% der Probanden möglich.

Diskussion 150<br />

7 Diskussion<br />

Ein Ziel der vorliegenden Arbeit war es, vor dem Hintergrund psychophysiologischer Daten<br />

zentralnervöse Parameter zu identifizieren, welche durch α2-adrenerge Rezeptoren beeinflusst<br />

werden. Die Auswahl der zunächst erfassten Parameter erfolgte aufgrund einer<br />

systematischen Konzeptionalisierung der Funktionalität des LC/NA-Systems und des<br />

zentralen sympathischen Nervensystems. Hierzu zählten letztendlich über den LC vermittelte<br />

Funktionen wie Arousal und Aufmerksamkeit sowie über den NTS vermittelte<br />

kardiovaskuläre Daten. Zusätzlich wurde die akustische Startlereaktion erhoben. In allen<br />

Fällen wurde ein möglichst breites Spektrum an Funktionen erfasst, wie beispielsweise<br />

motorische Aspekte von Aufmerksamkeit, höhere kognitive Prozesse sowie selektive<br />

Aufmerksamkeit und tonische Aktivierung. Auch ein breites Spektrum an kardiovaskulären<br />

Parametern wurde erfasst. So wurden neben Blutdruck und Herzrate auch die hohen<br />

Frequenzanteile der Herzrate und die niedrigen Frequenzanteile des diastolischen Blutdrucks<br />

sowie die Barorezeptorsensitivität erhoben. Diese erlauben eine differenziertere Einschätzung<br />

autonomer Kontrolle und die Unterteilung sympathischer und parasympathischer sowie<br />

zentraler und peripherer Einflüsse.<br />

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Arbeit war der Nachweise der Machbarkeit eines Designs<br />

zur Identifikation der pharmakologischen Beeinflussung α2-adrenerger Rezeptoren. Zur<br />

Erfassung des Einflusses α2-adrenerger Rezeptoren auf die erhobenen zentralnervösen<br />

Parameter wurde ein placebokontrolliertes dose-response Design mit einem α2-adrenergen<br />

Agonisten (Dexmedetomidin) und einem α2-adrenergen Antagonisten (Yohimbin) gewählt.<br />

Beide Substanzen weisen eine hohe Spezifität bezüglich der α2-adrenergen Rezeptoren auf.<br />

Es wurden jeweils vier Dosierungen der Substanzen in einem aufsteigenden<br />

Dosierungsschema gewählt, um mögliche Unregelmäßigkeiten und Deckeneffekte in der<br />

Dosis-Wirkungsbeziehung mit zu erfassen. Die Placebokontrolle sowie die Kontrolle<br />

bezüglich einer substanzfreien Baseline erlaubt Rückschlüsse auf die bereinigten<br />

Substanzeffekte. Die Ergebnisse der pharmakologischen Provokation wurden zunächst mittels<br />

ANOVA insbesondere hinsichtlich Interaktionseffekten zwischen Medikation und Dosierung<br />

analysiert. Dieses Vorgehen erlaubte zunächst die Bewertung der Parameter bezüglich α2-<br />

adrenerger Effekte.<br />

Die anschließende pharmakodynamische Modellierung ausgewählter Parameter hatte zum<br />

Ziel, die Spanne der Maximaleffekte individuell abzuschätzen und somit ein mögliches

Diskussion 151<br />

Messinstrument zur Diagnostik der α2-adrenergen Rezeptordichte zu entwickeln. Die<br />

Ergebnisse beider Verfahren werden im Anschluss differenziert diskutiert.<br />

7.1 Diskussion des pharmakologischen Designs<br />

Grundlegend für die Bewertung aller Ergebnisse ist die erfolgreiche pharmakologische<br />

Manipulation der α2-adrenergen Erregungsübertragung. Diese spiegelt sich in der<br />

Übereinstimmung der angestrebten Konzentration von Dexmedetomidin und Yohimbin in<br />

Plasma bzw. Serum mit der tatsächlich gemessenen Konzentration im Blut der Probanden<br />

wider. Dies ist ein Hinweis für die tatsächlich pharmakologisch verfügbare und potenziell<br />

wirksame Menge der Substanzen im Blut.<br />

Den Probanden wurden nach bekanntem Infusionsschema vier Dosierungen von<br />

Dexmedetomidin verabreicht, um Ziel-Plasma-Konzentrationen von 0.04, 0.08, 0.16 und 0.32<br />

ng/ml zu erhalten (Dyck et al., 1993a; Tanaka et al., 2003). Auch Yohimbin wurde nach<br />

publizierten Standards appliziert, so dass Dosierungen von 16, 32, 64, 128 µg/kg<br />

Körpergewicht verabreicht wurden (Goldberg et al., 1983).<br />

Es zeigte sich, dass die angestrebte Konzentration von Dexmedetomidin nicht komplett<br />

erreicht wurde, sondern eher niedrigere Werte gemessen wurden. Die Differenz zwischen<br />

angestrebten und gemessenen Werten war zum zweiten Messzeitpunkt nach 43 Minuten<br />

jedoch noch einmal gegenüber dem ersten Messzeitpunkt reduziert. Die tatsächlich<br />

gemessenen Werte von Yohimbin lagen hingegen leicht über den angestrebten Werten. Dieser<br />

Unterschied war zum zweiten Messzeitpunkt nach 43 Minuten nicht mehr vorhanden.<br />

Insgesamt zeigte sich bei beiden Substanzen ein deutlicher Anstieg über die Dosisstufen<br />

hinweg, so dass das dose-response Design als erfolgreich bewertet werden kann. Die<br />

signifikanten Unterschiede sind teilweise Resultat der sehr geringen Standardfehler innerhalb<br />

der gemessenen Werte. Insbesondere zum zweiten Messzeitpunkt zeigten sich jedoch kaum<br />

noch Unterschiede zwischen den angestrebten und den gemessenen Konzentrationen der<br />

Substanzen, so dass davon ausgegangen werden kann, dass zu diesem Zeitpunkt eine steadystate<br />

Plasma-Konzentration vorlag. Die individuelle pharmakodynamische Modellierung der<br />

Parameter sollte jedoch auf der Grundlage der tatsächlich gemessenen individuellen<br />

Konzentrationen der Substanzen erfolgen, um eine möglichst genaue Abbildung der substanzinduzierten<br />

Effekte zu erreichen.

Diskussion 152<br />

7.2 Diskussion der hypothesenrelevanten α2-adrenergen Effekte<br />

Im folgenden Abschnitt sollen die Ergebnisse der Erfassung der einzelnen Parameter zunächst<br />

unabhängig voneinander diskutiert werden. Anschließend soll eine übergreifende Bewertung<br />

der Parameter bezüglich der Effekte durch α2-adrenerge Manipulation vorgenommen werden.<br />

7.2.1 Diskussion der Effekte auf Arousal und Aufmerksamkeit<br />

Zur Testung des Einflusses von α2-adrenergem Agonismus und Antagonismus auf Arousal<br />

und Aufmerksamkeit wurden drei Tests zur Erfassung unterschiedlicher Aspekte von<br />

Aufmerksamkeit durchgeführt. Der PASAT erfasst höhere kognitive Funktionen wie mentale<br />

Arithmetik und geteilte Aufmerksamkeit. Der CRTT hat eine ausgeprägte motorische<br />

Komponente, während die visuo-spatiale Orientierungsaufgabe zur getrennten Erfassung von<br />

selektiver Aufmerksamkeit und tonischer Wachsamkeit geeignet ist.<br />

Die kurzfristige Stabilität lag im PASAT zwischen r = .58 und r = .79, langfristig variierte die<br />

Stabilität zwischen r = .38 und r = .87. Diese Werte sind vergleichbar mit Studien, welche<br />

ebenfalls die Stabilität des PASAT erfassten. Der relativ niedrige Wert von r = .38 ist<br />

möglicherweise Ausdruck eines Übungseffektes am dritten Untersuchungstag.<br />

Vorgängerstudien erfassten lediglich zwei Messzeitpunkte im Abstand von vier Wochen<br />

(Schachinger et al., 2003). Im CRTT lagen die kurzfristige und die langfristige Stabilität mit r<br />

= .86 und r = .92 im sehr hohen Bereich, ebenfalls vergleichbar mit publizierten Daten<br />

(Schachinger et al., 2003). In beiden Tests kann man also davon ausgehen, dass<br />

Veränderungen auf die pharmakologische Provokation zurückzuführen sind.<br />

Im PASAT zeigte sich weder ein signifikanter Einfluss der Medikation auf die Reaktionszeit<br />

noch eine signifikante Interaktion zwischen Dosierung und Medikation. Es zeigte sich jedoch<br />

ein Trend für einen signifikanten Einfluss der Dosisstufe unabhängig von der Medikation, der<br />

bei einer Aufteilung nach der Summe auch zu signifikanten Ergebnissen führte. Sowohl unter<br />

Dexmedetomidin als auch unter Yohimbin scheint sich die Reaktionszeit mit zunehmender<br />

Dosierung zu verlangsamen. Da sich bei beiden Substanzen kein systematischer Effekt auf<br />

Auslassungsfehler oder auf die Anzahl falscher Antworten zeigte, stellt die Verlangsamung<br />

der Reaktionszeit möglicherweise eine Strategie zur Vermeidung von Fehlern dar (Jakala et<br />

al., 1999). Der PASAT ist denjenige Test mit der anspruchsvollsten kognitiven Komponente.<br />

Gleichzeitig führt die Bearbeitung des PASAT selbst schon zu Anstiegen von Herzrate und<br />

Blutdruck (Schachinger et al., 2003), was mit einem Arousalanstieg gleichgesetzt werden

Diskussion 153<br />

kann. Da die Effekte von α2-adrenerg wirksamen Substanzen auch abhängig vom Arousal<br />

sind (Coull et al., 1999), ist eine mögliche Hypothese hier, dass dieser testspezifische<br />

Arousalanstieg bereits eine optimale Leistung ermöglicht, wie sie im Konzept des<br />

Zusammenhanges zwischen Arousal und Leistung beschrieben ist (Aston-Jones et al., 1999).<br />

Eine weitere Steigerung des Arousals durch Yohimbin führt möglicherweise schon zu einem<br />

deutlich erhöhten Arousal, was wiederum mit Leistungseinbußen einherginge. Das Ergebnis<br />

des PASAT lässt sich somit innerhalb bekannter Beziehungen zwischen kognitiven<br />

Leistungen und Arousal interpretieren.<br />

Im CRTT zeigte sich durchgehend ein signifikanter Interaktionseffekt zwischen der<br />

Medikation und der Dosierung. Die Effekte lagen zwischen ω 2 = .24 und ω 2 = .47 für die<br />

einzelnen Minuten und die gesamte Reaktionszeit und waren somit sehr hoch. Dabei wurde<br />

die Reaktionszeit durch Dexmedetomidin deutlich verlangsamt und durch Yohimbin eher<br />

beschleunigt. Die Effekte von Yohimbin waren jedoch nicht signifikant. Auch der CRTT<br />

führt selbst schon zu einem Arousalanstieg (Schachinger et al., 2003), so dass hier<br />

möglicherweise aufgrund von Deckeneffekten keine weitere Beschleunigung der<br />

Reaktionszeit aufgrund von Yohimbin möglich war. Die Aufteilung nach den einzelnen<br />

Minuten erbrachte prinzipiell keine zusätzliche Information bezüglich pharmakologischer<br />

Einflüsse auf initiale Reaktionen oder Habituationstendenzen. Die Differenzbildung zwischen<br />

der ersten und der dritten Minute wurde nicht systematisch durch die Substanzen beeinflusst.<br />

Die deutliche Verlangsamung der Reaktionszeit im CRTT passt zu Befunden aus der<br />

Literatur, in welcher α2-adrenerge Agonisten stets zu einer Verlangsamung der Reaktionszeit<br />

führen (Halliday et al., 1989; Tiplady et al., 2005). Die Effekte von Yohimbin auf<br />

Reaktionszeiten sind dabei nicht eindeutig. Meist zeigt sich eine tendenzielle Beschleunigung<br />

der Reaktionszeit, welche jedoch nicht signifikant wird (Coull et al., 1999; Halliday et al.,<br />

1989; Halliday et al., 1994). Auch diese Befunde lassen sich somit vor dem Hintergrund der<br />

Literatur einordnen. Der CRTT ist derjenige Test mit der höchsten motorischen Komponente.<br />

Ob das Ergebnis jedoch eine Verlangsamung der motorischen Performanz oder eine<br />

Verlangsamung der Informationsverarbeitung darstellt, lässt sich aus den vorliegenden Daten<br />

nicht klären. Aufgrund von Ergebnissen, welche ebenfalls motorische Reaktionszeiten<br />

erfassten, gleichzeitig aber auch die Reaktionslatenz und frühe Informationsverarbeitungsprozesse<br />

erhoben, lässt sich jedoch die Hypothese ableiten, dass die<br />

Verlangsamung der Reaktionszeit im CRTT aufgrund von Beeinträchtigungen eher früher<br />

Informationsverarbeitungsprozessen resultieren (Halliday et al., 1994; Jakala et al., 1999).

Diskussion 154<br />

Die üblich zu erwartenden Effekte in der visuo-spatialen Reaktionszeitaufgabe konnten<br />

repliziert werden (Posner, 1980). Diese zeigten sich in einem deutlichen Haupteffekt der<br />

Hinweisreize auf die Reaktionszeit, wobei die Reaktionszeit auf valide Hinweisreize am<br />

schnellsten und auf invalide Hinweisreize am langsamsten war während die Reaktionszeit auf<br />

neutrale Hinweisreize dazwischen lag. Dies spricht dafür, dass die Umsetzung dieses Tests in<br />

der vorliegenden Studie gelang.<br />

Es zeigte sich kein signifikanter Effekt der pharmakologischen Manipulation auf die<br />

Parameter der selektiven Aufmerksamkeit und der tonischen Wachsamkeit. Möglicherweise<br />

liegt dies an der Differenzbildung zur Erstellung der Parameter, welche zusätzliche<br />

Fehlervarianz in die weitere Berechnung einbringt. Aufgrund der unsystematischen und<br />

teilweise sehr geringen Stabilität zwischen r = -.38 und r = .79 der gebildeten Parameter für<br />

selektive Aufmerksamkeit und tonische Wachsamkeit sind potenzielle Veränderungen<br />

aufgrund der Medikation möglicherweise durch Störvariablen überdeckt. Eine andere<br />

Erklärung wäre, dass die gebildeten Differenzen eine mangelnde Stabilität der Parameter<br />

abbilden und somit für die Interpretation der pharmakologischen Einflüsse nicht geeignet<br />

sind.<br />

Es zeigte sich zudem kein selektiv begünstigender Effekt der Medikation auf die<br />

Reaktionszeiten in Durchgängen mit invaliden Hinweisreizen im Vergleich zu Durchgängen<br />

mit validen Hinweisreizen. Die bislang in der Literatur berichteten Befunde der verbesserten<br />

Flexibilität der Aufmerksamkeitslenkung im Vergleich zur fokussierten Aufmerksamkeit<br />

unter Clonidin (Clark et al., 1987, 1989; Coull et al., 2001; Posner, 1980) konnte in der<br />

vorliegenden Studie nicht bestätigt werden. Möglicherweise liegt auch dies an den zuvor<br />

gebildeten Placebo- und Baseline-korrigierten Differenzwerten.<br />

Die Stabilität der einfachen Reaktionszeiten bei Durchgängen mit validen, invaliden,<br />

neutralen und bei Durchgängen ohne Hinweisreize war überwiegend sehr hoch zwischen r =<br />

.79 und r = .97. Dieses Stabilitätsmuster erlaubt es, Rückschlüsse aus den pharmakologisch<br />

evozierten Effekten zu ziehen. Die Interaktion zwischen Medikation und Dosierung war in<br />

allen Bedingungen hoch signifikant mit großen Effekten zwischen ω 2 = .14 und ω 2 = .30. Die<br />

Reaktionszeiten waren unter Dexmedetomidin deutlich verlangsamt und unter Yohimbin<br />

tendenziell beschleunigt. Bei neutralen Hinweisreizen zeigte sich dies auch in signifikanten<br />

Einzelvergleichen zwischen den Reaktionszeiten unter Dexmedetomidin im Vergleich zur<br />

Baseline. Bei validen Hinweisreizen wurde zusätzlich ein Einzelvergleich unter Yohimbin<br />

signifikant. Die Verlangsamung der Reaktionszeit unter Clonidin ist auch in diesem

Diskussion 155<br />

Paradigma in der Literatur beschrieben (Clark et al., 1987; Coull et al., 2001; Posner, 1980).<br />

Die Aufgabe wurde jedoch noch nicht unter α2-adrenergem Antagonismus durchgeführt. Das<br />

Reaktionsmuster der einfachen Reaktionszeiten gleicht jedoch demjenigen der<br />

Reaktionszeiten im CRTT mit der Ausnahme, dass Yohimbin einen deutlicheren<br />

beschleunigenden Effekt auf die Reaktionszeit in der visuo-spatialen Orientierungsaufgabe<br />

hat. Dieser Unterschied beruht möglicherweise auf dem unterschiedlichen Einfluss beider<br />

Tests auf das Arousal. Während der CRTT eine aktivierende Komponente besitzt, ist die<br />

Bearbeitung der visuo-spatialen Orientierungsaufgabe eher monoton und führt nicht zu<br />

Anstiegen im Arousal. Hier könnte also Yohimbin eine alleinige aktivierende Funktion<br />

ausüben, welche somit in der Veränderung der Reaktionszeit deutlicher zu Tage treten würde.<br />

Insgesamt sprechen die genannten Befunde für einen wichtigen Einfluss von α2-adrenergem<br />

Agonismus und Antagonismus auf Aufmerksamkeitsprozesse. Dieser Einfluss scheint zudem<br />

dosisabhängig zu sein. Zusammen mit Befunden aus Studien mit bildgebenden Verfahren<br />

lassen die Ergebnisse den Schluss zu, dass α2-adrenerge Aktivierung insbesondere an frühen<br />

Informationsverarbeitungsprozessen und kognitiven Orientierungsreaktionen beteiligt ist<br />

(Halliday et al., 1989; Halliday et al., 1994; Turetsky & Fein, 2002). Die Effekte von α2-<br />

adrenergem Agonismus scheinen dabei deutlicher als die Effekte von α2-adrenergem<br />

Antagonismus. Selektive Einflüsse auf die Fokussierung der Aufmerksamkeit oder auf die<br />

Flexibilität der Aufmerksamkeitslenkung konnten jedoch nicht repliziert werden. Dieser<br />

Effekt wurde bislang jedoch nur unter α2-adrenergem Agonismus untersucht. Eine weitere<br />

Einschränkung der Vergleichsmöglichkeit stellt zudem die unterschiedliche Verwendung α2-<br />

agonistisch wirksamer Substanzen und deren Dosierung dar. So wurde in der vorliegenden<br />

Studie Dexmedetomidin in einem dose-response Design appliziert, während in den<br />

Vergleichsstudien einfache Dosierungen von 200 µg Clonidin verabreicht wurden (Clark et<br />

al., 1987, 1989; Coull et al., 1995a). Möglicherweise spiegelt sich hierbei auch die<br />

unterschiedliche Spezifität von Dexmedetomidin und Clonidin für die α2-adrenergen<br />

Rezeptoren wider. So bindet Clonidin zu einem größeren Anteil auch an α1-adrenerge<br />

Rezeptoren (Gertler et al., 2001), welche möglicherweise an der Vermittlung der selektiven<br />

Effekte beteiligt sind.<br />

7.2.2 Diskussion der kardiovaskulären Effekte<br />

Die kurzfristige Stabilität aller Blutdruckdaten war mit Werten zwischen r = .72 und r = .97<br />

hoch ausgeprägt. Auch die langfristige Stabilität erreichte mit Werten zwischen r = .48 und r

Diskussion 156<br />

= .90 ein ausreichendes Niveau, um Veränderungen auf die pharmakologische Provokation<br />

zurückführen zu können. In systolischem und diastolischem Blutdruck sowie im mittleren<br />

arteriellen Druck zeigten sich deutliche Veränderungen aufgrund von α2-adrenergem<br />

Agonismus und Antagonismus. Dexmedetomidin senkte dabei den Blutdruck dosisabhängig<br />

während der Blutdruck unter Yohimbin anstieg. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit<br />

publizierten Daten (Dyck et al., 1993b; Goldberg et al., 1983; Grossman et al., 1991; Hogue et<br />

al., 2002; Talke et al., 2003). Auch die Ausprägung der Veränderungen lag im Bereich der<br />

bisher veröffentlichten Daten. So sank der systolische Blutdruck in der vorliegenden Studie<br />

unter Dexmedetomidin um bis zu 27 mmHg, während er unter Yohimbin um bis zu 11 mmHg<br />

anstieg (Cameron et al., 2000; Grossman et al., 1991; Hogue et al., 2002; Mattila et al., 1991;<br />

Talke et al., 2003). Der diastolische Blutdruck sank unter Dexmedetomidin um etwa 14<br />

mmHg und stieg unter Yohimbin um durchschnittlich 7 mmHg an (Cameron et al., 2000;<br />

