Interventionelle Therapie primärer Lebertumoren - Institut für ...

Der Onkologe
Organ der Deutschen Krebsgesellschaft e.V.
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T.J. Vogl
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Onkologe 2012 · 18:593–601 · DOI 10.1007/s00761-012-2237-7
© Springer-Verlag 2012
zur nichtkommerziellen Nutzung auf der
privaten Homepage und Institutssite des Autors
T.J. Vogl · F. Marquardt · W. Bechstein · J. Trojan · N.N.N. Naguib · T. Gruber-Rouh · M. Beeres · C. Lee
Interventionelle Therapie primärer Lebertumoren
www.DerOnkologe.de

Leitthema
Onkologe 2012 · 18:593–601
DOI 10.1007/s00761-012-2237-7
Online publiziert: 13. Juni 2012
© Springer-Verlag 2012
T.J. Vogl 1 · F. Marquardt 1 · W. Bechstein 2 · J. Trojan 3 · N.N.N. Naguib 1 ·
T. Gruber-Rouh 1 · M. Beeres 1 · C. Lee 1
1
Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Universitätsklinikum
Frankfurt/Main, Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt, Frankfurt/Main
2
Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Universitätsklinikum Frankfurt/
Main, Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt, Frankfurt/Main
3
Medizinische Klinik I: Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinikum
Frankfurt/Main, Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt, Frankfurt/Main
Interventionelle Therapie
primärer Lebertumoren
Die interventionelle Onkologie bietet
mannigfaltige Therapiemöglichkeiten
für das hepatozelluläre
Karzinom (HCC) und auch das intrahepatische
Cholangiokarzinom
(ICC) in der Palliativsituation. Im
Verlauf dieses Beitrags sollen die
wichtigsten Vertreter dieser Verfahren,
die transarterielle Chemoembolisation
(TACE), die selektive
interne Radiotherapie (SIRT),
die laserinduzierte Thermotherapie
(LITT), die Radiofrequenzablation
(RFA) und die Mikrowellenablation
(MWA) vorgestellt werden.
Indikationen stellen fortgeschrittene
Krankheitsstadien dar, mit entweder
fehlender Möglichkeit einer
chirurgischen Resektion oder dem
Progress bei systemischer Chemooder
Immuntherapie.
Hepatozelluläres Karzinom
Das HCC zählt zu den häufigsten malignen
Tumoren weltweit [2]. Resektion
und Lebertransplantation stellen
den Goldstandard der kurativen Therapie
dar, sind jedoch durch Anforderungen
an Tumorgröße und Ausbreitung,
Leberrestfunktion, Allgemeinzustand
des Patienten und das Angebot an Spenderorganen
in ihren Einsatzmöglichkeiten
limitiert. So sind nur 5–15% der Patienten
bei Diagnosestellung als operabel
einzustufen [23, 25].
Für die Mehrzahl der Patienten müssen
alternative Therapien gefunden werden.
Hier bieten sich die interventionellen
Verfahren wie TACE, SIRT sowie die
perkutanen ablativen Verfahren wie RFA,
LITT und MWA an [23].
Perkutane ablative Verfahren
Die im Folgenden vorgestellten perkutan
ablativen Verfahren sind Vertreter der
Thermoablation. Dabei wird das Tumorgewebe
durch Hitze zerstört, welche mittels
einer Sonde direkt im Tumor abgegeben
wird. Eine 0,5–1 cm breite Randzone
von nichttumorösem Lebergewebe sollte
dabei stets mitbehandelt werden, um
mögliche Mikrometastasen zu zerstören
und das Risiko eines Lokalrezidivs zu minimieren
[3, 17]. Sie können zumeist in
Lokalanästhesie mit zusätzlicher Gabe
von Schmerz- und Beruhigungsmitteln
durchgeführt werden.
Radiofrequenzablation
Die Frequenz des zur RFA verwendeten
elektrischen Felds beträgt 350–480 kHz
und führt in den Zellen nahe der Sondenspitze
zur Anregung von Ionen und
so zu Reibungswärme [2]. Bei monopolaren
Sonden wird ein Strom über die
Sonde ein- und über eine großflächige
Klebeelektrode abgeleitet. Diese bergen
bei schlechtem Kontakt die Gefahr
von Hautverbrennungen [3, 13]. Bipolare
Sonden dagegen leiten einen hochfrequenten
Strom ein und auch selbst wieder
aus [13]. Die RFA-Sonde wird unter
CT-, MRT- oder Sonographiekontrolle
positioniert. Die Sonden selbst bieten
mittels Impedanz- und Temperaturmessung
Methoden, um abzuschätzen, ob die
Ablation erfolgreich verläuft oder möglicherweise
„Heat-sink“-Effekte durch angrenzende
Gefäße auftreten [13]. Mit eingebauter
Kühlung des Applikators, pulsierender
und langsamer Energieabgabe
kann eine Ablationszone von bis zu 5 cm
erreicht werden [2, 3, 13].
Komplikationen
und Nebenwirkungen
Da während der Therapie die Bildgebung
beeinträchtigt ist, muss die Sonde genau
platziert werden. Eine Fehllage kann bei
umliegenden Organen zu Schäden führen
und ein chirurgisches Eingreifen erfordern.
Eine ungenügende Ablation birgt
dagegen die Gefahr eines Rezidivs [2].
» Häufigste Komplikation
ist die Blutung
Die Blutung ist die häufigste Komplikation,
erfordert aber selten eine Transfusion
(