Grossman et al., 1991; Grunhaus et al., 1989; Mattila et al., 1991; Yeragani et al., 1992).<br />

Auch die Veränderungen im mittleren arteriellen Druck replizierten bereits veröffentlichte<br />

Daten. So fiel der mittlere arterielle Druck unter Dexmedetomidin um bis zu 17 mmHg ab<br />

und stieg unter Yohimbin um etwa 8 mmHg an (Dyck et al., 1993b; Ebert et al., 2000;<br />

Goldberg et al., 1983; Grossman et al., 1991; Hall et al., 2000). Die vorgenommene<br />

pharmakologische Provokation entfaltete somit die angestrebte kardiovaskuläre Wirkung. Der<br />

Interaktionseffekt war mit ω 2 = .71 insgesamt für den systolischen Blutdruck am stärksten<br />

ausgeprägt.<br />

Die Stabilität von Herzrate und Interbeat-Intervall lag etwas niedriger als diejenige der<br />

Blutdruckdaten mit Werten zwischen r = .38 und r = .90. Trotzdem zeigte sich ein<br />

Interaktionseffekt zwischen der Medikation und der Dosierung, der mit ω 2 = .30 ebenfalls als<br />

hoch eingestuft werden kann. Auch hier senkte Dexmedetomidin die Herzrate um etwa 4,5<br />

bpm und erhöhte das Interbeat-Intervall um etwa 93 ms, während Yohimbin die Herzrate mit<br />

2 bpm eher erhöhte und das Interbeat-Intervall um 33 ms verkürzte. Die Daten zur<br />

Beeinflussung der Herzrate durch α2-adrenergen Agonismus und Antagonismus sind in der<br />

Literatur nicht eindeutig. Trotzdem ist auch hier das Absinken unter Dexmedetomidin<br />

vergleichbar mit bisher publizierten Daten (Hogue et al., 2002; Talke et al., 2003; Talke et al.,<br />

2005). Yohimbin führt meist nicht oder nur zu sehr kleinen Veränderungen der Herzrate,<br />

weshalb der hier beobachtete recht kleine Unterschied von 2 bpm durchaus ebenfalls in der<br />

Literatur eingeordnet werden kann (Goldberg et al., 1983; Grossman et al., 1991; Grunhaus et<br />

al., 1989) Es zeigte sich kein initialer Herzratenanstieg nach Dexmedetomidininfusion, was

Diskussion 157<br />

wohl auf die langsame und konstante Infusionseinstellung zurückzuführen ist (Bloor et al.,<br />

1992; Dyck et al., 1993b).<br />

Die α2-adrenergen Rezeptoren scheinen keinen direkten Einfluss am Herzen zu haben<br />

(Gertler et al., 2001), die Beeinflussung der Herzrate geschieht wohl über die Hemmung<br />

zentraler sympathischer Aktivität, gemeinsam mit der Hemmung der zentralen NA-Sekretion<br />

im LC (Hein, 2001). Eine mögliche Erklärung für die geringere Wirkung α2-adrenerger<br />

Agonisten und Antagonisten auf die Herzrate im Vergleich zu anderen kardiovaskulären<br />

Parametern liegt in der autonomen Regulation der Herzrate durch sympathische aber<br />

zusätzlich auch durch parasympathische Einflüsse. Diese Hypothese wird gestützt durch die<br />

erhobenen Daten zur Beeinflussung der hoch-frequenten Anteile der Herzrate.<br />

Die Stabilität der logarithmierten Daten der hoch-frequenten Anteile der Herzrate war hoch<br />

mit Werten zwischen r = .63 und r = .89, was eine Interpretation von Veränderungen auf<br />

Grundlage der pharmakologischen Provokation begünstigt. Es zeigte sich kein Einfluss der<br />

Medikation, der Dosierung und der Interaktion zwischen Medikation und Dosierung auf die<br />

hoch-frequenten Anteile der Herzrate. Auch dieses Ergebnis steht im Einklang mit der<br />

Literatur (Yeragani et al., 1992). Da die hoch-frequenten Anteile der Herzrate den vagalen<br />

Informationsfluss zum Herzen widerspiegeln (vgl. Schachinger et al., 2004), zeigt dieses<br />

Ergebnis deutlich, dass parasympathische Anteile nicht durch α2-adrenergen Agonismus und<br />

Antagonismus beeinflusst werden. Dies ist auch eine Erklärung für den schwächeren Einfluss<br />

von Dexmedetomidin und Yohimbin auf die Herzrate, da zwar der sympathische<br />

Informationsfluss beeinflusst wird, der parasympathische Einfluss jedoch unverändert bleibt.<br />

Eine weiteres Ziel war die Klärung der Frage, inwiefern kardiovaskuläre Veränderungen auf<br />

periphere bzw. zentrale Effekte zurückzuführen sind. Hierzu bietet sich die Analyse der<br />

pharmakologischen Beeinflussbarkeit der α2-adrenerger Rezeptoren auf die niedrigfrequenten<br />

Anteile des systolischen Blutdrucks an, welche als Indikator der zentralen<br />

Kontrolle des sympathischen Nervensystems gelten können (Akselrod et al., 1981; Pagani et<br />

al., 1986; Schachinger et al., 2001). Die Stabilität der niedrig-frequenten Anteile des<br />

systolischen Blutdrucks war mit Werten zwischen r = -.09 und r = .71 eher unsystematisch.<br />

Trotzdem zeigte sich ein deutlicher Effekt von ω 2 = .15 der pharmakologischen Provokation<br />

auf die niedrig-frequenten Anteile des systolischen Blutdrucks. Dabei hatte Dexmedetomidin<br />

die Tendenz, die Frequenz zu senken, während Yohimbin die Frequenz tendenziell erhöhte.<br />

Die Einzelvergleiche wurden jedoch nicht signifikant. Trotzdem ist dieser Befund ein erster<br />

Hinweis dafür, dass insbesondere auch zentrale Mechanismen durch α2-adrenergen

Diskussion 158<br />

Agonismus und Antagonismus beeinflusst werden. Die beobachteten kardiovaskulären<br />

Effekte scheinen somit auch auf zentralen Veränderungen, welche Mechanismen des NTS<br />

widerspiegeln, zu basieren.<br />

Die Barorezeptorsensitivität stellt einen weiteren Mechanismus in der Steuerung autonomer<br />

Funktionen dar. Die Stabilität erwies sich mit r = .60 bis r = .92 als ausreichend hoch, um<br />

mögliche Effekte auf die pharmakologische Intervention zurückführen zu können.<br />

Dexmedetomidin erhöhte die Barorezeptorsensitivität um etwa 4 ms/mmHg, während<br />

Yohimbin die Barorezeptorsensitivität um etwa 4 ms/mmHg reduzierte. Auch andere Autoren<br />

fanden eine erhöhte Barorezeptorsensitivität nach Dexmedetomidingabe, wenn auch nur eine<br />

sehr geringe (Hogue et al., 2002). Die reduzierten Werte unter Yohimbin passen zu<br />

Ergebnissen, welche eine niedrigere Barorezeptorsensitivität nach körperlicher Anstrengung<br />

und damit einhergehender sympathischer Aktivierung zeigen (Roy & Steptoe, 1991).<br />

Auffällig ist das parallele Ausmaß der Beeinflussung von beiden Substanzen, während andere<br />

kardiovaskuläre Parameter durch Dexmedetomidin deutlicher beeinflusst werden als durch<br />

Yohimbin. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Veränderungen in Blutdruck und<br />

Herzrate nicht ausschließlich auf eine veränderte Barorezeptorsensitivität zurückzuführen<br />

sind, sondern zusätzlich auf zentrale Effekte.<br />

Insgesamt zeigen sich in der vorliegenden Studie deutliche kardiovaskuläre Effekte aufgrund<br />

von α2-adrenergem Agonismus und Antagonismus. Das Muster der Veränderungen weist auf<br />

einen Einfluss der Medikation insbesondere auf sympathische Funktionen und hier speziell<br />

auch auf über zentrale sympathische, vermutlich über den NTS vermittelte Mechanismen hin.<br />

Parasympathische Mechanismen scheinen nicht oder nur sehr eingeschränkt beeinflusst zu<br />

werden.<br />

Grundlage der Veränderungen sind insbesondere in der veränderten Freisetzung von NA im<br />

LC und an peripheren Nervenendigungen und in Änderungen im NA-Metabolismus zu sehen.<br />

Diese traten in der vorliegenden Studie deutlich zu Tage. Da die Stabilität sowohl von DHPG<br />

als auch von NA mit Werten zwischen r = .56 und r = .97 im moderaten bis sehr hohen<br />

Bereich lag, ist die Interpretation der Effekte auf Grundlage der pharmakologischen<br />

Intervention gut möglich. Dexmedetomidin reduzierte die Konzentration von NA und DHPG<br />

im Plasma dosisabhängig, dies zeigte sich auch in der Signifikanz fast aller Einzelvergleiche.<br />

Die Effektstärke lag mit ω 2 = .66 im sehr hohen Bereich. Die Reduktion von NA um etwa 0,5<br />

nmol/l (etwa 45%) ist vergleichbar mit berichteten Effekten in der Literatur (Ebert et al.,<br />

2000; Hogue et al., 2002). Auch der Anstieg von NA unter Yohimbin um etwa 1 nmol/l (etwa

Diskussion 159<br />

87%) war sehr deutlich und ist vergleichbar mit publizierten Effekten (Cameron et al., 2000;<br />

Goldberg et al., 1983; Hedner et al., 1992). Die Konzentration von DHPG sank unter<br />

Dexmedetomidin lediglich um 0,8 nmol/l (etwa 13%) und stieg unter Yohimbin um 2 nmol/l<br />

(etwa 32% ) an. Auch diese Ergebnisse stimmen mit bereits publizierten Daten weitgehend<br />

überein, welche ein Absinken von DHPG um etwa 15% unter Dexmedetomidin (Scheinin et<br />

al., 1991) und einen Anstieg von DHPG unter Yohimbin von etwa 25% fanden (Grossman et<br />

al., 1993). Übereinstimmend mit den Autoren dieser Arbeiten kann daraus geschlussfolgert<br />

werden, dass DHPG ein eher unzureichender Prädiktor der durch α2-adrenergen Agonismus<br />

und Antagonismus hervorgerufenen Veränderungen der NA-Neurotransmission ist.<br />

7.2.3 Diskussion der Effekte auf die akustische Startlereaktion<br />

Die vorliegende Untersuchung ist die erste dose-response Studie, welche den Einfluss α2-<br />

adrenerger Aktivierung auf die Magnitude der Startlereaktion und auf die motorische<br />

Reaktionszeit systematisch untersuchte. Neben den pharmakologischen Effekten ist auch der<br />

Zusammenhang zwischen reflexartiger Blinkreaktion und willentlicher motorischer Reaktion<br />

ein durchaus neuer Ansatz. Reaktionszeit und Magnitude der Startlereaktion veränderten sich<br />

signifikant mit zunehmender Lautstärke der präsentierten Schreckreize. Die Reaktionszeit<br />

wurde mit zunehmender Lautstärke geringer, während die Magnitude der Startlereaktion<br />

stärker ausgeprägt war. Schreckreize scheinen unter Placebobedingungen einen beschleunigen<br />

Effekt auf die willentliche Reaktionszeit auszuüben.<br />

Die Stabilität der Reaktionszeit lag überwiegend für alle Lautstärken mit r = .67 und r = .95<br />

im moderaten bis hohen Bereich. Die Reaktionszeit scheint also auch hier ein zeitlich stabiles<br />

Maß, was die Interpretation der pharmakologischen Effekte erleichtert. Es zeigten sich jedoch<br />

bei keiner Lautstärke Interaktionseffekte zwischen der Medikation und der Dosierung für die<br />

Reaktionszeit. Lediglich bei einer Lautstärke von 70 dB zeigte sich eine signifikante<br />

Interaktion, welche jedoch aufgrund der sehr geringen Effektgröße keine praktische Relevanz<br />

aufweist. Die auch sonst durchweg sehr geringen Effektgrößen erlauben die Interpretation,<br />

dass auch bei einer höheren Teststärke kein signifikantes Ergebnis zu erwarten gewesen wäre.<br />

Auch die grafische Darstellung der Ergebnisse spricht für einen unsystematischen Einfluss<br />

von Medikation und Dosierung auf die Reaktionszeiten während der Startlemessung. Dies<br />

scheint zunächst kontraintuitiv, da es sich auch hierbei um einfache Reaktionszeiten handelt,<br />

welche im CRTT und in der visuo-spatialen Orientierungsaufgabe deutlich durch α2-<br />

adrenergen Agonismus und Antagonismus moduliert wurden. Eine mögliche Erklärung liegt

Diskussion 160<br />

in der unterschiedlichen Modalität der Tests, da die Reize in CRTT und visuo-spatialer<br />

Orientierungsaufgabe visuell präsentiert wurden, während die Stimuli während der<br />

Startletestung akustisch präsentiert wurden. Dabei sind unterschiedliche Verarbeitungsmechanismen<br />

grundsätzlich denkbar (Fink et al., 2006). Ein weiterer Unterschied zwischen<br />

den Tests liegt in der zusätzlichen reflexartigen Reaktion im Startle, im Gegensatz zu der<br />

alleinigen willentlichen, kognitiven Reaktion in CRTT und visuo-spatialer Orientierungsaufgabe.<br />

Möglicherweise konkurrieren diese beiden Mechanismen unter α2-adrenerger<br />

Medikation miteinander, so dass die spätere, willentlich gesteuerte motorische Reaktion durch<br />

die vorangegangene Reflexantwort gehemmt wird.<br />

Diese Sichtweise wird durch die Ergebnisse der Magnitude der Startlereaktion unterstützt. Die<br />

Blinzelreaktion erwies sich als ausgesprochen stabil mit Test-Retest-Reliabilitäten zwischen r<br />

= .67 und r = .98. Zudem zeigte sich ein deutlicher Einfluss von Medikation und Dosierung<br />

auf die Magnitude der Startlereaktion, insbesondere bei Lautstärken oberhalb von 80 dB (ω 2 =<br />

.09 bis ω 2 = .17). Auch bei 60 bzw. 70 dB zeigte sich eine Tendenz in dieselbe Richtung,<br />

diese wurde jedoch, in diesem Fall wohl aufgrund der geringen Teststärke, nicht signifikant.<br />

Dexmedetomidin hatte dabei einen dosisabhängigen hemmenden Einfluss auf die Magnitude<br />

der Startlereaktion, während Yohimbin einen ebenfalls dosisabhängigen steigernden Effekt<br />

auf die Magnitude der Startlereaktion hatte. Insbesondere bei einer Lautstärke von 100 dB<br />

zeigte sich dieser Zusammenhang auch in signifikanten Unterschieden der einzelnen<br />

Dosisstufen. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit zwei Studien, welche lediglich eine<br />

einmalige Dosis von Clonidin bzw. Yohimbin zur Modulation der akustischen Startlereaktion<br />

einsetzten (Kumari et al., 1996; Morgan et al., 1993). Die unwillentliche Reflexantwort<br />

scheint somit durch α2-adrenerge Aktivierung beeinflusst zu werden und zwar insofern, dass<br />

die spätere willentliche motorische Reaktion von der pharmakologischen Provokation<br />

unbeeinflusst bleibt. Welche Mechanismen dieser unterschiedlichen Informationsverarbeitung<br />

unter α2-adrenergem Agonismus und Antagonismus zugrunde liegen, muss in weiterer<br />

Forschung, möglicherweise mit gleichzeitiger Aufzeichnung ereigniskorrelierter Potenziale<br />

geklärt werden.<br />

7.2.4 Diskussion der Effekte auf die Befindlichkeit<br />

Ängstlichkeit, Erregung und Wohlbefinden zeigten keine Veränderung aufgrund der<br />

pharmakologischen Provokation. Somit sind mögliche unangenehme Folgen für die<br />

Probanden ausgeblieben. Gleichzeitig ist positiv zu bewerten, dass berichtete

Diskussion 161<br />

Nebenwirkungen der Substanzen (Aantaa et al., 1990a; Aantaa et al., 1990b; Dollary, 1999b;<br />

Kumari et al., 1996; Morgan et al., 1993) nicht mit der Aufgabenstellung interferierten.<br />

Lediglich die Müdigkeit verstärkte sich deutlich unter Dexmedetomidin. Dies wurde auch in<br />

der Testdurchführung deutlich, da eine erhöhte Müdigkeit der häufigste Grund für einen<br />

frühzeitigen Abbruch des Untersuchungstages darstellte, was insbesondere in der visuospatialen<br />

Reaktionszeitaufgabe zu fehlenden Werten von neun Probanden in der vierten<br />

Dosisstufe unter Dexmedetomidin führte. Die recht differenziellen Effekte von α2-<br />

adrenergem Agonismus und Antagonismus auf die übrigen erhobenen Parameter deuten<br />

jedoch darauf hin, dass die Ergebnisse nicht lediglich auf Änderungen des Arousals, sondern<br />

auf einen spezifischen α2-adrenergen Mechanismus zurückzuführen sind.<br />

7.2.5 Zusammenfassende Diskussion der Hypothesen<br />

Zusammenfassend ist festzustellen, dass die überwiegende Anzahl der Parameter<br />

hypothesenkonform durch α2-adrenergen Agonismus und Antagonismus beeinflusst wurden.<br />

Einfache Reaktionszeiten wurden durch Dexmedetomidin verlangsamt und durch Yohimbin<br />

beschleunigt (Hypothese 1a i). Ausnahmen bildeten die Reaktionszeiten im kognitiv<br />

anspruchsvollen PASAT sowie die Differenzwerte für selektive Aufmerksamkeit und tonische<br />

Wachsamkeit (Hypothese 1a ii und iii). Insbesondere sympathisch gesteuerte kardiovaskuläre<br />

Parameter und Parameter der NA-Transmission wurden deutlich durch die Medikation<br />

beeinflusst. Die Richtung der Effekte entsprach den Erwartungen (Hypothese 1b).<br />

Parasympathisch vermittelte Effekte hingegen wurden nicht durch Dexmedetomidin oder<br />

Yohimbin beeinflusst (Hypothese 3b). Auch die Modulation der akustischen Startlereaktion<br />

erfolgte hypothesenkonform (Hypothese 1c i). Die motorische Reaktionszeit wurde jedoch<br />

nicht durch die pharmakologische Provokation moduliert (Hypothese 1c ii).<br />

In allen Fällen zeigte sich eine erwartete Richtung der Beeinflussung. Diese war im<br />

überwiegenden Teil der Parameter zumindest deskriptiv dosisabhängig (Hypothese 2).<br />

Das Muster der Haupteffekte und der Interaktion entsprach in den meisten Fällen den<br />

Erwartungen. So gab es bei der überwiegenden Anzahl der Parameter einen Haupteffekt der<br />

Medikation, während die Dosierung alleine keinen Einfluss hatte. Die Effektgrößen der<br />

Interaktion zwischen Medikation und Dosierung variierte bei den einzelnen Parametern<br />

zwischen sehr großen Effekten von ω 2 = .71 und nicht vorhandenen Effekten mit ω 2 = .0. Es<br />

zeigte sich, dass insbesondere kardiovaskuläre Parameter deutlich durch α2-adrenergen<br />

Agonismus und Antagonismus beeinflusst werden. Die Modulierbarkeit dieser Parameter

Diskussion 162<br />

scheint somit ein Maß α2-adrenerger Beeinflussbarkeit zu sein. Auch einige<br />

Reaktionszeitparameter können in diese Richtung interpretiert werden. Da der<br />

Interaktionseffekt alleine jedoch noch keine Aussage über die Spanne der Maximaleffekte<br />

erlaubt, wurden gut modulierbare Parameter zur weiteren Berechnung ausgewählt. Hierzu<br />

zählten Werte des systolischen und diastolischen Blutdrucks, die Konzentration von NA und<br />

DHPG sowie die Reaktionszeit über den gesamten CRTT hinweg und die Magnitude der<br />

Startlereaktion bei einer Lautstärke von 100 dB. Somit sollte ein möglichst breites Spektrum<br />

an Parametern erfasst werden.<br />

7.2.6 Diskussion der pharmakodynamischen Modellierung<br />

Um bereits in dieser Studie Schlüsse über die Möglichkeit einer Abschätzung der<br />

Maximaleffekte und die Stabilität der Spannbreite dieser Maximaleffekte ziehen zu können<br />

(Hypothese 4), wurde über die ausgewählten Parameter ein pharmakodynamisches Modell zur<br />

Vorhersage der Maximaleffekte gerechnet. Ziel dieses Vorgehens war es, zusätzlich zu der<br />

Bestimmung gut modulierbarer Parameter auch Aussagen über die individuelle Spannweite<br />

der Modulation α2-adrenerger Rezeptoren treffen zu können.<br />

Es zeigte sich eine Modellierbarkeit der Gruppenmittelwerte von 87,5% unter<br />

Dexmedetomidin und eine Modellierbarkeit von 50% der Parameter unter Yohimbin. Die<br />

Vorhersagekraft der individuellen Messwerte war deutlich instabiler als die Abschätzung der<br />

Gruppenmittelwerte. Lediglich die Spannbreite des systolischen Blutdrucks war unter<br />

Dexmedetomidin bei 92% der Probanden möglich. Dieses Ergebnis verdeutlicht die<br />

Problematik individueller Vorhersagen, welche generell unsicherer sind als Vorhersagen<br />

aufgrund von Gruppenmittelwerten (Gabrielsson & Weiner, 2000). Auch bei sehr hohen<br />

varianzanalytisch ermittelten Interaktionseffekten war die individuelle Vorhersage von<br />

Effekten unsicher. Dexmedetomidin scheint sich dabei für die individuelle Vorhersage<br />

prinzipiell besser zu eignen als Yohimbin. Diese Daten geben einen ersten Hinweis auf die<br />

Schwierigkeit der individuellen Anschätzung der Spannweite der α2-adrenergen Modulation.<br />

Um die Effekte weitergehend interpretieren zu können, bedarf es sicherlich standardisierter<br />

und normierter Vergleichsgruppen, um die individuellen Testwerte einordnen zu können. Auf<br />

Grundlage der vorliegenden Datenbasis scheint die Einordnung der individuellen Messwerte<br />

nicht sinnvoll.<br />

Ein möglicher Grund für die mangelnde Modellierbarkeit der individuellen Messwerte könnte<br />

in der Differenzwertbildung zur Kontrolle der Werte bezüglich der Placebobedingung und der

Diskussion 163<br />

Ausgangswerte liegen. Rohwerte sind üblicherweise besser pharmakodynamisch modellierbar<br />

(Gabrielsson & Weiner, 2000). Eine Modellierung über die Rohwerte würde jedoch in der<br />

vorliegenden Studie sowohl Placebokontrolle als auch die Kontrolle bezüglich der<br />

Ausgangswerte vernachlässigen und erscheint somit wenig sinnvoll.<br />

Die Nutzung der individuellen Abschätzung der Maximaleffekte in der Diagnostik<br />

psychosomatischer Störungen, welche im Rahmen einer α2-adrenergen Dysfunktionalität<br />

diskutiert werden, erscheint mit dieser Methodik zunächst nicht möglich. Die<br />

Weiterentwicklung dieses Konzeptes scheint jedoch sinnvoll, um zugrunde liegende<br />

Mechanismen entsprechender Störungen diagnostisch zugänglich zu machen.<br />

Aufgrund der guten Modellierbarkeit der Gruppenmittelwerte insbesondere unter<br />

Dexmedetomidin erscheint dies jedoch eine geeignete Methode, um Gruppen miteinander zu<br />

vergleichen. Insbesondere der systolische Blutdruck und die NA-Konzentration scheinen<br />

hierfür geeignete Parameter zu sein.<br />

7.3 Bewertung des Designs<br />

Die diskutierten Ergebnisse wurden mittels eines placebokontrollierten einfach-blinden<br />

pharmakologischen Designs erhoben. Jeder Proband erhielt an einem Untersuchungstag<br />

entweder Dexmedetomidin, Yohimbin oder Placebo. Die Reihenfolge der Medikamentengabe<br />

war ausbalanciert, so dass jedes Präparat gleich oft am ersten, zweiten oder dritten<br />

Untersuchungstag verabreicht wurde. Die Zuordnung der Probanden zu den Reihenfolgen<br />

erfolgte randomisiert. Dieses Vorgehen schließt mögliche Sequenzeffekte aufgrund der<br />

Reihenfolge der Medikation oder spezifischer Eigenschaften der Personen aus. Wirkungen der<br />

vorangegangenen Substanz können ebenfalls ausgeschlossen werden, da die<br />

Untersuchungstage jeweils im Abstand von einer Woche statt fanden und die verwendeten<br />

Substanzen vergleichsweise kurze Halbwertszeiten haben. Jedes Präparat wurde in fünf<br />

ansteigenden Dosisstufen appliziert, so dass eine Beziehung zwischen Dosis und Wirkung<br />

abgeschätzt werden konnte und mögliche Deckeneffekte sichtbar geworden wären. Darin<br />

besteht eine besondere Stärke des Designs, da die Aussagekraft der Ergebnisse weit<br />

reichender ist, als dies bei einer einmaligen Pharmakongaben der Fall gewesen wäre. In der<br />

ersten Dosisstufe wurde jeweils kein pharmakologisch wirksames Präparat appliziert, um<br />

Baselinedaten zu erheben und die jeweiligen Ausgangswerte zu kontrollieren. Jede Dosisstufe<br />

wurde 60 Minuten lang aufrecht erhalten, während derer die Probanden eine Testbatterie<br />

bearbeiteten. Insgesamt dauerte die Testung für die Probanden somit fünf Stunden. Dies stellt

Diskussion 164<br />

ein mögliches Problem des Designs dar, da die lange Testdauer alleine schon zu Müdigkeit,<br />

mangelnder Aufmerksamkeit und möglicherweise auch zu Langeweile führen könnte. Da die<br />

zunehmende Müdigkeit parallel zu der zunehmenden Sedierung durch Dexmeditomidin<br />

verläuft, werden hier die Effekte auf die erhobenen Parameter möglicherweise leicht<br />

überschätzt. Unter Yohimbin würden die Effekte somit leicht unterschätzt, da die zunehmende<br />

Müdigkeit im Kontrast zu der erwarteten zunehmenden Erregung steht.<br />

Aufgrund der langen Testdauer an jedem Untersuchungstag sowie der Wiederholung an drei<br />

Untersuchungstagen war das Design für die Probanden sehr zeitintensiv und aufwändig. Ein<br />

Einsatz dieser Methode ist daher bei einer potenziellen Patientenpopulationen schwer<br />

vorstellbar. Hier wäre sicherlich eine Kürzung des Designs sinnvoll, um nicht durch den<br />

experimentellen Ablauf eine zusätzliche übermäßige Belastung zu induzieren. In der<br />

vorliegenden Studie wurden lediglich gesunde, junge, männliche Probanden untersucht. Um<br />

die Ergebnisse auf die Population generalisieren zu können, wären sicherlich weitere<br />

Stichproben nötig.<br />

7.4 Ausblick<br />

In der vorliegenden Studie wurde zunächst die Machbarkeit eines Designs zur Identifikation<br />

der pharmakologischen Beeinflussbarkeit zentralnervöser Parameter durch α2-adrenergen<br />

Agonismus und Antagonismus nachgewiesen. Im vorangegangenen Abschnitt wurde bereits<br />

auf mögliche weiterführende Veränderungen des Designs hingewiesen. So zeigte sich in der<br />

vorliegenden Studie eine klare Dosis-Wirkungsbeziehung zwischen Dexmedetomidin und<br />

Yohimbin und den modulierbaren Parametern. Dieser Zusammenhang erlaubt eine zukünftige<br />

Kürzung des Designs auf eine geringere Anzahl an Dosisstufen. So erscheint beispielsweise<br />

eine Reduktion auf drei Dosisstufen sinnvoll, wobei die jeweils höchste Dosierung aus der<br />

vorliegenden Studie übernommen werden sollte, da hier die größten Effekte beobachtet<br />

wurden. Auch eine Reduktion der Parameter erscheint sinnvoll, um das Design für größere<br />

Fallzahlen an Probanden sowie an Patienten ökonomisch und ethisch umsetzbar zu machen.<br />

Als Parameter bieten sich dafür diejenigen Parameter mit einer starken Modulation durch α2-<br />

adrenergen Agonismus und Antagonismus an. Dazu zählen Blutdruckdaten (systolisch und<br />

diastolisch), NA- und DHPG-Plasmakonzentration sowie die einfachen Reaktionszeiten im<br />

CRTT. Auch eine Messung der akustischen Magnitude der Startlereaktion ist denkbar.<br />

Hieraus würde eine kürzere Dauer jeder einzelnen Dosisstufe von etwa 30 Minuten<br />

resultieren. Dieses gekürzte Design könnte jedoch wiederum mit zusätzlichen Messungen

Diskussion 165<br />

erweitert werden. So wird eine Ableitung der Pupillengröße (Pupollometrie) bereits als<br />

möglicher Indikator sympathischer Aktivität diskutiert. Insbesondere α2-adrenerge<br />

Rezeptoren scheinen dabei an der Modulation des Pupillendurchmessers beteiligt zu sein<br />

(Phillips et al., 2000a, 2000b). Grundsätzlich ist sicherlich auch die Kombination des<br />

pharmakologischen Designs mit bildgebenden Verfahren denkbar. Insbesondere PET scheint<br />

dabei sinnvoll, um eine mögliche Verteilung aktivierter α2-adrenerger Rezeptoren zu den<br />

Veränderungen im Verhalten und in physiologischen Funktionen in Beziehung setzen zu<br />

können. Einschränkungen der Aussagekraft dieser Methode beruhen jedoch auf der breiten<br />

Verteilung von NA und α2-adrenergen Rezeptoren im Gehirn sowie der vergleichsweise<br />

geringen Größe der beteiligten Kerngebiete, wie etwa des LC.<br />

Auch eine Ausweitung der Fragestellung ist denkbar. So wäre etwa die Abschätzung der<br />

Spannbreite α2-adrenerg vermittelter Effekte bei Risikogruppen mit einer potenziellen α2-<br />

adrenergen Dysfunktion denkbar. Hierunter fielen beispielsweise Probanden mit<br />

entsprechenden Polymorphismen des α2-adrenergen Rezeptorgens (Finley et al., 2004). Auch<br />

bei Patienten mit einer konzeptionell möglichen Störung der α2-adrenergen Mechanismen<br />

wären für solche Gruppenvergleiche interessant. Darunter fielen zum Beispiel Patienten mit<br />

PTSD oder anderen Angsterkrankungen, Aufmerksamkeitsdefiziten oder kardiovaskulären<br />

Störungen (siehe auch Kapitel 3.4). Auch Risikogruppen, welche möglicherweise erst eine<br />

Störung der α2-adrenergen Mechanismen entwickeln, könnten mit diesem Paradigma<br />

untersucht und mit gesunden Probanden verglichen werden. Hierunter fielen Probanden mit<br />

chronischer psychosozialer Stressbelastung, etwa Mobbingopfer oder Lehrer (Steptoe et al.,<br />

2000), Probanden, welche eine traumatische Erfahrung gemacht haben oder in einem Umfeld<br />

tätig sind, in welchem diese Erfahrungen wahrscheinlicher sind, wie etwa bei<br />

Feuerwehrmännern (Heinrichs et al., 2005). Letztendlich fallen auch Probanden mit einer<br />

hohen vorgeburtlichen oder frühen Stressbelastung in den Personenkreis mit einer<br />

potenziellen Dysfunktionalität der α2-adrenergen Mechanismen (vgl. Caldji et al., 1998;<br />

Flügge et al., 2003). In entsprechenden Kontrollstichproben wäre sicherlich eine weit<br />

reichendere Kontrolle von Einflussfaktoren notwendig als dies in der vorliegenden Studie der<br />

Fall war. So müsste etwa eine Kontrolle bezüglich früher und chronischer Stresserfahrungen<br />

und relevanter Polymorphismen vorgenommen werden.<br />

Insgesamt liefert dieser Ausblick Hinweise auf ein breites Anwendungsfeld der entwickelten<br />

Methodik. Neben der Ausgestaltung des Designs und der Hinzunahme weiterer Parameter<br />

sind auch anwendungspraktische, klinisch relevante Fragestellungen denkbar.

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Anhang A 187<br />

Anhang<br />

Anhang A: Einverständniserklärung<br />

Einverständniserklärung<br />

Studie # EKBB 000/04<br />

Entwicklung eines pharmakologischen Designs zur Beschreibung<br />

der zentralen α2-adrenergen Modulationsbreite: eine<br />

psychophysiologische Pilotstudie bei gesunden Männern<br />

In dieser Studie soll die Machbarkeit einer neuen Methode überprüft werden. Dazu werden<br />

während Infusion von Dexmedetomidin oder Yohimbin verschiedene Tests durchgeführt. Die<br />

Medikamente sind in Europa oder den USA zugelassen. Ihre Kreislauffunktion wird ständig<br />

kontrolliert, kurz anhaltende Nebenwirkungen sind möglich und können zum Abbruch der<br />

Untersuchung führen. Anhaltende Nebenwirkungen oder später auftretende Schädigungen<br />

erwarten wir nicht, da alle Wirkstoffe innerhalb von wenigen Stunden durch den Körper<br />

vollständig abgebaut werden und damit ihre Wirkung verlieren.<br />

An dieser Studie dürfen nur gesunde Männer teilnehmen. Für Infusionen und Blutabnahmen<br />

werden Armvenen punktiert und insgesamt etwa 250 ml abgenommen. Komplikationen im<br />

Bereich der Punktionsstelle könnten auftreten.<br />

Das Probandengeld beträgt 960 CHF. Ihre Teilnahme an dieser Studie erfolgt nach<br />

ausführlicher Information. Sie können sich jederzeit von der Studie zurückziehen. Es besteht<br />

eine Versicherung. Alle Informationen werden vertraulich behandelt.<br />

Ich bestätige hiermit, dass ich die Probandeninformation gelesen habe und dass ich<br />

Gelegenheit hatte, alle Unklarheiten mit Dr. ______________________________ zu<br />

besprechen.<br />

Ich nehme an der o.g. Studie teil:<br />

_________________________________<br />

(Datum, Unterschrift Proband)<br />

________________________________<br />

(Datum, Unterschrift aufklärender Arzt)

Anhang B 188<br />

Anhang B: Notfallinformation<br />

Name Proband:<br />

Datum<br />

Studienteilnahme: Zentrale alpha-2 adrenerge<br />

Modulierbarkeit (EKBB # 38/04)<br />

Intravenös verabreichte Wirkstoffe (blinded):<br />

Plazebo, Yohimbine, Dexmedetomidine<br />

Studienleiter: Prof. Dr. Hartmut Schächinger, CRC<br />

Probleme während Studie:<br />

Befinden ( : ):<br />

Blutdruck: 1. / mmHg, Puls: / Min.<br />

2. / mmHg, Puls: / Min.<br />

Bei Problemen (jederzeit):<br />

061 xxx xxxx (Dr. L. Linder, home)<br />

076 xxx xxxx (Prof. Dr. H. Schächinger, handy)<br />

061 xxx xxxx (Prof. Dr. H. Schächinger, home)<br />

Bei Notfällen:<br />

Bitte Kontakt mit der Notfallstation des Kantonsspitals Basel (061 /<br />

265 2525) aufnehmen.

Anhang C 189<br />

Anhang C: Probandeninformation<br />

Probandeninformation<br />

Studie # EKBB 000/04<br />

Entwicklung eines pharmakologischen Designs zu Beschreibung<br />

der zentralen α2-adrenergen Modulationsbreite: eine<br />

psychophysiologische Pilotstudie bei gesunden Männern<br />

Sehr geehrter Proband<br />

Zentrale α2-adrenerge Mechanismen bremsen die Erregbarkeit. Es wird vermutet, dass<br />

extremer psychischer Stress die Empfindlichkeit dieser Mechanismen anhaltend beeinträchtigt.<br />

Dieser Zusammenhang könnte erklären, warum manche Personen, welche starkem Stress<br />

ausgesetzt waren, eine fortbestehende psychische Übererregbarkeit aufweisen. Zur Zeit<br />

besteht keine Übereinstimmung darüber, wie die zentrale α2-adrenerge Empfindlichkeit beim<br />

Menschen bestimmt werden sollte. In dieser Studie soll die Machbarkeit einer möglichen<br />

Methode näher untersucht werden.<br />

Dazu werden verschiedene Tests (einfache Rechenaufgaben) durchgeführt sowie die<br />

körperlichen Reaktionen auf laute (100 dB) kurze (50 Millisekunden) akustische Reize<br />

gemessen und Indikatoren der Erregung im Blut bestimmt, während Medikamente die<br />

zentralen α2-adrenergen Rezeptoren stimulieren oder inhibieren. Bei den Medikamenten<br />

handelt es sich um Yohimbin (bekannter blutdrucksteigernder Wirkstoff) sowie<br />

Dexmedetomidin (ein in den USA zugelassenes beruhigendes Medikament). Diese Wirkstoffe<br />

werden einzeln als kontinuierliche Infusion in eine Vene verabreicht. Sie haben eine<br />

begrenzte Wirkungsdauer und es sind keine anhaltenden gesundheitlichen Folgen bekannt.<br />

Wir beabsichtigen, die Wirkstoffe so zu dosieren, dass es zu moderaten Veränderungen von<br />

Blutdruck und Herzrate kommt. Blutdruck und Herzrate werden ständig kontrolliert. Es ist<br />

möglich, dass Schwindel, Unwohlsein, Übelkeit, Kopfschmerzen, Herzrasen, Luftnot,<br />

Erregung, Müdigkeit, Zittern, Mundtrockenheit, Kribbeln (,Ameisenlaufen‘) oder Angst<br />

auftreten. Sind diese Symptome erheblich, oder sollten Sie es wünschen, werden wir das<br />

Experiment sofort beenden. Anhaltende Nebenwirkungen oder später auftretende<br />

Schädigungen erwarten wir nicht, da alle Wirkstoffe relativ schnell (innerhalb von wenigen<br />

Stunden) durch den Körper vollständig abgebaut werden und damit ihre Wirkung verlieren.<br />

Wer darf an dieser Studie teilnehmen?<br />

An dieser Studie dürfen nur gesunde Männer teilnehmen. Krankheiten des Herz-Kreislauf-<br />

Systems dürfen nicht vorliegen. Sie sollten nicht an Hörstörungen leiden, da bei<br />

eingeschränktem Hörvermögen die Erfassung einiger Messwerte verändert sein könnten. Falls<br />

Sie Schlagzeug spielen, oder häufig laute Musik hören (z.B. Techno-Musik), können Sie nicht<br />

an der Untersuchung teilnehmen, da Sie wahrscheinlich auf akustische Reize abgeschwächt<br />

reagieren.<br />

Ablauf der Studie<br />

Etwa 1 Woche vor Beginn der eigentlichen Experimente werden wir bei jedem Teilnehmer<br />

eine EKG-Aufzeichnung, eine Blutuntersuchung sowie Blutdruckmessungen und eine<br />

körperliche Untersuchung (internistischer Kurzbefund) durchführen. Diese Untersuchung

Anhang C 190<br />

dauert ca. 1 Stunde. Falls sich auffällige Befunde ergeben, werden wir Ihnen entsprechende<br />

<strong>Dokument</strong>ationen zur Vorlage bei Ihrem Hausarzt mitgeben. Bedenken Sie bitte, dass die von<br />

uns durchgeführten Abklärungen Vorsorgeuntersuchungen nicht ersetzen und viele<br />

Erkrankungen nicht ausschließen.<br />

Drei Untersuchungstage sind vorgesehen. Die eigentlichen Experimente dauern an jedem der<br />

Untersuchungstage etwa 6 Stunden. Während dieser Zeit sollten Sie sitzen und sich nur wenig<br />

bewegen. Sie können phasenweise Zeitung lesen, jedoch nicht Schreiben oder Telefonieren.<br />

Diese Stunden werden mit 40.00 CHF/Stunde entschädigt. Im Anschluss daran werden Sie für<br />

weitere 4 Stunden überwacht, während dieser Zeit können Sie sich im Überwachungsraum<br />

frei bewegen und einfache Tätigkeiten (z.B. Schreiben, Lesen, Lernen) durchführen. Die<br />

Überwachungsstunden werden mit 20.00 CHF/Stunde entschädigt. Die Untersuchungen<br />

finden im psychophysiologischen Labor statt, immer wird eine Betreuungsperson anwesend<br />

sein.<br />

Um die Infusionen durchzuführen und die notwendigen Blutabnahmen zu erleichtern, werden<br />

am Morgen der Untersuchungstage jeweils 2 Verweilkanülen in 2 Armvenen platziert. Die<br />

Gesamtmenge der Blutabnahmen beträgt für alle Untersuchungstage und die Voruntersuchung<br />

etwa 250 ml, dies ist medizinisch unbedenklich. Obschon es sich bei der Verabreichung von<br />

Medikamenten in eine Vene (Infusion) um eine Routinemaßnahme handelt, können selten<br />

Komplikationen durch die Infusion selber auftreten. Zu den (harmlosen) Komplikationen im<br />

Bereich der Punktionsstelle gehört das Auftreten eines Blutergusses oder (selten) einer<br />

Venenentzündung. Aus Gründen der Sicherheit wird während des Experiments immer ein<br />

Arzt anwesend sein.<br />

Das Probandengeld beträgt insgesamt 960 CHF und wird nach Beendigung der<br />

Untersuchungen ausgezahlt. Sollte ein Studienabbruch notwendig werden, erfolgt die<br />

Vergütung ‚pro rata‘.<br />

Ihre Teilnahme an dieser Studie erfolgt freiwillig, nach ausführlicher Information und<br />

Beantwortung aller Ihrer Fragen. Sie können sich jederzeit, auch ohne Angabe von Gründen,<br />

von der Studie zurückziehen, ohne dass Ihnen daraus Nachteile erwachsen würden.<br />

Sollten sich aus Ihrer Studienteilnahme nachteilige gesundheitliche Folgen ergeben, besteht<br />

eine angemessene Versicherungsdeckung. Der Arzt Prof. H. Schächinger, CRC,<br />

Universitätskliniken Basel, respektive das Kantonsspital Basel ersetzt Ihnen Schäden, die Sie<br />

gegebenenfalls im Rahmen der Untersuchung erleiden. Zu diesem Zweck hat Prof. H.<br />

Schächinger, CRC, Universitätskliniken Basel, sichergestellt, dass eine entsprechende<br />

Versicherung durch das Kantonsspital Basel abgeschlossen wurde. Stellen Sie während oder<br />

nach der Untersuchung gesundheitliche Probleme oder andere Schäden fest, so wenden Sie<br />

sich bitte an den verantwortlichen Arzt Prof. H. Schächinger, CRC, Universitätskliniken Basel.<br />

Er weiß über die geltende Gesetzgebung Bescheid, verfügt über die entsprechenden<br />

Unterlagen und wird für Sie die notwendigen Schritte einleiten. Sie sind gebeten, den Arzt<br />

sofort über Nebenwirkungen oder Änderungen des Gesundheitszustandes sowie über<br />

unabhängig von der Studie eingenommene Medikamente zu informieren.<br />

Alle im Rahmen der Studie anfallenden Informationen werden vertraulich behandelt und<br />

aufbewahrt. Ihre Daten werden anonymisiert ausgewertet. Allerdings haben Vertreter von<br />

Aufsichtsbehörden einen Anspruch, Ihre Originaldaten einzusehen.

Anhang D 191<br />

Anhang D: Anamnese<br />

Anamneseblatt<br />

Name, Vorname:<br />

______________________________________________________________<br />

Geschlecht (m/w): _____________________Geburtsdatum: ______________<br />

Adresse: _______________________________________________________<br />

Tel.:___________________________________________________________<br />

Gewicht:________________<br />

Größe:__________________<br />

1. Allgemeines<br />

Medikamenteneinnahme (ASS, andere NSAID, Schlafmittel, Antidepressiva)<br />

______________________________________________________________<br />

______________________________________________________________<br />

Rauchen? Alkohol? wenn ja, wieviel?<br />

______________________________________________________________<br />

Drogen, aktuell oder früher? wenn ja, welche?<br />

______________________________________________________________<br />

Allergien auf Medikamente? Nahrungsmittel? Insektenstiche?<br />

______________________________________________________________<br />

______________________________________________________________<br />

2. Sinnesorgane<br />

Hörstörungen?<br />

______________________________________________________________

Anhang D 192<br />

3. Kardiovaskuläres System<br />

Hypertonie? kardiale Probleme (Kongenitale Anomalien, Paroxysmen,<br />

Pulsunregelmäßigkeiten)?<br />

______________________________________________________________<br />

______________________________________________________________<br />

Venenthrombosen? Phlebitiden? Embolien? Ödeme?<br />

______________________________________________________________<br />

______________________________________________________________<br />

Durchblutungsstörungen (Raynaud Phänomen)?<br />

______________________________________________________________<br />

4. Respiratorisches System<br />

Häufige Bronchitiden? Pneumonien? Asthma?<br />

______________________________________________________________<br />

______________________________________________________________<br />

5. Haematopoetisches System<br />

Anämie?<br />

______________________________________________________________<br />

Thrombozytose? Polyglobulie?<br />

______________________________________________________________<br />

Gerinnungsstörungen? Blutbildungsstörung?<br />

______________________________________________________________

Anhang D 193<br />

6. Endokrines System<br />

Hyper- Hypothyreose<br />

______________________________________________________________<br />

Diabetes mellitus<br />

______________________________________________________________<br />

Andere?<br />

______________________________________________________________<br />

______________________________________________________________<br />

7. Immunologische Affektionen<br />

Überempfindlichkeitsreaktionen (Insektenstiche, Nahrungsmittel, Pollen, etc.)?<br />

______________________________________________________________<br />

Urticaria, Angioödem unbekannter Ursache?<br />

______________________________________________________________<br />

Status:<br />

Herzauskalkultation:<br />

Lungenauskultation:<br />

Karotiden:<br />

1. BD-Wert: Herzfrequenz:<br />

2. BD-Wert: Herzfrequenz:<br />

3. BD-Wert: Herzfrequenz:<br />

4. BD-Wert: Herzfrequenz:

Anhang E 194<br />

Anhang E: Visuelle Analogskala<br />

Geben Sie bitte an, wie sehr einer der folgenden Zustände auf Sie zutrifft<br />

Code_________<br />

Beispiel:<br />

Fröhlichkeit<br />

Überhaupt nicht fröhlich<br />

Vollkommen fröhlich<br />

---------------------------------------------------------------------------------------------<br />

Erregung<br />

Überhaupt nicht erregt<br />

Vollkommen erregt<br />

Müdigkeit<br />

Überhaupt nicht müde<br />

Vollkommen müde<br />

Ängstlichkeit<br />

Überhaupt nicht ängstlich<br />

Vollkommen ängstlich<br />

Fröhlichkeit<br />

Überhaupt nicht fröhlich<br />

Vollkommen fröhlich<br />

Wohlbefinden<br />

Überhaupt nicht wohl<br />

Vollkommen wohl

Anhang F 195<br />

Anhang F: Plasmakonzentration und Stabilität<br />

Tabelle F1: Vergleich der angestrebten und erreichten Plasma-Konzentration (in ng/ml) von Dexmedetomidin zu<br />

den Zeitpunkten +14 und +43<br />

Stufe df t p ∆ Stufe df t p ∆<br />

D1 10 6.127 .000 * 0.0182 D1 10 5.379 .000 * 0.0115<br />

D2 11 4.999 .000 * 0.0267 D2 11 2.814 .017 * 0.0142<br />

D3 11 3.157 .009 * 0.0240 D3 11 0.648 .530 0.0134<br />

D4 11 1.804 .099 0.0544 D4 11 1.006 .336 0.0458<br />

Anmerkung: Einzelne t-Tests für abhängige Stichproben für die einzelnen Dosisstufen<br />

(* = p < .0125, signifikant nach Bonferroni-Korrektur des Signifikanzniveaus)<br />

Tabelle F2: Vergleich der simulierten und erreichten Konzentration von Yohimbin (in ng/ml) zu den<br />

Zeitpunkten +14 und +43<br />

Stufe df t p ∆ Stufe df t p ∆<br />

Y1 11 5.491 .000 * 4.5370 Y1 11 0.982 .347 1.2250<br />

Y2 11 4.019 .002 * 15.879 Y2 11 0.120 .907 0.2688<br />

Y3 11 3.891 .003 * 31.758 Y3 11 0.667 .519 3.2727<br />

Y4 11 2.975 .013 75.250 Y4 11 2.227 .048 25.607<br />

Anmerkung: Einzelne t-Tests für abhängige Stichproben für die einzelnen Dosisstufen<br />

(* = p < .0125, signifikant nach Bonferroni-Korrektur des Signifikanzniveaus)

Anhang F 196<br />

Tabelle F3: Darstellung der Stabilität der Reaktionszeit (in ms) im PASAT (Summe < 10)<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 1151 ± 53.87<br />

1 1164 ± 40.69 .79 (.0023) 13.39 ± 33.16<br />

(.6941)<br />

2 1128 ± 51.42 .52 (.0824) 22.33 ± 51.57<br />

(.6733)<br />

3 1042 ± 39.73 .74 (.0060) 109.24 ± 36.30<br />

(.0199)<br />

4 1054 ± 44.58 .51 (.0895) 96.45 ± 49.35<br />

(.0765)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 1224 ± 49.65<br />

2 1127 ± 46.86 .71 (.0096) 96.67 ± 36.79<br />

(.0235)<br />

3 1075 ± 32.22 .09 (.7829) 148.31 ± 56.72<br />

(.0241)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.<br />

Tabelle F4: Darstellung der Stabilität der Reaktionszeit (in ms) im PASAT (Summe > 10)<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 1279 ± 68.19<br />

1 1271 ± 53.85 .62 (.0302) 7.09 ± 54.49<br />

(.8988)<br />

2 1231 ± 47.65 .63 (.0288) 47.58 ± 53.28<br />

(.3910)<br />

3 1200 ± 50.90 .74 (.0055) 78.11 ± 45.55<br />

(.1144)<br />

4 1274 ± 57.00 .59 (.0429) 4.50 ± 57.47<br />

(.9390)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 1347 ± 58.71<br />

2 1227 ± 47.01 .86 (.0004) 119.98 ± 30.48<br />

(p

Anhang F 197<br />

Tabelle F5: Darstellung der Stabilität der Anzahl der Auslassungsfehler im PASAT<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 4.33 ± 1.40<br />

1 3.17 ± 0.82 .70 (.0116) 1.17 ± 1.01<br />

(.2742)<br />

2 4.25 ± 1.12 .59 (.0421) 0.08 ± 1.16<br />

(.9442)<br />

3 3.08 ± 1.01 .71.0097) 1.25 ± 0.99<br />

(.2309)<br />

4 4.50 ± 1.50 .62 (.0301) 0.17 ± 1.26<br />

(.8972)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 8.17 ± 2.58<br />

2 3.25 ± 1.20 .71 (.0092) 4.92 ± 1.92<br />

(.0263)<br />

3 2.83 ± 1.28 .32 (.3089) 2.48 ± 8.61<br />

(.0549)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.<br />

Tabelle F6: Darstellung der Stabilität der Anzahl der Fehler im PASAT<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 2.58 ± 0.61<br />

1 2.50 ± 0.85 .52 (.0826) 0.08 ± 0.74<br />

(.9172)<br />

2 2.58 ± 0.71 .21 (.5159) 0.00 ± 0.83<br />

(1.000)<br />

3 2.00 ± 0.65 .80 (.0017) 0.58 ± 0.40<br />

(.1708)<br />

4 2.50 ± 0.50 .68 (.0141) 0.08 ± 0.45<br />

(.8569)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 4.25 ± 0.62<br />

2 1.75 ± 0.48 .43 (.1634) 2.50 ± 0.60<br />

(.0015)<br />

3 1.50 ± 0.48 .54 (.0670) 2.75 ± 0.54<br />

(.0003)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.

Anhang F 198<br />

Tabelle F7: Darstellung der Stabilität der Reaktionszeit (in ms) im CRTT (Minute 1)<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 659.54 ± 20.98<br />

1 647.83 ± 18.90 .71 (.0103) 11.71 ± 15.42<br />

(. 4636)<br />

2 633.94 ± 18.39 .75 (.0047) 25.60 ± 14.03<br />

(.0954)<br />

3 637.52 ± 15.86 .72 (.0078) 22.02 ± 14.49<br />

(.1569)<br />

4 632.38 ± 17.24 .75 (.0054) 27.16 ± 14.06<br />

(.0797)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 717.37 ± 16.14<br />

2 643.02 ± 13.48 .79 (.0024) 74.35 ± 10.0<br />

(.0001)<br />

3 621.28 ± 13.23 .62 (.0327) 96.09 ± 13.12<br />

(.0001)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.<br />

Tabelle F8: Darstellung der Stabilität der Reaktionszeit (in ms) im CRTT (Minute 2)<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 659.75 ± 20.52<br />

1 646.28 ± 20.43 .91 (.0001) 13.47 ± 8.71<br />

(.1505)<br />

2 638.92 ± 18.28 .82 (.0011) 20.82 ± 11.80<br />

(.1053)<br />

3 635.10 ± 19.14 .88 (.0001) 24.64 ± 9.70<br />

(.0274)<br />

4 645.51 ± 19.88 .78 (.0030) 14.24 ± 13.54<br />

(.3156)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 702.59 ± 16.36<br />

2 651.08 ± 16.28 .83 (.0008) 51.52 ± 9.46<br />

(.0002)<br />

3 631.02 ± 18.46 .81 (.0014) 71.57 ± 10.94<br />

(.0001)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.

Anhang F 199<br />

Tabelle F9: Darstellung der Stabilität der Reaktionszeit (in ms) im CRTT (Minute 3)<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 669.50 ± 19.96<br />

1 651.20 ± 18.57 .93 (.0001) 18.30 ± 7.16<br />

(.0268)<br />

2 653.71 ± 17.94 .93 (.0011) 15.80 ± 7.40<br />

(.0561)<br />

3 652.33 ± 19.46 .90 (.0001) 17.17 ± 9.04<br />

(.0839)<br />

4 638.82 ± 16.04 .96 (.0001) 30.68 ± 6.43<br />

(.0006)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 704.99 ± 20.80<br />

2 655.01 ± 16.66 .79 (.0024) 49.98 ± 12.83<br />

(.0025)<br />

3 653.75 ± 20.98 .88 (.0002) 51.24 ± 10.43<br />

(.0005)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.<br />

Tabelle F10: Darstellung der Stabilität der Reaktionszeit (in ms) im CRTT (Differenz Minute 1-3)<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 -9.96 ± 15.23<br />

1 -3.37 ± 9.36 .10 (.7598) 6.59 ± 17.07<br />

(.7068)<br />

2 -19.76 ± 8.27 .38 (.2286) 9.80 ± 14.34<br />

(.5086)<br />

3 -14.81 ± 6.78 .65 (.0218) 4.85 ± 11.98<br />

(.6935)<br />

4 -6.44 ± 7.19 .07 (.8307) 3.52 ± 16.39<br />

(.8337)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 12.38 ± 12.02<br />

2 -12.00 ± 12.10 .40 (.1941) 24.37 ± 13.18<br />

(.0915)<br />

3 -32.47 ± 11.85 .18 (.5710) 44.85 ± 15.27<br />

(.0135)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.

Anhang F 200<br />

Tabelle F11: Darstellung der Stabilität der selektiven Aufmerksamkeit in der VSO<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 15.31 ± 5.11<br />

1 26.24 ± 7.41 .79 (.0035) 10.93 ± 4.57<br />

(.0377)<br />

2 12.27 ± 7.39 -.38 (.2510) 3.03 ± 10.46<br />

(.7778)<br />

3 17.96 ± 4.44 .31 (.3914) 2.13 ± 6.01<br />

(.7310)<br />

4 16.81 ± 5.69 -.29 (.3819) 1.50 ± 8.69<br />

(.8665)<br />

langfristig (Baseline)<br />

M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 20.79 ± 3.88<br />

2 18.98 ± 6.87 -.18 (.6239) 0.19 ± 8.93<br />

(.9828)<br />

3 22.17 ± 6.91 .004 (.9896) 2.22 ± 8.51<br />

(.8004)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.<br />

Tabelle F12: Darstellung der Stabilität der tonischen Wachsamkeit in der VSO<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 6.47 ± 8.90<br />

1 28.59 ± 7.04 -.37 (.2613) 22.12 ± 13.24<br />

(.1258)<br />

2 4.42 ± 8.00 .78 (.0048) 2.05 ± 5.69<br />

(.7256)<br />

3 14.22 ± 5.49 .17 (.6484) 9.96 ± 10.18<br />

(.3537)<br />

4 14.14 ± 8.05 -.14 (.6815) 7.66 ± 12.81<br />

(.5628)<br />

langfristig (Baseline)<br />

M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 30.65 ± 10.11<br />

2 1.15 ± 8.35 .07 (.8549) 33.53 ± 13.10<br />

(.0306)<br />

3 15.94 ± 8.07 -.17 (.6399) 15.21 ± 14.56<br />

(.3233)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.

Anhang F 201<br />

Tabelle F13: Darstellung der Stabilität der Reaktionszeit (in ms) auf invalide Hinweisreize in der VSO<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 327.39 ± 24.27<br />

1 336.58 ± 31.63 .94 (.0001) 7.02 ± 11.44<br />

(.5532)<br />

2 328.69 ± 28.14 .90 (.0001) 1.30 ± 12.04<br />

(.9160)<br />

3 362.88 ± 40.73 .26 (.4404) 29.52 ± 42.16<br />

(.4998)<br />

4 306.28 ± 20.38 .95 (.0001) 27.92 ± 8.98<br />

(.0110)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 349.09 ± 21.78<br />

2 337.30 ± 25.16 .80 (.0028) 8.02 ± 16.19<br />

(.6238)<br />

3 326.18 ± 29.93 .92 (.0001) 18.10 ± 15.18<br />

(.2573)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.<br />

Tabelle F14: Darstellung der Stabilität der Reaktionszeit (in ms) auf neutrale Hinweisreize in der VSO<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 319.01 ± 25.47<br />

1 323.63 ± 26.34 .94 (.0001) 1.82 ± 9.73<br />

(.8550)<br />

2 329.12 ± 30.69 .92 (.0001) 10.11 ± 12.45<br />

(.4340)<br />

3 316.35 ± 24.01 .92 (.0001) 9.50 ± 10.58<br />

(.3904)<br />

4 307.29 ± 25.32 .97 (.0001) 18.32 ± 6.36<br />

(.0164)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 328.18 ± 25.91<br />

2 327.74 ± 28.15 .89 (.0002) 4.60 ± 13.61<br />

(.7870)<br />

3 307.20 ± 26.90 .92 (.0001) 16.60 ± 11.41<br />

(.1486)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.

Anhang F 202<br />

Tabelle F15: Darstellung der Stabilität der Reaktionszeit (in ms) ohne Hinweisreize in der VSO<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 326.40 ± 22.55<br />

1 355.17 ± 29.89 .95 (.0001) 26.22 ± 9.84<br />

(.0237)<br />

2 334.56 ± 31.30 .91 (.0001) 8.17 ± 14.11<br />

(.5743)<br />

3 329.93 ± 23.63 .86 (.0007) 1.38 ± 12.75<br />

(.9161)<br />

4 321.43 ± 21.36 .90 (.0002) 10.65 ± 10.52<br />

(.3351)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 359.81 ± 24.11<br />

2 328.14 ± 25.07 .78 (.0043) 28.06 ± 17.10<br />

(.1154)<br />

3 325.59 ± 29.63 .86 (.0007) 30.08 ± 16.91<br />

(.0951)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.<br />

Tabelle F16: Darstellung der Stabilität des diastolischen Blutdrucks (in mmHg) (über 4 Messzeitpunkte gemittelt)<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 63.64 ± 1.57<br />

1 64.24 ± 1.73 .91 (.0001) 0.60 ± 0.73<br />

(.4300)<br />

2 63.35 ± 1.78 .88 (.0002) 0.29 ± 0.84<br />

(.7364)<br />

3 62.92 ± 2.06 .78 (.0026) 0.72 ± 1.28<br />

(.5864)<br />

4 63.54 ± 1.82 .81 (.0016) 0.09 ± 1.08<br />

(.9321)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 67.52 ± 1.80<br />

2 63.78 ± 2.26 .82 (.0019) 3.02 ± 1.29<br />

(.0420)<br />

3 61.65 ± 1.39 .88 (.0001) 5.87 ± 0.88<br />

(.0001)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 - 3.

Anhang F 203<br />

Tabelle F17: Darstellung der Stabilität des mittleren arteriellen Drucks (in mmHg) (über 4 Messzeitpunkte<br />

gemittelt)<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 82.11 ± 1.58<br />

1 81.45 ± 1.86 .91 (.0002) 0.49 ± 0.77<br />

(.5354)<br />

2 82.20 ± 1.72 .97 (.0001) 0.00 ± 0.46<br />

(.9930)<br />

3 83.06 ± 1.76 .90 (.0004) 1.14 ± 0.87<br />

(.2192)<br />

4 83.45 ± 1.71 .75 (.0127) 1.51 ± 1.29<br />

(.2740)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 87.75 ± 1.95<br />

2 80.91 ± 2.08 .48 (.1590) 4.48 ± 2.07<br />

(.0587)<br />

3 79.69 ± 1.22 .90 (.0001) 7.59 ± 1.00<br />

(.0001)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.<br />

Tabelle F18: Darstellung der Stabilität des Interbeat-Intervalls (in ms)<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 1013.75 ± 29.93<br />

1 1055.58 ± 28.30 .90 (.0001) 41.83 ± 13.38<br />

(.0096)<br />

2 1071.00 ± 32.31 .81 (.0014) 57.25 ± 19.24<br />

(.0126)<br />

3 1057.91 ± 34.14 .67 (.0172) 44.16 ± 26.32<br />

(.1215)<br />

4 1049.98 ± 33.67 .45 (.1437) 36.23 ± 33.55<br />

(.3033)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 1011.78 ± 29.83<br />

2 972.22 ± 26.27 .38 (.2168) 39.57 ± 31.26<br />

(.2317)<br />

3 996.61 ± 32.06 .55 (.0637) 15.18 ± 29.41<br />

(.6161)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.

Anhang F 204<br />

Tabelle F19: Darstellung der Stabilität der Reaktionszeit (in ms) der Startlereaktion (60 dB)<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 351.46 ± 21.91<br />

1 338.81 ± 18.37 .95 (.0001) 12.64 ± 7.02<br />

(.0990)<br />

2 341.79 ± 14.02 .79 (.0020) 9.67 ± 13.74<br />

(.4963)<br />

3 341.20 ± 24.40 .67 (.0170) 10.25 ± 18.88<br />

(.5979)<br />

4 344.45 ± 21.28 .94 (.0001) 7.01 ± 7.73<br />

(.3841)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 361.19 ± 38.65<br />

2 353.82 ± 24.69 .75 (.0046) 7.36 ± 25.78<br />

(.7805)<br />

3 341.19 ± 18.07 .57 (.0524) 20.00 ± 31.78<br />

(.5445)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.<br />

Tabelle F20: Darstellung der Stabilität der Reaktionszeit (in ms) der Startlereaktion (70 dB)<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 319.88 ± 25.55<br />

1 320.33 ± 21.41 .88 (.0001) 0.45 ± 12.02<br />

(.9705)<br />

2 321.47 ± 19.50 .76 (.0040) 1.59 ± 16.49<br />

(.9248)<br />

3 311.41 ± 21.39 .81 (.0010) 8.46 ± 15.04<br />

(.5850)<br />

4 319.49 ± 17.69 .70 (.0110) 0.39 ± 18.28<br />

(.9835)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 320.42 ± 33.86<br />

2 322.94 ± 23.07 .85 (.0004) 2.53 ± 18.59<br />

(.8944)<br />

3 312.20 ± 20.75 .61 (.0347) 8.22 ± 26.80<br />

(.7647)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.

Anhang F 205<br />

Tabelle F21: Darstellung der Stabilität der Reaktionszeit (in ms) der Startlereaktion (80 dB)<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 271.30 ± 23.06<br />

1 283.43 ± 19.97 .92 (.0001) 12.23 ± 9.17<br />

(.2129)<br />

2 283.37 ± 17.17 .84 (.0010) 12.07 ± 12.76<br />

(.3646)<br />

3 281.27 ± 22.38 .83 (.0010) 9.96 ± 13.25<br />

(.4680)<br />

4 269.63 ± 14.53 .74 (.0050) 1.68 ± 15.63<br />

(.9165)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 287.56 ± 31.03<br />

2 283.64 ± 22.11 .90 (.0001) 3.92 ± 14.93<br />

(.7977)<br />

3 271.21 ±17.61 .60 (.0407) 16.35 ± 24.93<br />

(.5254)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.<br />

Tabelle F22: Darstellung der Stabilität der Reaktionszeit (in ms) der Startlereaktion (90 dB)<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 265.03 ± 21.64<br />

1 253.21 ± 15.59 .86 (.0001) 11.82 ± 11.53<br />

(.3270)<br />

2 254.33 ± 16.31 .85 (.0001) 10.70 ± 11.57<br />

(.3752)<br />

3 260.82 ± 19.61 .81 (.0010) 4.22 ± 12.80<br />

(.7480)<br />

4 251.09 ± 15.29 .74 (.0060) 13.94 ± 14.55<br />

(.3586)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 270.50 ± 30.04<br />

2 269.29 ± 20.34 .85 (.0004) 1.21 ± 16.68<br />

(.9435)<br />

3 254.88 ± 18.52 .62 (.0331) 15.61 ± 23.67<br />

(.5231)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.

Anhang F 206<br />

Tabelle F23: Darstellung der Stabilität der Magnitude (in mV) der Startlereaktion (60 dB)<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 17.53 ± 6.10<br />

1 13.33 ± 4.27 .95 (.0001) 4.20 ± 2.39<br />

(.1069)<br />

2 12.78 ± 4.40 .84 (.0007) 4.75 ± 3.42<br />

(.1918)<br />

3 10.87 ± 4.20 .86 (.0004) 6.66 ± 3.32<br />

(.0701)<br />

4 10.48 ± 3.46 .87 (.0003) 7.05 ± 3.55<br />

(.0728)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 16.62 ± 5.42<br />

2 18.42 ± 7.34 .67 (.0177) 1.8 ± 5.49<br />

(.7492)<br />

3 15.23 ± 4.71 .74 (.0057) 1.36 ± 3.70<br />

(.7200)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.<br />

Tabelle F24: Darstellung der Stabilität der Magnitude (in mV) der Startlereaktion (70 dB)<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 28.88 ± 12.16<br />

1 27.66 ± 13.23 .94 (.0001) 1.23 ± 4.54<br />

(.7919)<br />

2 23.05 ± 10.72 .82 (.0010) 5.84 ± 7.00<br />

(.4225)<br />

3 23.24 ± 11.93 .85 (.0010) 5.65 ± 6.67<br />

(.4155)<br />

4 19.14 ± 8.12 .90 (.0001) 9.75 ± 6.00<br />

(.1324)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 26.37 ± 10.73<br />

2 31.51 ± 14.30 .69 (.0122) 5.14 ± 10.32<br />

(.6285)<br />

3 23.71 ± 9.95 .71 (.0093) 2.66 ± 7.87<br />

(.7418)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.

Anhang F 207<br />

Tabelle F25: Darstellung der Stabilität der Magnitude (in mV) der Startlereaktion ( 80 dB)<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 54.90 ± 25.92<br />

1 43.88 ± 20.23 .99 (.0001) 11.02 ± 6.79<br />

(.1326)<br />

2 44.10 ± 21.69 .82 (.0010) 10.81 ± 7.93<br />

(.2003)<br />

3 40.24 ± 20.21 .85 (.0010) 14.66 ± 7.94<br />

(.0920)<br />

4 36.67 ± 15.73 .90 (.0001) 18.23 ± 10.42<br />

(.1082)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 54.57 ± 25.87<br />

2 57.37 ± 24.83 .79 (.0024) 2.80 ± 16.58<br />

(.8689)<br />

3 42.30 ± 15.68 .89 (.0001) 12.67 ± 13.93<br />

(.4009)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.<br />

Tabelle F26: Darstellung der Stabilität der Magnitude (in mV) der Startlereaktion (90 dB)<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 98.90 ± 41.29<br />

1 86.78 ± 39.33 .99 (.0001) 12.13 ± 7.01<br />

(.1116)<br />

2 76.95 ± 36.11 .96 (.0001) 21.95 ± 11.71<br />

(.0876)<br />

3 72.77 ± 37.48 .94 (.0001) 26.13 ± 13.89<br />

(.0866)<br />

4 72.17 ± 34.25 .95 (.0001) 26.74 ± 13.46<br />

(.0724)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 97.86 ± 40.12<br />

2 88.92 ± 34.21 .88 (.0001) 8.93 ± 18.86<br />

(.6451)<br />

3 84.29 ± 28.92 .89 (.0001) 13.57 ± 19.57<br />

(.5024)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.

Anhang F 208<br />

Tabelle F27: Darstellung der Stabilität der Ängstlichkeit (Skala 1-100)<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 10.25 ± 3.14<br />

1 12.83 ± 3.42 .90 (.0001) 2.58 ± 1.46<br />

(.1043)<br />

2 12.33 ± 3.22 .82 (.0010) 2.08 ± 1.90<br />

(.2955)<br />

3 10.17 ± 3.14 .86 (.0003) 0.08 ± 1.64<br />

(.9605)<br />

4 14.83 ± 5.48 .25 (.4285) 4.58 ± 5.59<br />

(.4295)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Ta M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 16.25 ± 4.55<br />

2 9.17 ± 2.99 .66 (.0199) 7.08 ± 3.42<br />

(.0627)<br />

3 12.08 ± 4.77 .85 (.0005) 4.17 ± 2.59<br />

(.1356)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.<br />

Tabelle F28: Darstellung der Stabilität der Erregung (Skala 1-100)<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 27.42 ± 6.16<br />

1 30.92 ± 6.80 .67 (.0171) 3.50 ± 5.30<br />

(.5222)<br />

2 28.25 ± 7.10 .62 (.0304) 0.83 ± 5.82<br />

(.8887)<br />

3 35.33 ± 6.44 .67 (.0170) 7.92 ± 5.12<br />

(.1506)<br />

4 30.92 ± 7.79 .38 (.2176) 3.50 ± 7.86<br />

(.6647)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 38.0 ± 5.78<br />

2 27.25 ± 6.02 .22 (.4901) 10.75 ± 7.37<br />

(.1725)<br />

3 22.92 ± 4.92 .54 (.0689) 15.08 ± 5.18<br />

(.0141)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.

Anhang F 209<br />

Tabelle F29: Darstellung der Stabilität des Wohlbefindens (Skala 1-100)<br />

kurzfristig (Placebo)<br />

Dosis M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

0 69.17 ± 5.21<br />

1 71.00 ± 5.33 .84 (.0006) 1.83 ± 2.99<br />

(.5525)<br />

2 64.75 ± 5.00 .83 (.0009) 4.42 ± 3.01<br />

(.1704)<br />

3 70.75 ± 4.52 .68 (.0157) 1.58 ± 3.96<br />

(.6971)<br />

4 62.67 ± 5.62 .66 (.0197) 6.50 ± 4.48<br />

(.1750)<br />

langfristig (Baseline)<br />

Tag M ± SEM r (p) ∆ ± SEM (p)<br />

1 64.92 ± 6.16<br />

2 71.17 ± 4.56 .54 (.706) 6.25 ± 5.33<br />

(.2660)<br />

3 65.50 ± 6.13 .67 (.177) 0.58 ± 5.01<br />

(.9094)<br />

Anmerkung: Dargestellt sind Mittelwerte (M) und Standardfehler der Mittelwerte (SEM) innerhalb der<br />

Dosisstufen 0 - 4, die Korrelationen der einzelnen Dosisstufe mit der Dosisstufe 0 (r) und deren<br />

Signifikanzniveau (p) sowie die mittlere Differenz der Werte der einzelnen Dosisstufen zu den Werten der<br />

Dosisstufe 0 (∆), die Standardfehler dieser Differenz (SEM) und deren Signifikanzniveau (p). Die gleichen<br />

Daten wurden ermittelt für die Versuchstage 1 -3.

Anhang G 210<br />

Anhang G: Modulierbarkeit<br />

Modulation der Reaktionszeit korrekter Antworten (Summe 10)<br />

250<br />

250<br />

RT (korrekte Antworten Summe10) in ms<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

200<br />

150<br />

100<br />

50<br />

0<br />

-50<br />

*<br />

-100<br />

-100<br />

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10<br />

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10<br />

D4 D3 D2 D1 - Y1 Y2 Y3 Y4 D4 D3 D2 D1 - Y1 Y2 Y3 Y4<br />

Dexmedetomedin<br />

Yohimbin<br />

Dexmedetomedin<br />

Yohimbin<br />

Abbildung G1: Darstellung der Modulierbarkeit der Reaktionszeiten im PASAT abhängig von der Summe des<br />

Ergebnisses (* = p < .05)<br />

Modulation der Anzahl falscher Antworten<br />

Modulation der Anzahl fehlender Antworten<br />

2,0<br />

4<br />

Anzahl falscher Antworten<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

1,5<br />

1,0<br />

0,5<br />

0,0<br />

-0,5<br />

-1,0<br />

-1,5<br />

Anzahl fehlender Antworten<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

3<br />

2<br />

1<br />

0<br />

-1<br />

-2<br />

-3<br />

-2,0<br />

-10 D4 -8 -6 D3 -4 D2 -2 D1 0- Y1 Y2 2 Y3 4 6 Y4 8 10<br />

Dexmedetomedin<br />

Yohimbin<br />

-4<br />

-10 -8<br />

D4<br />

-6 -4<br />

D3<br />

-2 0 2<br />

D2 D1 - Y1 Y2<br />

4<br />

Y3<br />

6 8<br />

Y4<br />

10<br />

Dosierungsstufen<br />

Dexmedetomedin<br />

Yohimbin<br />

Abbildung G2: Darstellung der Modulierbarkeit der Anzahl von Fehlern und Auslassungsfehlern im PASAT<br />

(* = p < .05)

Anhang G 211<br />

Modulation der Reaktionszeit (Minute 1)<br />

Modulation der Reaktionszeit (Minute 2)<br />

120<br />

120<br />

RT in ms (Minute 1)<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

100<br />

80<br />

60<br />

40<br />

20<br />

0<br />

-20<br />

RT in ms (Minute 2)<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

100<br />

80<br />

60<br />

40<br />

20<br />

0<br />

-20<br />

-40<br />

-40<br />

-10<br />

D4<br />

-8 -6<br />

D3<br />

-4<br />

D2<br />

-2<br />

D1<br />

0<br />

- Y1 Y2<br />

2<br />

Y3<br />

4 6<br />

Y4<br />

8 10<br />

-10<br />

D4<br />

-8 -6<br />

D3<br />

-4<br />

D2<br />

-2<br />

D1<br />

0<br />

- Y1 Y2<br />

2 4<br />

Y3<br />

6<br />

Y4<br />

8 10<br />

Dexmedetomedin<br />

Yohimbin<br />

Dexmedetomedin<br />

Yohimbin<br />

Modulation der Reaktionszeit (Minute 3)<br />

Modulation der Reaktionszeit (Minute 1-3)<br />

140<br />

60<br />

RT in ms (Minute 3)<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

120<br />

100<br />

80<br />

60<br />

40<br />

20<br />

0<br />

-20<br />

-40<br />

RT in ms (Minute 1-3)<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

40<br />

20<br />

0<br />

-20<br />

-40<br />

-60<br />

*<br />

*<br />

-60<br />

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10<br />

D4 D3 D2 D1 - Y1 Y2 Y3 Y4<br />

-80<br />

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10<br />

D4 D3 D2 D1 - Y1 Y2 Y3 Y4<br />

Dexmedetomedin<br />

Yohimbin<br />

Dexmedetomedin<br />

Yohimbin<br />

Abbildung G3: Darstellung der Modulierbarkeit der Reaktionszeiten im CRTT nach Minuten (* = p < .05)

Anhang G 212<br />

Modulation der Reaktionszeit (60 dB)<br />

Modulation der Reaktionszeit (70 dB)<br />

Modulation der Reaktionszeit (90 dB)<br />

40<br />

30<br />

40<br />

RT in ms (60 dB)<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

20<br />

0<br />

-20<br />

-40<br />

-60<br />

RT in ms (70 dB)<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

20<br />

10<br />

0<br />

-10<br />

-20<br />

-30<br />

*<br />

RT in ms (90 dB)<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

20<br />

0<br />

-20<br />

-40<br />

-60<br />

*<br />

*<br />

-80<br />

-40<br />

-80<br />

-10 -6 6 10<br />

-10 -6 6 10<br />

-10 D4 -8 -6 D3 -4 D2 -2 - 0 Y2 2 Y3 4 6 Y4 8 10<br />

D4 -8 D3 -4 D2 -2D1 - 0 Y1 Y2 2 Y3 4 Y4 8 D4 -8 D3 -4 D2 -2 D1 0- Y1 Y2 2 Y3 4 Y4 8 D1 Y1<br />

Dexmedetomedin<br />

Yohimbin<br />

Dexmedetomedin<br />

Yohimbin<br />

Dexmedetomedin<br />

Yohimbin<br />

Abbildung G4: Darstellung der Modulierbarkeit der Reaktionszeiten der Startlereaktion (* = p < .05)<br />

Modulation der Startlemagnitude (60 dB)<br />

Modulation der Startlemagnitude (70 dB)<br />

Modulation der Startlemagnitude (90 dB)<br />

15<br />

30<br />

60<br />

Startlemagnitude (mV)<br />

im Vergleich zu Placebo und Baseline<br />

10<br />

5<br />

0<br />

-5<br />

-10<br />

Startlemagnitude (mV)<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

20<br />

10<br />

0<br />

-10<br />

-20<br />

Startlemagnitude (mV)<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

40<br />

20<br />

0<br />

-20<br />

-40<br />

-60<br />

*<br />

*<br />

*<br />

-15<br />

-30<br />

-80<br />

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10<br />

-10 -6 6 10<br />

-10 D4 -8 -6 D3 -4 D2 -2 0- Y2 2 Y3 4 6 8Y4<br />

10<br />

D4 D3 D2 D1 - Y1 Y2 Y3 Y4 D4 -8 D3 -4 D2 -2 D1 - 0 Y1 Y2 2 Y3 4 Y4 8 D1 Y1<br />

Dexmedetomedin<br />

Yohimbin<br />

Dexmedetomedin<br />

Yohimbin<br />

Dexmedetomedin<br />

Yohimbin<br />

Abbildung G5: Darstellung der Modulierbarkeit der Magnitude der Startlereaktion (* = p < .05)

Anhang G 213<br />

Modualtion des Wohlbefindens<br />

Modualtion der Erregung<br />

15<br />

10<br />

Wohlbefinden (Visuelle Analogskala 1-100)<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

10<br />

5<br />

0<br />

-5<br />

-10<br />

Erregung (Visuelle Analogskala 1-100)<br />

im Vergleich zu Placebo & Baseline<br />

-15<br />

-25<br />

-10 -8 D4 -6 D3 -4 D2 -2 D1 0- Y1 Y2 2 4Y3 6 8Y4 10<br />

-10 D4 -8 -6 D3 -4 D2 -2 D1 - 0 Y1 Y2 2 Y3 4 6 Y4 8 10<br />

5<br />

0<br />

-5<br />

-10<br />

-15<br />

-20<br />

Dexmedetomedin<br />

Yohimbin<br />

Dexmedetomedin<br />

Yohimbin<br />

Abbildung G6: Darstellung der Modulierbarkeit des Wohlbefindens und der Erregung (* = p < .05)

Anhang H 214<br />

Anhang H: Pharmakodynamische Modellierbarkeit<br />

Tabelle H1: Darstellung der geschätzten E max - und EC 50 -Werte der Parameter<br />

Code Medikament Parameter Wert Schätzer SEM<br />

3 Dexmedetomidin SBP + 57 E max 42.363455 6.334123<br />

3 Dexmedetomidin SBP + 57 EC 50 0.090677 0.035132<br />

3 Yohimbin SBP + 57 E max (12.046600) 390.635619<br />

3 Yohimbin SBP + 57 EC 50 (454.948173) 17222.854737<br />

3 Dexmedetomidin NA + 43 E max ( )<br />

3 Dexmedetomidin NA + 43 EC 50 ( )<br />

3 Yohimbin NA + 43 E max (5.748162) 34.989415<br />

3 Yohimbin NA + 43 EC 50 (458.582552) 3255.355882<br />

3 Dexmedetomidin SBP + 19 E max 40.793655 7.698391<br />

3 Dexmedetomidin SBP + 19 EC 50 0.128606 0.055391<br />

3 Yohimbin SBP + 19 E max 19.009639 8.024973<br />

3 Yohimbin SBP + 19 EC 50 21.172766 28.342849<br />

3 Dexmedetomidin DHPG + 14 E max (11.164683) 50.365841<br />

3 Dexmedetomidin DHPG + 14 EC 50 (1.539008) 8.142333<br />

3 Yohimbin DHPG + 14 E max 1.313970 0.369167<br />

3 Yohimbin DHPG + 14 EC 50 1.794944 9.213557<br />

3 Dexmedetomidin DHPG + 43 E max 2.003054 1.078257<br />

3 Dexmedetomidin DHPG + 43 EC 50 0.033381 0.061910<br />

3 Yohimbin DHPG + 43 E max (0.551244) 1.005025<br />

3 Yohimbin DHPG + 43 EC 50 (0.001286) 38.960792<br />

3 Dexmedetomidin DBP + 57 E max (15.608332) 112.242255<br />

3 Dexmedetomidin DBP + 57 EC 50 (0.966238) 8.759717<br />

3 Yohimbin DBP + 57 E max 13.050257 9.256266<br />

3 Yohimbin DBP + 57 EC 50 13.249554 31.839669<br />

3 Dexmedetomidin CRTT RT E max 199.575537 429.891038<br />

3 Dexmedetomidin CRTT RT EC 50 0.434657 1.435459<br />

3 Yohimbin CRTT RT E max 51.002797 28.585016<br />

3 Yohimbin CRTT RT EC 50 49.095163 57.963101<br />

3 Dexmedetomidin startle 100 dB E max (97.420646) 512.889983<br />

3 Dexmedetomidin startle 100 dB EC 50 (1.587048) 9.733245<br />

3 Yohimbin startle 100 dB E max (2.903647) 564.530342<br />

3 Yohimbin startle 100 dB EC 50 (313.731159) 76952.019282<br />

4 Dexmedetomidin SBP + 57 E max 38.523774 1.489121<br />

4 Dexmedetomidin SBP + 57 EC 50 0.072644 0.007779<br />

4 Yohimbin SBP + 57 E max (9.012281) 6.102345<br />

4 Yohimbin SBP + 57 EC 50 (0.000715) 18.186693<br />

4 Dexmedetomidin NA + 43 E max 0.146187 0.136575<br />

4 Dexmedetomidin NA + 43 EC 50 0.042701 0.136820<br />

4 Yohimbin NA + 43 E max (6.122452) 1.769522<br />

4 Yohimbin NA + 43 EC 50 (719.607039) 243.365714<br />

4 Dexmedetomidin SBP + 19 E max (193.425160) 91.414625<br />

4 Dexmedetomidin SBP + 19 EC 50 (1.429833) 0.789669<br />

4 Yohimbin SBP + 19 E max (6.624166) 1.006516<br />

4 Yohimbin SBP + 19 EC 50 (0.000285) 5.320008<br />

4 Dexmedetomidin DHPG + 14 E max ( )<br />

4 Dexmedetomidin DHPG + 14 EC 50 ( )

Anhang H 215<br />

Code Medikament Parameter Wert Schätzer SEM<br />

4 Yohimbin DHPG + 14 E max 4.490716 2.442322<br />

4 Yohimbin DHPG + 14 EC 50 68.260228 81.913055<br />

4 Dexmedetomidin DHPG + 43 E max (0.000048) 8.359587<br />

4 Dexmedetomidin DHPG + 43 EC 50 (0.484030) 126630.142633<br />

4 Yohimbin DHPG + 43 E max 0.625814 0.466174<br />

4 Yohimbin DHPG + 43 EC 50 0.012659 20.025279<br />

4 Dexmedetomidin DBP + 57 E max 61.507269 102.547735<br />

4 Dexmedetomidin DBP + 57 EC 50 0.590035 1.398861<br />

4 Yohimbin DBP + 57 E max (0.011785) 6.260065<br />

4 Yohimbin DBP + 57 EC 50 (6.588925) 21233.099718<br />

4 Dexmedetomidin CRTT RT E max (813.895081) 3358.993743<br />

4 Dexmedetomidin CRTT RT EC 50 (1.577301) 7.572789<br />

4 Yohimbin CRTT RT E max 51.847253 39.371519<br />

4 Yohimbin CRTT RT EC 50 49.474659 92.856967<br />

4 Dexmedetomidin startle 100 dB E max (150.601841) 1133.642531<br />

4 Dexmedetomidin startle 100 dB EC 50 (1.561355) 13.691033<br />

4 Yohimbin startle 100 dB E max (32.912439) 8.684635<br />

4 Yohimbin startle 100 dB EC 50 (2.760272) 10.714489<br />

5 Dexmedetomidin SBP + 57 E max (112.847694) 690.067764<br />

5 Dexmedetomidin SBP + 57 EC 50 (0.470570) 3.371359<br />

5 Yohimbin SBP + 57 E max (92.787419) 859.316374<br />

5 Yohimbin SBP + 57 EC 50 (687.974152) 7460.162231<br />

5 Dexmedetomidin NA + 43 E max (0.671596) 0.320380<br />

5 Dexmedetomidin NA + 43 EC 50 (0.033643) 0.044650<br />

5 Yohimbin NA + 43 E max (3.167896) 9.395693<br />

5 Yohimbin NA + 43 EC 50 (689.466605) 2393.617447<br />

5 Dexmedetomidin SBP + 19 E max (0.002240) 367.586319<br />

5 Dexmedetomidin SBP + 19 EC 50 (0.308585) 66869.998478<br />

5 Yohimbin SBP + 19 E max (10.499997) 0.000206<br />

5 Yohimbin SBP + 19 EC 50 (0.000625) 0.000652<br />

5 Dexmedetomidin DHPG + 14 E max (7.874869) 66.131155<br />

5 Dexmedetomidin DHPG + 14 EC 50 (0.548871) 5.406971<br />

5 Yohimbin DHPG + 14 E max (0.174332) 0.738576<br />

5 Yohimbin DHPG + 14 EC 50 (0.072505) 141.278551<br />

5 Dexmedetomidin DHPG + 43 E max (8.070063) 52.420976<br />

5 Dexmedetomidin DHPG + 43 EC 50 (0.471970) 3.568162<br />

5 Yohimbin DHPG + 43 E max (0.000035) 3.017038<br />

5 Yohimbin DHPG + 43 EC 50 (93.845811) 15215339.867955<br />

5 Dexmedetomidin DBP + 57 E max (101.442655) 511.501543<br />

5 Dexmedetomidin DBP + 57 EC 50 (0.471894) 2.786642<br />

5 Yohimbin DBP + 57 E max (6.264766) 6.822720<br />

5 Yohimbin DBP + 57 EC 50 (0.003977) 32.098299<br />

5 Dexmedetomidin CRTT RT E max (745.177854) 4559.012401<br />

5 Dexmedetomidin CRTT RT EC 50 (0.560936) 3.977250<br />

5 Yohimbin CRTT RT E max (6.203380) 37.379584<br />

5 Yohimbin CRTT RT EC 50 (0.054678) 191.987042<br />

5 Dexmedetomidin startle 100 dB E max 84.959981 67.115719<br />

5 Dexmedetomidin startle 100 dB EC 50 0.069257 0.108743<br />

5 Yohimbin startle 100 dB E max 29.779674 19.979382<br />

5 Yohimbin startle 100 dB EC 50 2.207672 24.152872

Anhang H 216<br />

Code Medikament Parameter Wert Schätzer SEM<br />

6 Dexmedetomidin SBP + 57 E max 41.425902 16.959128<br />

6 Dexmedetomidin SBP + 57 EC 50 0.167966 0.147317<br />

6 Yohimbin SBP + 57 E max (0.249675) 0.781105<br />

6 Yohimbin SBP + 57 EC 50 (0.000734) 12.555745<br />

6 Dexmedetomidin NA + 43 E max (4414.65785) 12296.925738<br />

6 Dexmedetomidin NA + 43 EC 50 (3024.14492) 9768.191577<br />

6 Yohimbin NA + 43 E max (4.504188) 5.339691<br />

6 Yohimbin NA + 43 EC 50 (0.002703) 4.760860<br />

6 Dexmedetomidin SBP + 19 E max 60.978194 3.570450<br />

6 Dexmedetomidin SBP + 19 EC 50 0.217665 0.024197<br />

6 Yohimbin SBP + 19 E max (50.348633) 574.353478<br />

6 Yohimbin SBP + 19 EC 50 (654.889498) 8717.108993<br />

6 Dexmedetomidin DHPG + 14 E max (0.000279) 4.494203<br />

6 Dexmedetomidin DHPG + 14 EC 50 (0.247613) 7227.398107<br />

6 Yohimbin DHPG + 14 E max (18.001510) 94.974430<br />

6 Yohimbin DHPG + 14 EC 50 (663.429085) 4077.003165<br />

6 Dexmedetomidin DHPG + 43 E max (0.499418) 1.183370<br />

6 Dexmedetomidin DHPG + 43 EC 50 (0.007076) 468.429455<br />

6 Yohimbin DHPG + 43 E max (29.989512) 20.124842<br />

6 Yohimbin DHPG + 43 EC 50 (0.000017) 2.700993<br />

6 Dexmedetomidin DBP + 57 E max (61.136576) 164.170599<br />

6 Dexmedetomidin DBP + 57 EC 50 (1.659903) 5.198296<br />

6 Yohimbin DBP + 57 E max (65.448871) 234.417645<br />

6 Yohimbin DBP + 57 EC 50 (767.647803) 3204.470922<br />

6 Dexmedetomidin CRTT RT E max 322.226.006 61.015845<br />

6 Dexmedetomidin CRTT RT EC 50 0.243944 0.085347<br />

6 Yohimbin CRTT RT E max (53.048044) 7.333101<br />

6 Yohimbin CRTT RT EC 50 (0.000511) 5.033774<br />

6 Dexmedetomidin startle 100 dB E max (892.144997) 5300.863967<br />

6 Dexmedetomidin startle 100 dB EC 50 (1.557397) 10.801158<br />

6 Yohimbin startle 100 dB E max (1030.2889) 2240.135379<br />

6 Yohimbin startle 100 dB EC 50 (43.764854) 247.405692<br />

7 Dexmedetomidin SBP + 57 E max 66.416498 73.571478<br />

7 Dexmedetomidin SBP + 57 EC 50 0.352594 0.640569<br />

7 Yohimbin SBP + 57 E max 27.257721 64.671909<br />

7 Yohimbin SBP + 57 EC 50 106.921133 401.699655<br />

7 Dexmedetomidin NA + 43 E max 1.378027 1.491919<br />

7 Dexmedetomidin NA + 43 EC 50 0.779429 1.117971<br />

7 Yohimbin NA + 43 E max 2.707091 0.533001<br />

7 Yohimbin NA + 43 EC 50 52.098736 21.006933<br />

7 Dexmedetomidin SBP + 19 E max 31.700456 3.984092<br />

7 Dexmedetomidin SBP + 19 EC 50 0.015485 0.009053<br />

7 Yohimbin SBP + 19 E max (2.095969) 7.539809<br />

7 Yohimbin SBP + 19 EC 50 (0.042645) 116.298127<br />

7 Dexmedetomidin DHPG + 14 E max (0.425839) 0.315418<br />

7 Dexmedetomidin DHPG + 14 EC 50 (0.000001) 0.023726<br />

7 Yohimbin DHPG + 14 E max 5.073583 2.479242<br />

7 Yohimbin DHPG + 14 EC 50 83.363360 78.966599<br />

7 Dexmedetomidin DHPG + 43 E max (0.603228) 0.248221<br />

7 Dexmedetomidin DHPG + 43 EC 50 (0.006154) 0.024793

Anhang H 217<br />

Code Medikament Parameter Wert Schätzer SEM<br />

7 Yohimbin DHPG + 43 E max (18.645003) 71.273761<br />

7 Yohimbin DHPG + 43 EC 50 (446.235207) 1978.520032<br />

7 Dexmedetomidin DBP + 57 E max 44.757050 8.676490<br />

7 Dexmedetomidin DBP + 57 EC 50 0.133810 0.059746<br />

7 Yohimbin DBP + 57 E max (4.081878) 3.490098<br />

7 Yohimbin DBP + 57 EC 50 (0.006825) 26.128159<br />

7 Dexmedetomidin CRTT RT E max 309.694383 68.672140<br />

7 Dexmedetomidin CRTT RT EC 50 0.381042 0.135749<br />

7 Yohimbin CRTT RT E max 86.179812 40.411726<br />

7 Yohimbin CRTT RT EC 50 208.538795 135.050137<br />

7 Dexmedetomidin startle 100 dB E max 91.630946 8.852472<br />

7 Dexmedetomidin startle 100 dB EC 50 0.022830 0.009553<br />

7 Yohimbin startle 100 dB E max (32.111946) 18.149896<br />

7 Yohimbin startle 100 dB EC 50 (0.001400) 17.824967<br />

9 Dexmedetomidin SBP + 57 E max 98.651487 216.719897<br />

9 Dexmedetomidin SBP + 57 EC 50 1.440221 3.832286<br />

9 Yohimbin SBP + 57 E max 17.331175 2.654967<br />

9 Yohimbin SBP + 57 EC 50 31.671421 15.578911<br />

9 Dexmedetomidin NA + 43 E max 0.882891 0.083631<br />

9 Dexmedetomidin NA + 43 EC 50 0.109166 0.026409<br />

9 Yohimbin NA + 43 E max (0.973897) 8.260928<br />

9 Yohimbin NA + 43 EC 50 (854.484654) 8451.077156<br />

9 Dexmedetomidin SBP + 19 E max 46.946954 7.187845<br />

9 Dexmedetomidin SBP + 19 EC 50 0.116813 0.041124<br />

9 Yohimbin SBP + 19 E max (0.000894) 12.886708<br />

9 Yohimbin SBP + 19 EC 50 (82.807309) 3136426.687089<br />

9 Dexmedetomidin DHPG + 14 E max 0.750105 0.323409<br />

9 Dexmedetomidin DHPG + 14 EC 50 0.000001 0.028169<br />

9 Yohimbin DHPG + 14 E max (5.783529) 43.647814<br />

9 Yohimbin DHPG + 14 EC 50 (1643.79810) 14537.552464<br />

9 Dexmedetomidin DHPG + 43 E max (5.096072) 63.391674<br />

9 Dexmedetomidin DHPG + 43 EC 50 (1.823572) 26.525651<br />

9 Yohimbin DHPG + 43 E max (1.725654) 0.220321<br />

9 Yohimbin DHPG + 43 EC 50 (0.002138) 3.711278<br />

9 Dexmedetomidin DBP + 57 E max 11.372494 6.392464<br />

9 Dexmedetomidin DBP + 57 EC 50 0.041057 0.085803<br />

9 Yohimbin DBP + 57 E max 24.522269 8.926598<br />

9 Yohimbin DBP + 57 EC 50 47.331084 47.140776<br />

9 Dexmedetomidin CRTT RT E max 175.501204 27.160781<br />

9 Dexmedetomidin CRTT RT EC 50 0.076333 0.033286<br />

9 Yohimbin CRTT RT E max (99.610121) 6.617645<br />

9 Yohimbin CRTT RT EC 50 (2.398850) 2.962381<br />

9 Dexmedetomidin startle 100 dB E max (17.471516) 1.726497<br />

9 Dexmedetomidin startle 100 dB EC 50 (0.009914) 0.008105<br />

9 Yohimbin startle 100 dB E max 33.193946 7.599034<br />

9 Yohimbin startle 100 dB EC 50 35.812592 27.604700<br />

10 Dexmedetomidin SBP + 57 E max 10.142220 2.356179<br />

10 Dexmedetomidin SBP + 57 EC 50 0.010694 0.012918<br />

10 Yohimbin SBP + 57 E max 28.154240 1.122836<br />

10 Yohimbin SBP + 57 EC 50 25.790801 3.270509

Anhang H 218<br />

Code Medikament Parameter Wert Schätzer SEM<br />

10 Dexmedetomidin NA + 43 E max (2.676783) 33.596034<br />

10 Dexmedetomidin NA + 43 EC 50 (1.101198) 16.126943<br />

10 Yohimbin NA + 43 E max 0.592159 0.071107<br />

10 Yohimbin NA + 43 EC 50 3.216677 3.643822<br />

10 Dexmedetomidin SBP + 19 E max (94.929083) 813.961661<br />

10 Dexmedetomidin SBP + 19 EC 50 (0.909642) 9.112366<br />

10 Yohimbin SBP + 19 E max (13.651276) 2.941475<br />

10 Yohimbin SBP + 19 EC 50 (12.312320) 13.872585<br />

10 Dexmedetomidin DHPG + 14 E max (1.700000) 0.168067<br />

10 Dexmedetomidin DHPG + 14 EC 50 (0.000000) 0.001900<br />

10 Yohimbin DHPG + 14 E max (1.894727) 12.844672<br />

10 Yohimbin DHPG + 14 EC 50 (299.474007) 3249.390875<br />

10 Dexmedetomidin DHPG + 43 E max 0.893056 5.346886<br />

10 Dexmedetomidin DHPG + 43 EC 50 0.120706 1.523527<br />

10 Yohimbin DHPG + 43 E max (10.623777) 97.242045<br />

10 Yohimbin DHPG + 43 EC 50 (873.102680) 9377.653567<br />

10 Dexmedetomidin DBP + 57 E max (7.659965) 25.409051<br />

10 Dexmedetomidin DBP + 57 EC 50 (0.047296) 0.388994<br />

10 Yohimbin DBP + 57 E max (73.875463) 482.576461<br />

10 Yohimbin DBP + 57 EC 50 (874.055397) 6698.729781<br />

10 Dexmedetomidin CRTT RT E max 142.512076 33.127580<br />

10 Dexmedetomidin CRTT RT EC 50 0.072613 0.042018<br />

10 Yohimbin CRTT RT E max 41.350698 13.793128<br />

10 Yohimbin CRTT RT EC 50 16.858020 22.824504<br />

10 Dexmedetomidin startle 100 dB E max 65.586917 5.838079<br />

10 Dexmedetomidin startle 100 dB EC 50 0.046258 0.012268<br />

10 Yohimbin startle 100 dB E max 40.037249 35.785696<br />

10 Yohimbin startle 100 dB EC 50 103.328430 195.909201<br />

11 Dexmedetomidin SBP + 57 E max 48.939807 9.522165<br />

11 Dexmedetomidin SBP + 57 EC 50 0.411442 0.160331<br />

11 Yohimbin SBP + 57 E max (22.899377) 581.619563<br />

11 Yohimbin SBP + 57 EC 50 (832.317422) 24750.331165<br />

11 Dexmedetomidin NA + 43 E max 1.131561 0.067292<br />

11 Dexmedetomidin NA + 43 EC 50 0.092520 0.019335<br />

11 Yohimbin NA + 43 E max (3.794775) 4.542667<br />

11 Yohimbin NA + 43 EC 50 (613.803787) 901.700412<br />

11 Dexmedetomidin SBP + 19 E max (54.465285) 526.447222<br />

11 Dexmedetomidin SBP + 19 EC 50 (2.721144) 31.272993<br />

11 Yohimbin SBP + 19 E max 8.600119 0.701372<br />

11 Yohimbin SBP + 19 EC 50 49.501226 12.810759<br />

11 Dexmedetomidin DHPG + 14 E max 1.509269 4.707916<br />

11 Dexmedetomidin DHPG + 14 EC 50 0.516655 2.890993<br />

11 Yohimbin DHPG + 14 E max 0.925064 0.335696<br />

11 Yohimbin DHPG + 14 EC 50 23.162211 35.338763<br />

11 Dexmedetomidin DHPG + 43 E max (9.070119) 69.787206<br />

11 Dexmedetomidin DHPG + 43 EC 50 (3.449050) 30.994920<br />

11 Yohimbin DHPG + 43 E max (12.968030) 84.150807<br />

11 Yohimbin DHPG + 43 EC 50 (844.544387) 6403.473886<br />

11 Dexmedetomidin DBP + 57 E max (62.667232) 512.093227<br />

11 Dexmedetomidin DBP + 57 EC 50 (3.449153) 32.919060

Anhang H 219<br />

Code Medikament Parameter Wert Schätzer SEM<br />

11 Yohimbin DBP + 57 E max 11.937182 1.775701<br />

11 Yohimbin DBP + 57 EC 50 15.587296 9.719368<br />

11 Dexmedetomidin CRTT RT E max (0.012204) 1030.377119<br />

11 Dexmedetomidin CRTT RT EC 50 (0.698259) 97506.002913<br />

11 Yohimbin CRTT RT E max ( )<br />

11 Yohimbin CRTT RT EC 50 ( )<br />

11 Dexmedetomidin startle 100 dB E max (182.600182) 429.665157<br />

11 Dexmedetomidin startle 100 dB EC 50 (0.538412) 2.277329<br />

11 Yohimbin startle 100 dB E max (116.612217) 33.964712<br />

11 Yohimbin startle 100 dB EC 50 (1.509953) 9.903042<br />

12 Dexmedetomidin SBP + 57 E max 40.130159 86.234302<br />

12 Dexmedetomidin SBP + 57 EC 50 0.433046 12.93307<br />

12 Yohimbin SBP + 57 E max 32.970762 9.227599<br />

12 Yohimbin SBP + 57 EC 50 14.9452119 82.350505<br />

12 Dexmedetomidin NA + 43 E max 0.591919 0.105303<br />

12 Dexmedetomidin NA + 43 EC 50 0.050512 0.027995<br />

12 Yohimbin NA + 43 E max (4.478054) 21.086462<br />

12 Yohimbin NA + 43 EC 50 (1193.08493) 6570.561604<br />

12 Dexmedetomidin SBP + 19 E max (2.500286) 5.964350<br />

12 Dexmedetomidin SBP + 19 EC 50 (0.000032) 0.157486<br />

12 Yohimbin SBP + 19 E max (60.773940) 376.473537<br />

12 Yohimbin SBP + 19 EC 50 (722.891626) 5288.291478<br />

12 Dexmedetomidin DHPG + 14 E max (7.007791) 15.688320<br />

12 Dexmedetomidin DHPG + 14 EC 50 (1.423765) 3.714111<br />

12 Yohimbin DHPG + 14 E max (3.794450) 28.139529<br />

12 Yohimbin DHPG + 14 EC 50 (722.902564) 6330.994261<br />

12 Dexmedetomidin DHPG + 43 E max 2.301693 0.246218<br />

12 Dexmedetomidin DHPG + 43 EC 50 0.059646 0.018369<br />

12 Yohimbin DHPG + 43 E max (7.430304) 93.796219<br />

12 Yohimbin DHPG + 43 EC 50 (1191.11614) 17589.265910<br />

12 Dexmedetomidin DBP + 57 E max 13.205912 3.084501<br />

12 Dexmedetomidin DBP + 57 EC 50 0.082811 0.048093<br />

12 Yohimbin DBP + 57 E max (92.035803) 534.547629<br />

12 Yohimbin DBP + 57 EC 50 (1192.59875) 8101.490384<br />

12 Dexmedetomidin CRTT RT E max (12.822385) 12.376450<br />

12 Dexmedetomidin CRTT RT EC 50 (0.000033) 0.056230<br />

12 Yohimbin CRTT RT E max (0.001315) 504.742024<br />

12 Yohimbin CRTT RT EC 50 (306.737660) 172953724.180534<br />

12 Dexmedetomidin startle 100 dB E max 5.947408 3.872295<br />

12 Dexmedetomidin startle 100 dB EC 50 0.000003 0.043379<br />

12 Yohimbin startle 100 dB E max (10.500975) 12.814483<br />

12 Yohimbin startle 100 dB EC 50 (71.281750) 222.120226<br />

13 Dexmedetomidin SBP + 57 E max 95.697485 19.573637<br />

13 Dexmedetomidin SBP + 57 EC 50 0.336039 0.094537<br />

13 Yohimbin SBP + 57 E max 16.684267 2.982649<br />

13 Yohimbin SBP + 57 EC 50 42.673453 21.590603<br />

13 Dexmedetomidin NA + 43 E max 0.501408 0.835535<br />

13 Dexmedetomidin NA + 43 EC 50 0.109411 0.360553<br />

13 Yohimbin NA + 43 E max 1.315260 0.341182<br />

13 Yohimbin NA + 43 EC 50 131.468592 64.968967

Anhang H 220<br />

Code Medikament Parameter Wert Schätzer SEM<br />

13 Dexmedetomidin SBP + 19 E max (165.483312) 638.507693<br />

13 Dexmedetomidin SBP + 19 EC 50 (1.452571) 6.525668<br />

13 Yohimbin SBP + 19 E max 26.595165 8.600687<br />

13 Yohimbin SBP + 19 EC 50 60.900217 53.392544<br />

13 Dexmedetomidin DHPG + 14 E max (4.854096) 40.747900<br />

13 Dexmedetomidin DHPG + 14 EC 50 (1.452583) 14.197543<br />

13 Yohimbin DHPG + 14 E max (6.636444) 44.869237<br />

13 Yohimbin DHPG + 14 EC 50 (989.938482) 7808.345232<br />

13 Dexmedetomidin DHPG + 43 E max (1.127705) 1.713698<br />

13 Dexmedetomidin DHPG + 43 EC 50 (0.078117) 0.270890<br />

13 Yohimbin DHPG + 43 E max 2.128631 0.883916<br />

13 Yohimbin DHPG + 43 EC 50 93.207924 83.066427<br />

13 Dexmedetomidin DBP + 57 E max 42.170431 5.055877<br />

13 Dexmedetomidin DBP + 57 EC 50 0.375959 0.060388<br />

13 Yohimbin DBP + 57 E max (89.046602) 332.056587<br />

13 Yohimbin DBP + 57 EC 50 (900.102830) 3940.533937<br />

13 Dexmedetomidin CRTT RT E max (0.013873) 589.134232<br />

13 Dexmedetomidin CRTT RT EC 50 (0.138117) 11810.206981<br />

13 Yohimbin CRTT RT E max (41.367023) 35.484670<br />

13 Yohimbin CRTT RT EC 50 (0.003908) 19.990509<br />

13 Dexmedetomidin startle 100 dB E max (217.842218) 398.746220<br />

13 Dexmedetomidin startle 100 dB EC 50 (1.019743) 2.178345<br />

13 Yohimbin startle 100 dB E max (40.615006) 5.350712<br />

13 Yohimbin startle 100 dB EC 50 (1.053138) 3.460335<br />

14 Dexmedetomidin SBP + 57 E max 87.907801 119.816188<br />

14 Dexmedetomidin SBP + 57 EC 50 0.716428 1.382907<br />

14 Yohimbin SBP + 57 E max 3.674126 1.622641<br />

14 Yohimbin SBP + 57 EC 50 17.035431 28.236596<br />

14 Dexmedetomidin NA + 43 E max 1.708268 0.533440<br />

14 Dexmedetomidin NA + 43 EC 50 0.374750 0.201408<br />

14 Yohimbin NA + 43 E max 1.178721 3.584750<br />

14 Yohimbin NA + 43 EC 50 304.174871 1278.714942<br />

14 Dexmedetomidin SBP + 19 E max (78.895708) 293.387701<br />

14 Dexmedetomidin SBP + 19 EC 50 (1.649804) 7.181754<br />

14 Yohimbin SBP + 19 E max (120.010217) 800.438655<br />

14 Yohimbin SBP + 19 EC 50 (1180.87412) 9207.578267<br />

14 Dexmedetomidin DHPG + 14 E max ( )<br />

14 Dexmedetomidin DHPG + 14 EC 50 ( )<br />

14 Yohimbin DHPG + 14 E max (6.396537) 173.121578<br />

14 Yohimbin DHPG + 14 EC 50 (1173.13110) 37151.551262<br />

14 Dexmedetomidin DHPG + 43 E max (0.474971) 0.139583<br />

14 Dexmedetomidin DHPG + 43 EC 50 (0.000000) 0.015913<br />

14 Yohimbin DHPG + 43 E max 2.618348 0.848589<br />

14 Yohimbin DHPG + 43 EC 50 20.816309 23.503534<br />

14 Dexmedetomidin DBP + 57 E max (0.000180) 43.627214<br />

14 Dexmedetomidin DBP + 57 EC 50 (0.449712) 176906.067746<br />

14 Yohimbin DBP + 57 E max 13.812078 4.100227<br />

14 Yohimbin DBP + 57 EC 50 24.883952 24.085978<br />

14 Dexmedetomidin CRTT RT E max ( )<br />

14 Dexmedetomidin CRTT RT EC 50 ( )

Anhang H 221<br />

Code Medikament Parameter Wert Schätzer SEM<br />

14 Yohimbin CRTT RT E max (41.319247) 8.795656<br />

14 Yohimbin CRTT RT EC 50 (0.000551) 5.476602<br />

14 Dexmedetomidin startle 100 dB E max (104.589077) 413.057761<br />

14 Dexmedetomidin startle 100 dB EC 50 (1.781170) 8.223639<br />

14 Yohimbin startle 100 dB E max (31.439765) 530.234122<br />

14 Yohimbin startle 100 dB EC 50 (960.128859) 18928.189308<br />

15 Dexmedetomidin SBP + 57 E max 42.973331 2.250507<br />

15 Dexmedetomidin SBP + 57 EC 50 0.086396 0.011901<br />

15 Yohimbin SBP + 57 E max 39.746577 13.329139<br />

15 Yohimbin SBP + 57 EC 50 42.958207 37.507302<br />

15 Dexmedetomidin NA + 43 E max 2.120378 0.565067<br />

15 Dexmedetomidin NA + 43 EC 50 0.415347 0.173398<br />

15 Yohimbin NA + 43 E max (5.255579) 19.820044<br />

15 Yohimbin NA + 43 EC 50 (714.403498) 3147.529250<br />

15 Dexmedetomidin SBP + 19 E max 98.794849 69.562036<br />

15 Dexmedetomidin SBP + 19 EC 50 0.521773 0.528569<br />

15 Yohimbin SBP + 19 E max 20.732772 10.773727<br />

15 Yohimbin SBP + 19 EC 50 106.817844 123.130714<br />

15 Dexmedetomidin DHPG + 14 E max 1.121148 0.647456<br />

15 Dexmedetomidin DHPG + 14 EC 50 0.037664 0.074879<br />

15 Yohimbin DHPG + 14 E max 7.123163 6.172706<br />

15 Yohimbin DHPG + 14 EC 50 272.086496 381.485692<br />

15 Dexmedetomidin DHPG + 43 E max (6.024362) 57.095789<br />

15 Dexmedetomidin DHPG + 43 EC 50 (1.632506) 18.097542<br />

15 Yohimbin DHPG + 43 E max 3.441076 1.052058<br />

15 Yohimbin DHPG + 43 EC 50 47.264462 36.332785<br />

15 Dexmedetomidin DBP + 57 E max 28.113740 4.168918<br />

15 Dexmedetomidin DBP + 57 EC 50 0.108405 0.038959<br />

15 Yohimbin DBP + 57 E max 17.703384 6.147100<br />

15 Yohimbin DBP + 57 EC 50 7.825836 14.779256<br />

15 Dexmedetomidin CRTT RT E max (440.702730) 2260.373312<br />

15 Dexmedetomidin CRTT RT EC 50 (1.553563) 9.325684<br />

15 Yohimbin CRTT RT E max 93.820925 20.426111<br />

15 Yohimbin CRTT RT EC 50 15.215217 14.952939<br />

15 Dexmedetomidin startle 100 dB E max 392.404713 192.379220<br />

15 Dexmedetomidin startle 100 dB EC 50 0.188202 0.182987<br />

15 Yohimbin startle 100 dB E max (520.469619) 3290.634690<br />

15 Yohimbin startle 100 dB EC 50 (558.386090) 4502.982158<br />

Anmerkung: Werte in Klammern ( ) stellen laut WinNonlin-Software und nach Sichtkontrolle der Daten und<br />

Grafiken nicht-modellierbare Daten dar

Anhang I 222<br />

Anhang I: Grafische Darstellung der<br />

pharmakodynamischen Modellierbarkeit<br />

Abbildung I1:Modellierbarkeit der individuellen Messwerte, nicht-modellierbare Daten sind folgendermaßen<br />

gekennzeichnet: In Fällen fehlender Grafiken wurden diese von der WiNonlin-Software als nichtmodellierbar<br />

eingestuft und nicht erstellt.<br />

VP 3<br />

35<br />

3<br />

30<br />

2<br />

25<br />

1<br />

0<br />

20<br />

-1<br />

15<br />

10<br />

5<br />

Observed<br />

Predicted<br />

-2<br />

-3<br />

-4<br />

-5<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

Dex_+43<br />

-6<br />

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100<br />

Yoh_+43<br />

1.2<br />

1.0<br />

0.8<br />

0.6<br />

0.4<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.2<br />

0.0<br />

-0.2<br />

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100<br />

Yoh_+43<br />

30<br />

18<br />

16<br />

25<br />

14<br />

20<br />

12<br />

10<br />

15<br />

10<br />

Observed<br />

Predicted<br />

8<br />

6<br />

4<br />

Observed<br />

Predicted<br />

5<br />

2<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

Dex_+14<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120<br />

Yoh_+14<br />

2.5<br />

1.8<br />

2.0<br />

1.5<br />

1.6<br />

1.4<br />

1.2<br />

1.0<br />

1.0<br />

0.5<br />

0.0<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.8<br />

0.6<br />

0.4<br />

Observed<br />

Predicted<br />

-0.5<br />

0.2<br />

-1.0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

Dex_+14<br />

0.0<br />

0 20 40 60 80 100 120<br />

Yoh_+14

Anhang I 223<br />

2.5<br />

2.0<br />

2.0<br />

1.5<br />

1.0<br />

1.5<br />

1.0<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.5<br />

0.0<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.5<br />

-0.5<br />

0.0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

Dex_+43<br />

-1.0<br />

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100<br />

Yoh_+43<br />

18<br />

16<br />

14<br />

12<br />

5<br />

4<br />

3<br />

10<br />

2<br />

8<br />

6<br />

Observed<br />

Predicted<br />

1<br />

0<br />

Observed<br />

Predicted<br />

4<br />

-1<br />

2<br />

0<br />

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100<br />

Yoh_+43<br />

-2<br />

-3<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

Dex_+43<br />

100<br />

40<br />

80<br />

35<br />

60<br />

30<br />

25<br />

40<br />

20<br />

Observed<br />

Predicted<br />

20<br />

15<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0<br />

10<br />

5<br />

-20<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_mean<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120<br />

YOH_mean<br />

20<br />

15<br />

15<br />

10<br />

5<br />

10<br />

0<br />

5<br />

Observed<br />

Predicted<br />

-5<br />

Observed<br />

Predicted<br />

-10<br />

0<br />

-15<br />

-5<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_mean<br />

-20<br />

0 20 40 60 80 100 120<br />

YOH_mean

Anhang I 224<br />

VP 4<br />

35<br />

18<br />

30<br />

25<br />

16<br />

14<br />

12<br />

20<br />

10<br />

15<br />

10<br />

Observed<br />

Predicted<br />

8<br />

6<br />

4<br />

Observed<br />

Predicted<br />

5<br />

2<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_+43<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160<br />

YOH_+43<br />

0.20<br />

1.2<br />

0.15<br />

1.0<br />

0.8<br />

0.10<br />

0.05<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.6<br />

0.4<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.00<br />

0.2<br />

-0.05<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_+43<br />

0.0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160<br />

YOH_+43<br />

35<br />

8<br />

30<br />

7<br />

25<br />

6<br />

20<br />

15<br />

Observed<br />

Predicted<br />

5<br />

4<br />

3<br />

Observed<br />

Predicted<br />

10<br />

2<br />

5<br />

1<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30<br />

DEX_+14<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_+14<br />

3.5<br />

3.0<br />

2.5<br />

2.0<br />

1.5<br />

Observed<br />

Predicted<br />

1.0<br />

0.5<br />

0.0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_+14

Anhang I 225<br />

0.6<br />

1.4<br />

0.4<br />

1.2<br />

0.2<br />

1.0<br />

0.0<br />

0.8<br />

-0.2<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.6<br />

Observed<br />

Predicted<br />

-0.4<br />

0.4<br />

-0.6<br />

0.2<br />

-0.8<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_+43<br />

0.0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160<br />

YOH_+43<br />

25<br />

6<br />

20<br />

4<br />

15<br />

2<br />

10<br />

5<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0<br />

-2<br />

-4<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0<br />

-6<br />

-5<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_+43<br />

-8<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160<br />

YOH_+43<br />

160<br />

50<br />

140<br />

40<br />

120<br />

100<br />

30<br />

80<br />

Observed<br />

20<br />

Observed<br />

60<br />

Predicted<br />

10<br />

Predicted<br />

40<br />

20<br />

0<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_mean<br />

-10<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_mean<br />

30<br />

40<br />

25<br />

35<br />

20<br />

30<br />

15<br />

25<br />

10<br />

Observed<br />

20<br />

Observed<br />

5<br />

Predicted<br />

15<br />

Predicted<br />

0<br />

10<br />

-5<br />

5<br />

-10<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_mean<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_mean

Anhang I 226<br />

VP 5<br />

25<br />

20<br />

20<br />

15<br />

10<br />

15<br />

5<br />

10<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0<br />

Observed<br />

Predicted<br />

-5<br />

5<br />

-10<br />

0<br />

0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10<br />

DEX_+43<br />

-15<br />

0 20 40 60 80 100 120 140<br />

YOH_+43<br />

0.6<br />

0.6<br />

0.5<br />

0.5<br />

0.4<br />

0.4<br />

0.3<br />

0.2<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.3<br />

0.2<br />

0.1<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.1<br />

0.0<br />

0.0<br />

0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10<br />

DEX_+43<br />

-0.1<br />

0 20 40 60 80 100 120 140<br />

YOH_+43<br />

4<br />

12<br />

2<br />

10<br />

0<br />

8<br />

-2<br />

-4<br />

-6<br />

Observed<br />

Predicted<br />

6<br />

4<br />

Observed<br />

Predicted<br />

-8<br />

2<br />

-10<br />

0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12<br />

DEX_+14<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140<br />

YOH_+14<br />

1.6<br />

0.8<br />

1.4<br />

0.6<br />

1.2<br />

0.4<br />

1.0<br />

0.2<br />

0.8<br />

0.0<br />

0.6<br />

0.4<br />

Observed<br />

Predicted<br />

-0.2<br />

-0.4<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.2<br />

-0.6<br />

0.0<br />

-0.8<br />

-0.2<br />

0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12<br />

DEX_+14<br />

-1.0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140<br />

YOH_+14

Anhang I 227<br />

1.8<br />

0.8<br />

1.6<br />

0.6<br />

1.4<br />

0.4<br />

1.2<br />

1.0<br />

0.8<br />

0.6<br />

0.4<br />

0.2<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.2<br />

0.0<br />

-0.2<br />

-0.4<br />

-0.6<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.0<br />

-0.8<br />

-0.2<br />

0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10<br />

DEX_+43<br />

-1.0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140<br />

YOH_+43<br />

20<br />

14<br />

12<br />

15<br />

10<br />

10<br />

8<br />

6<br />

5<br />

Observed<br />

Predicted<br />

4<br />

2<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0<br />

0<br />

-2<br />

-5<br />

0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10<br />

DEX_+43<br />

-4<br />

0 20 40 60 80 100 120 140<br />

YOH_+43<br />

140<br />

60<br />

120<br />

100<br />

80<br />

50<br />

40<br />

30<br />

20<br />

60<br />

40<br />

20<br />

0<br />

Observed<br />

Predicted<br />

10<br />

0<br />

-10<br />

-20<br />

-30<br />

Observed<br />

Predicted<br />

-20<br />

0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12<br />

DEX_mean<br />

-40<br />

0 20 40 60 80 100 120 140<br />

YOH_mean<br />

60<br />

60<br />

50<br />

50<br />

40<br />

40<br />

30<br />

Observed<br />

30<br />

Observed<br />

20<br />

Predicted<br />

20<br />

Predicted<br />

10<br />

10<br />

0<br />

0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12<br />

DEX_mean<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140<br />

YOH_mean

Anhang I 228<br />

VP 6<br />

1.0<br />

30<br />

0.9<br />

25<br />

0.8<br />

0.7<br />

20<br />

15<br />

10<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.6<br />

0.5<br />

0.4<br />

0.3<br />

0.2<br />

Observed<br />

Predicted<br />

5<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_+43<br />

0.1<br />

0.0<br />

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10<br />

YOH_+43<br />

900<br />

9<br />

800<br />

8<br />

700<br />

7<br />

600<br />

6<br />

500<br />

5<br />

400<br />

300<br />

Observed<br />

Predicted<br />

4<br />

3<br />

Observed<br />

Predicted<br />

200<br />

2<br />

100<br />

1<br />

0<br />

0 100 200 300 400 500 600 700<br />

DEX_+43<br />

0<br />

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10<br />

YOH_+43<br />

10<br />

40<br />

35<br />

30<br />

25<br />

20<br />

15<br />

10<br />

5<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30<br />

DEX_+14<br />

Observed<br />

Predicted<br />

8<br />

6<br />

4<br />

2<br />

0<br />

-2<br />

-4<br />

-6<br />

0 20 40 60 80 100 120 140<br />

YOH_+14<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.4<br />

4.0<br />

0.2<br />

3.5<br />

0.0<br />

3.0<br />

-0.2<br />

2.5<br />

-0.4<br />

-0.6<br />

-0.8<br />

Observed<br />

Predicted<br />

2.0<br />

1.5<br />

1.0<br />

0.5<br />

Observed<br />

Predicted<br />

-1.0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30<br />

DEX_+14<br />

0.0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140<br />

YOH_+14<br />

40<br />

35<br />

30<br />

25<br />

20<br />

Observed<br />

15<br />

Predicted<br />

10<br />

5<br />

0<br />

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10<br />

YOH_+43

Anhang I 229<br />

12<br />

14<br />

10<br />

12<br />

8<br />

10<br />

6<br />

4<br />

Observed<br />

Predicted<br />

8<br />

6<br />

4<br />

Observed<br />

Predicted<br />

2<br />

2<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_+43<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_+43<br />

200<br />

70<br />

180<br />

160<br />

60<br />

140<br />

50<br />

120<br />

100<br />

80<br />

Observed<br />

Predicted<br />

40<br />

30<br />

Observed<br />

Predicted<br />

60<br />

20<br />

40<br />

20<br />

10<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_mean<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160<br />

YOH_mean<br />

200<br />

150<br />

100<br />

50<br />

Observed<br />

0<br />

Predicted<br />

-50<br />

-100<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_mean

Anhang I 230<br />

VP 7<br />

35<br />

16<br />

30<br />

14<br />

12<br />

25<br />

10<br />

20<br />

15<br />

Observed<br />

Predicted<br />

8<br />

6<br />

4<br />

Observed<br />

Predicted<br />

10<br />

2<br />

5<br />

0<br />

-2<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_+43<br />

-4<br />

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100<br />

YOH_+43<br />

0.45<br />

1.8<br />

0.40<br />

1.6<br />

0.35<br />

1.4<br />

0.30<br />

1.2<br />

0.25<br />

1.0<br />

0.20<br />

0.15<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.8<br />

0.6<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.10<br />

0.4<br />

0.05<br />

0.2<br />

0.00<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_+43<br />

0.0<br />

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100<br />

YOH_+43<br />

35<br />

12<br />

30<br />

10<br />

8<br />

25<br />

6<br />

20<br />

15<br />

Observed<br />

Predicted<br />

4<br />

2<br />

0<br />

Observed<br />

Predicted<br />

10<br />

-2<br />

5<br />

-4<br />

-6<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_+14<br />

-8<br />

0 20 40 60 80 100 120<br />

YOH_+14<br />

0.7<br />

3.5<br />

0.6<br />

0.5<br />

0.4<br />

3.0<br />

2.5<br />

0.3<br />

2.0<br />

0.2<br />

0.1<br />

0.0<br />

-0.1<br />

Observed<br />

Predicted<br />

1.5<br />

1.0<br />

0.5<br />

Observed<br />

Predicted<br />

-0.2<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_+14<br />

0.0<br />

0 20 40 60 80 100 120<br />

YOH_+14<br />

0.9<br />

4.0<br />

0.8<br />

3.5<br />

0.7<br />

3.0<br />

0.6<br />

2.5<br />

0.5<br />

2.0<br />

0.4<br />

0.3<br />

Observed<br />

Predicted<br />

1.5<br />

1.0<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.2<br />

0.5<br />

0.1<br />

0.0<br />

0.0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_+43<br />

-0.5<br />

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100<br />

YOH_+43

Anhang I 231<br />

35<br />

8<br />

30<br />

7<br />

25<br />

6<br />

5<br />

20<br />

4<br />

15<br />

10<br />

5<br />

Observed<br />

Predicted<br />

3<br />

2<br />

1<br />

0<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_+43<br />

-1<br />

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100<br />

YOH_+43<br />

160<br />

35<br />

140<br />

30<br />

120<br />

25<br />

100<br />

80<br />

60<br />

Observed<br />

Predicted<br />

20<br />

15<br />

Observed<br />

Predicted<br />

40<br />

10<br />

20<br />

5<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_mean<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120<br />

YOH_mean<br />

90<br />

50<br />

80<br />

45<br />

70<br />

40<br />

60<br />

50<br />

40<br />

30<br />

20<br />

Observed<br />

Predicted<br />

35<br />

30<br />

25<br />

20<br />

15<br />

10<br />

Observed<br />

Predicted<br />

10<br />

5<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_mean<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120<br />

YOH_mean

Anhang I 232<br />

VP 9<br />

25<br />

16<br />

20<br />

14<br />

12<br />

15<br />

10<br />

10<br />

Observed<br />

8<br />

Observed<br />

5<br />

Predicted<br />

6<br />

4<br />

Predicted<br />

0<br />

2<br />

-5<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40<br />

DEX_+43<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_+43<br />

0.7<br />

0.25<br />

0.6<br />

0.20<br />

0.5<br />

0.15<br />

0.4<br />

0.3<br />

0.2<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.10<br />

0.05<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.1<br />

0.00<br />

0.0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40<br />

DEX_+43<br />

-0.05<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_+43<br />

35<br />

10<br />

30<br />

8<br />

25<br />

6<br />

4<br />

20<br />

2<br />

15<br />

10<br />

5<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0<br />

-2<br />

-4<br />

-6<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30<br />

DEX_+14<br />

-8<br />

0 50 100 150 200 250 300 350<br />

YOH_+14<br />

1.2<br />

1.2<br />

1.0<br />

1.0<br />

0.8<br />

0.8<br />

0.6<br />

0.6<br />

Observed<br />

0.4<br />

Observed<br />

0.4<br />

Predicted<br />

0.2<br />

Predicted<br />

0.0<br />

0.2<br />

-0.2<br />

0.0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30<br />

DEX_+14<br />

-0.4<br />

0 50 100 150 200 250 300 350<br />

YOH_+14<br />

1.0<br />

2.5<br />

0.8<br />

0.6<br />

2.0<br />

0.4<br />

0.2<br />

1.5<br />

0.0<br />

-0.2<br />

Observed<br />

Predicted<br />

1.0<br />

Observed<br />

Predicted<br />

-0.4<br />

-0.6<br />

0.5<br />

-0.8<br />

-1.0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40<br />

DEX_+43<br />

0.0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_+43

Anhang I 233<br />

14<br />

20<br />

12<br />

18<br />

16<br />

10<br />

14<br />

8<br />

6<br />

Observed<br />

Predicted<br />

12<br />

10<br />

8<br />

Observed<br />

Predicted<br />

4<br />

6<br />

2<br />

4<br />

2<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40<br />

DEX_+43<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_+43<br />

160<br />

120<br />

140<br />

100<br />

120<br />

100<br />

80<br />

80<br />

Observed<br />

60<br />

Observed<br />

60<br />

Predicted<br />

40<br />

Predicted<br />

40<br />

20<br />

20<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_mean<br />

0<br />

0 50 100 150 200 250 300<br />

YOH_mean<br />

18<br />

35<br />

16<br />

30<br />

14<br />

12<br />

25<br />

10<br />

20<br />

8<br />

6<br />

4<br />

2<br />

Observed<br />

Predicted<br />

15<br />

10<br />

5<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_mean<br />

0<br />

0 50 100 150 200 250 300<br />

YOH_mean

Anhang I 234<br />

VP 10<br />

12<br />

25<br />

10<br />

20<br />

8<br />

15<br />

6<br />

4<br />

Observed<br />

Predicted<br />

10<br />

Observed<br />

Predicted<br />

2<br />

5<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25<br />

DEX_+43<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_+43<br />

0.5<br />

0.7<br />

0.4<br />

0.3<br />

0.6<br />

0.2<br />

0.5<br />

0.1<br />

0.0<br />

-0.1<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.4<br />

0.3<br />

Observed<br />

Predicted<br />

-0.2<br />

0.2<br />

-0.3<br />

-0.4<br />

0.1<br />

-0.5<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25<br />

DEX_+43<br />

0.0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_+43<br />

20<br />

14<br />

15<br />

12<br />

10<br />

10<br />

5<br />

0<br />

Observed<br />

Predicted<br />

8<br />

6<br />

4<br />

Observed<br />

Predicted<br />

-5<br />

2<br />

-10<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20<br />

DEX_+14<br />

0<br />

0 50 100 150 200 250<br />

YOH_+14<br />

2.0<br />

2.0<br />

1.8<br />

1.6<br />

1.5<br />

1.4<br />

1.0<br />

1.2<br />

1.0<br />

0.8<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.5<br />

0.0<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.6<br />

-0.5<br />

0.4<br />

0.2<br />

-1.0<br />

0.0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20<br />

DEX_+14<br />

-1.5<br />

0 50 100 150 200 250<br />

YOH_+14<br />

1.5<br />

2.5<br />

1.0<br />

2.0<br />

0.5<br />

1.5<br />

0.0<br />

1.0<br />

-0.5<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.5<br />

Observed<br />

Predicted<br />

-1.0<br />

0.0<br />

-1.5<br />

-0.5<br />

-2.0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25<br />

DEX_+43<br />

-1.0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_+43

Anhang I 235<br />

16<br />

14<br />

12<br />

10<br />

8<br />

6<br />

4<br />

Observed<br />

Predicted<br />

2<br />

0<br />

-2<br />

-4<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_+43<br />

50<br />

120<br />

45<br />

40<br />

100<br />

35<br />

30<br />

80<br />

25<br />

20<br />

15<br />

Observed<br />

Predicted<br />

60<br />

40<br />

Observed<br />

Predicted<br />

10<br />

5<br />

20<br />

0<br />

0 50 100 150 200 250<br />

YOH_mean<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25<br />

DEX_mean<br />

60<br />

30<br />

50<br />

25<br />

20<br />

40<br />

15<br />

30<br />

20<br />

Observed<br />

Predicted<br />

10<br />

5<br />

0<br />

Observed<br />

Predicted<br />

10<br />

-5<br />

-10<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25<br />

DEX_mean<br />

-15<br />

0 50 100 150 200 250<br />

YOH_mean

Anhang I 236<br />

VP 11<br />

35<br />

6<br />

30<br />

4<br />

25<br />

2<br />

20<br />

0<br />

15<br />

Observed<br />

Predicted<br />

-2<br />

Observed<br />

Predicted<br />

10<br />

-4<br />

5<br />

-6<br />

0<br />

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7<br />

DEX_+43<br />

-8<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_+43<br />

1.2<br />

1.0<br />

1.0<br />

0.8<br />

0.8<br />

0.6<br />

0.6<br />

Observed<br />

0.4<br />

Observed<br />

0.4<br />

Predicted<br />

0.2<br />

Predicted<br />

0.2<br />

0.0<br />

0.0<br />

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7<br />

DEX_+43<br />

-0.2<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_+43<br />

12<br />

8<br />

10<br />

8<br />

6<br />

4<br />

7<br />

6<br />

5<br />

2<br />

0<br />

-2<br />

-4<br />

-6<br />

Observed<br />

Predicted<br />

4<br />

3<br />

2<br />

1<br />

Observed<br />

Predicted<br />

-8<br />

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7<br />

DEX_+14<br />

0<br />

0 50 100 150 200 250 300 350 400<br />

YOH_+14<br />

1.5<br />

1.2<br />

1.0<br />

1.0<br />

0.8<br />

0.5<br />

Observed<br />

0.6<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.4<br />

Predicted<br />

0.0<br />

0.2<br />

-0.5<br />

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7<br />

DEX_+14<br />

0.0<br />

0 50 100 150 200 250 300 350 400<br />

YOH_+14<br />

2.0<br />

2.5<br />

1.5<br />

2.0<br />

1.5<br />

1.0<br />

1.0<br />

0.5<br />

Observed<br />

0.5<br />

Observed<br />

0.0<br />

Predicted<br />

0.0<br />

Predicted<br />

-0.5<br />

-0.5<br />

-1.0<br />

-1.0<br />

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7<br />

DEX_+43<br />

-1.5<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_+43

Anhang I 237<br />

14<br />

14<br />

12<br />

10<br />

12<br />

8<br />

10<br />

6<br />

4<br />

2<br />

Observed<br />

Predicted<br />

8<br />

6<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0<br />

4<br />

-2<br />

-4<br />

2<br />

-6<br />

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7<br />

DEX_+43<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_+43<br />

100<br />

50<br />

0<br />

-50<br />

Observed<br />

-100<br />

Predicted<br />

-150<br />

-200<br />

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7<br />

DEX_mean<br />

150<br />

180<br />

160<br />

100<br />

140<br />

50<br />

120<br />

100<br />

0<br />

Observed<br />

Predicted<br />

80<br />

60<br />

Observed<br />

Predicted<br />

-50<br />

40<br />

20<br />

-100<br />

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7<br />

DEX_mean<br />

0<br />

0 50 100 150 200 250 300<br />

YOH_mean

Anhang I 238<br />

VP 12<br />

16<br />

25<br />

14<br />

12<br />

20<br />

10<br />

15<br />

8<br />

6<br />

Observed<br />

Predicted<br />

10<br />

Observed<br />

Predicted<br />

4<br />

2<br />

5<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25<br />

DEX_+43<br />

0<br />

0 50 100 150 200 250<br />

YOH_+43<br />

0.50<br />

0.9<br />

0.45<br />

0.8<br />

0.40<br />

0.7<br />

0.35<br />

0.6<br />

0.30<br />

0.5<br />

0.25<br />

0.20<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.4<br />

0.3<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.15<br />

0.2<br />

0.10<br />

0.1<br />

0.05<br />

0.0<br />

0.00<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25<br />

DEX_+43<br />

-0.1<br />

0 50 100 150 200 250<br />

YOH_+43<br />

8<br />

14<br />

6<br />

12<br />

4<br />

10<br />

2<br />

0<br />

-2<br />

Observed<br />

Predicted<br />

8<br />

6<br />

Observed<br />

Predicted<br />

-4<br />

4<br />

-6<br />

2<br />

-8<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30<br />

DEX_+14<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160<br />

YOH_+14<br />

1.4<br />

0.9<br />

1.2<br />

0.8<br />

1.0<br />

0.7<br />

0.6<br />

0.8<br />

0.5<br />

0.6<br />

0.4<br />

0.2<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.4<br />

0.3<br />

0.2<br />

0.1<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30<br />

DEX_+14<br />

0.0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160<br />

YOH_+14<br />

2.0<br />

2.0<br />

1.8<br />

1.6<br />

1.5<br />

1.4<br />

1.2<br />

1.0<br />

1.0<br />

0.8<br />

0.6<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.5<br />

0.0<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.4<br />

0.2<br />

-0.5<br />

0.0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25<br />

DEX_+43<br />

-1.0<br />

0 50 100 150 200 250<br />

YOH_+43

Anhang I 239<br />

10<br />

20<br />

9<br />

8<br />

15<br />

7<br />

6<br />

10<br />

5<br />

4<br />

Observed<br />

Predicted<br />

5<br />

Observed<br />

Predicted<br />

3<br />

2<br />

0<br />

1<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25<br />

DEX_+43<br />

-5<br />

0 50 100 150 200 250<br />

YOH_+43<br />

25<br />

20<br />

20<br />

10<br />

0<br />

15<br />

-10<br />

10<br />

Observed<br />

Predicted<br />

-20<br />

Observed<br />

Predicted<br />

-30<br />

5<br />

-40<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30<br />

DEX_mean<br />

-50<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_mean<br />

14<br />

10<br />

12<br />

9<br />

8<br />

10<br />

7<br />

8<br />

6<br />

Observed<br />

Predicted<br />

6<br />

5<br />

4<br />

Observed<br />

Predicted<br />

4<br />

3<br />

2<br />

2<br />

1<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_mean<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30<br />

DEX_mean

Anhang I 240<br />

VP 13<br />

40<br />

14<br />

35<br />

12<br />

30<br />

10<br />

25<br />

20<br />

15<br />

Observed<br />

Predicted<br />

8<br />

6<br />

Observed<br />

Predicted<br />

10<br />

4<br />

5<br />

2<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20<br />

DEX_+43<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_+43<br />

0.50<br />

0.8<br />

0.45<br />

0.40<br />

0.35<br />

0.30<br />

0.7<br />

0.6<br />

0.5<br />

0.25<br />

0.20<br />

0.15<br />

0.10<br />

0.05<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.4<br />

0.3<br />

0.2<br />

0.1<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.00<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20<br />

DEX_+43<br />

0.0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_+43<br />

35<br />

25<br />

30<br />

20<br />

25<br />

20<br />

15<br />

15<br />

Observed<br />

Predicted<br />

10<br />

Observed<br />

Predicted<br />

10<br />

5<br />

5<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30<br />

DEX_+14<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_+14<br />

1.0<br />

1.4<br />

0.8<br />

1.2<br />

0.6<br />

1.0<br />

0.8<br />

0.4<br />

0.6<br />

0.2<br />

0.0<br />

-0.2<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.4<br />

0.2<br />

0.0<br />

-0.2<br />

Observed<br />

Predicted<br />

-0.4<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30<br />

DEX_+14<br />

-0.4<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_+14<br />

1.6<br />

1.4<br />

1.2<br />

1.0<br />

0.8<br />

Observed<br />

0.6<br />

Predicted<br />

0.4<br />

0.2<br />

0.0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_+43

Anhang I 241<br />

16<br />

18<br />

14<br />

16<br />

12<br />

14<br />

10<br />

8<br />

6<br />

Observed<br />

Predicted<br />

12<br />

10<br />

8<br />

6<br />

Observed<br />

Predicted<br />

4<br />

4<br />

2<br />

2<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20<br />

DEX_+43<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_+43<br />

100<br />

100<br />

50<br />

80<br />

0<br />

60<br />

40<br />

-50<br />

-100<br />

Observed<br />

Predicted<br />

20<br />

0<br />

Observed<br />

Predicted<br />

-150<br />

-20<br />

-200<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25<br />

DEX_mean<br />

-40<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_mean<br />

45<br />

60<br />

40<br />

35<br />

50<br />

30<br />

40<br />

25<br />

20<br />

15<br />

Observed<br />

Predicted<br />

30<br />

20<br />

Observed<br />

Predicted<br />

10<br />

5<br />

10<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25<br />

DEX_mean<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_mean

Anhang I 242<br />

VP 14<br />

35<br />

4.0<br />

30<br />

3.5<br />

25<br />

3.0<br />

20<br />

15<br />

Observed<br />

Predicted<br />

2.5<br />

2.0<br />

1.5<br />

Observed<br />

Predicted<br />

10<br />

1.0<br />

5<br />

0.5<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40<br />

DEX_+43<br />

0.0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160<br />

YOH_+43<br />

0.9<br />

0.40<br />

0.8<br />

0.35<br />

0.7<br />

0.30<br />

0.6<br />

0.5<br />

0.4<br />

0.3<br />

0.2<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.25<br />

0.20<br />

0.15<br />

0.10<br />

0.05<br />

0.00<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.1<br />

-0.05<br />

0.0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40<br />

DEX_+43<br />

-0.10<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160<br />

YOH_+43<br />

16<br />

25<br />

14<br />

12<br />

20<br />

10<br />

15<br />

8<br />

6<br />

Observed<br />

Predicted<br />

10<br />

Observed<br />

Predicted<br />

4<br />

2<br />

5<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_+14<br />

0<br />

0 50 100 150 200 250<br />

YOH_+14<br />

2.0<br />

1.5<br />

1.0<br />

0.5<br />

0.0<br />

-0.5<br />

-1.0<br />

Observed<br />

Predicted<br />

-1.5<br />

-2.0<br />

-2.5<br />

0 50 100 150 200 250<br />

YOH_+14<br />

0.6<br />

2.5<br />

0.5<br />

2.0<br />

0.4<br />

1.5<br />

0.3<br />

0.2<br />

Observed<br />

Predicted<br />

1.0<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.1<br />

0.5<br />

0.0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40<br />

DEX_+43<br />

0.0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160<br />

YOH_+43

Anhang I 243<br />

4<br />

12<br />

3<br />

2<br />

10<br />

1<br />

0<br />

8<br />

-1<br />

-2<br />

-3<br />

Observed<br />

Predicted<br />

6<br />

4<br />

Observed<br />

Predicted<br />

-4<br />

-5<br />

2<br />

-6<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40<br />

DEX_+43<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160<br />

YOH_+43<br />

60<br />

50<br />

40<br />

30<br />

Observed<br />

20<br />

Predicted<br />

10<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_mean<br />

20<br />

10<br />

18<br />

16<br />

14<br />

12<br />

8<br />

6<br />

4<br />

10<br />

8<br />

6<br />

4<br />

2<br />

Observed<br />

Predicted<br />

2<br />

0<br />

-2<br />

-4<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40<br />

DEX_mean<br />

-6<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_mean

Anhang I 244<br />

VP 15<br />

35<br />

35<br />

30<br />

30<br />

25<br />

25<br />

20<br />

20<br />

15<br />

Observed<br />

Predicted<br />

15<br />

Observed<br />

Predicted<br />

10<br />

10<br />

5<br />

5<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_+43<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160<br />

YOH_+43<br />

1.0<br />

1.0<br />

0.9<br />

0.9<br />

0.8<br />

0.8<br />

0.7<br />

0.7<br />

0.6<br />

0.6<br />

0.5<br />

0.4<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.5<br />

0.4<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.3<br />

0.3<br />

0.2<br />

0.2<br />

0.1<br />

0.1<br />

0.0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_+43<br />

0.0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160<br />

YOH_+43<br />

40<br />

16<br />

35<br />

14<br />

30<br />

12<br />

25<br />

20<br />

15<br />

10<br />

Observed<br />

Predicted<br />

10<br />

8<br />

6<br />

Observed<br />

Predicted<br />

5<br />

4<br />

0<br />

2<br />

-5<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30<br />

DEX_+14<br />

0<br />

0 50 100 150 200 250<br />

YOH_+14<br />

1.4<br />

3.5<br />

1.2<br />

3.0<br />

1.0<br />

2.5<br />

0.8<br />

2.0<br />

0.6<br />

Observed<br />

Predicted<br />

1.5<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0.4<br />

1.0<br />

0.2<br />

0.5<br />

0.0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30<br />

DEX_+14<br />

0.0<br />

0 50 100 150 200 250<br />

YOH_+14<br />

1.5<br />

3.0<br />

1.0<br />

2.5<br />

0.5<br />

2.0<br />

0.0<br />

Observed<br />

Predicted<br />

1.5<br />

1.0<br />

Observed<br />

Predicted<br />

-0.5<br />

0.5<br />

-1.0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_+43<br />

0.0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160<br />

YOH_+43

Anhang I 245<br />

25<br />

20<br />

18<br />

20<br />

16<br />

14<br />

15<br />

12<br />

10<br />

Observed<br />

Predicted<br />

10<br />

8<br />

Observed<br />

Predicted<br />

6<br />

5<br />

4<br />

2<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_+43<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160<br />

YOH_+43<br />

90<br />

100<br />

80<br />

90<br />

70<br />

80<br />

60<br />

70<br />

50<br />

60<br />

40<br />

30<br />

Observed<br />

Predicted<br />

50<br />

40<br />

Observed<br />

Predicted<br />

20<br />

30<br />

10<br />

20<br />

0<br />

10<br />

-10<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_mean<br />

0<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_mean<br />

300<br />

150<br />

250<br />

100<br />

200<br />

50<br />

150<br />

100<br />

Observed<br />

Predicted<br />

0<br />

Observed<br />

Predicted<br />

50<br />

-50<br />

0<br />

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35<br />

DEX_mean<br />

-100<br />

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200<br />

YOH_mean

Erklärung zur Dissertation<br />

Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Arbeit selbständig und ohne Benutzung anderer<br />

als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe. Die aus fremden Quellen direkt oder<br />

indirekt übernommenen Gedanken sind als solche kenntlich gemacht.<br />

Die Arbeit wurde bisher in gleicher oder ähnlicher Form keiner anderen Prüfungsbehörde<br />

vorgelegt und auch noch nicht veröffentlicht.<br />

Trier, den 11.12.06

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