Leitthema
beträgt die Komplikationsrate ca. 3–7%
und die Mortalitätsrate ca. 0–1,2% [2, 13].
Outcome
Bei Läsionen

Zusammenfassung · Abstract
perirenalen Entzündungen und Darmverletzungen
wird berichtet [12, 17, 18, 22].
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© Springer-Verlag 2012
DOI 10.1007/s00761-012-2237-7
Outcome
Im Jahr 2000 konnten Vogl et al. bei 12 Patienten
mit 17 HCC-Herden eine mittlere
Überlebenszeit von 32 Monaten dokumentieren
[17]. Die LITT eignet sich für
den Einsatz bei ≤5 Läsionen mit ≤5 cm
Durchmesser. Kontraindikationen für
den Einsatz von LITT sind absolute MRT-
Kontraindikationen und Gerinnungsparameter
≥50% unterhalb der Norm.
Transarterielle Verfahren
Transarterielle Chemoembolisation
Die TACE fußt darauf, dass das HCC
hauptsächlich aus der A. hepatica communis
versorgt wird. Speziell höhergradige
HCC zeigen ein arterielles Enhancement
bis zu 90% bei geringem portalvenösem
Enhancement [2, 25].
In Lokalanästhesie werden über einen
intraarteriellen Katheter selektiv Chemotherapeutika
und Embolisationsmittel
in die arteriellen Tumorgefäße appliziert.
Neben der Ischämie führt das Embolisationsmittel
lokal zu einer längeren
und höheren Konzentration des Chemotherapeutikums
als bei einer vergleichbaren
systemischen Chemotherapie. Die gesunden
Leberzellen werden nur gering beeinträchtigt,
da ihre Versorgung über die
Portalvene ungestört ist [2]. Eine PVT
oder Invasion des Tumors in die Portalvene
stellt daher meist eine Kontraindikation
dar. Weitere sind Tumorlast von über
75% der Leber, extrahepatische Metastasen,
Child-C-Leberzirrhose, hepatische
Enzephalopathie, akute schwere kardiopulmonale
Begleiterkrankungen, erheblich
reduzierter Allgemeinzustand oder
floride Infektsituationen [23].
Komplikationen und
Nebenwirkungen
Das Postembolisationssyndrom (PES),
bestehend aus Fieber, abdominalen
Schmerzen und Übelkeit, ist eine häufige
Nebenwirkung. Seltener sind Komplikationen
wie Leberabszess oder Cholezystitis.
Akutes Leberversagen, Gallenblasennekrose,
Fehlembolisation und transien-
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T. Gruber-Rouh · M. Beeres · C. Lee
Interventionelle Therapie primärer Lebertumoren
Zusammenfassung
Der vorliegende Beitrag befasst sich mit der
Vorstellung interventioneller Therapieverfahren
wie transarterielle Chemoembolisation
(TACE), selektive interne Radiotherapie (SIRT),
Radiofrequenzablation (RFA), laserinduzierte
Thermotherapie (LITT) und Mikrowellenablation
(MWA) für die palliative Therapie von
malignen primären Lebertumoren wie dem
hepatozellulären Karzinom (HCC) und dem
intrahepatischen Cholangiokarzinom (ICC).
Da zum Zeitpunkt der Diagnosestellung viele
Patienten mit einem HCC oder ICC als inoperabel
eingestuft werden, stellen die interventionell-onkologischen
Verfahren neben der
Interventional therapy of primary liver tumors
Abstract
The aim of this article is to present interventional
therapy methods, such as transarterial
chemoembolization (TACE), selective internal
radiation therapy (SIRT), radiofrequency
ablation (RFA), laser-induced thermotherapy
(LITT) and microwave ablation (MWA) for palliative
therapy of primary malignant liver tumors,
such as hepatocellular carcinoma (HCC)
and intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC).
At the time of diagnosis many patients with
HCC and ICC do not have resectable tumors
and in addition to systematic chemotherapy
locoregional therapies become important
te Bilirubinerhöhung sind als sehr selten
anzusehen [2, 9, 14, 23].
Einsatzbereiche
Die TACE ist als palliative oder neoadjuvante
Therapie zum Downsizing und
Downstaging sowie zum Bridging geeignet
[9, 11, 20, 23]. Empfohlen ist sie zur
palliativen Erstlinientherapie für inoperable
Patienten mit multifokalem HCC,
ohne Gefäßinvasion oder extrahepatische
Manifestation [11]. Die Kombination aus
TACE und RFA erwies sich beim Frühstadium
des HCC und Child-Pugh Klasse A
als der Resektion ebenbürtig. Sicherheit
und Überleben waren vergleichbar [7].
Weiterentwicklungen
Nichtresorbierbare Drug-Eluting Beads
(DEB), welche Chemotherapeutika über
systemischen Chemotherapie wichtige Therapieformen
dar. Erläutert werden die allgemeinen
technischen Grundlagen dieser Verfahren
sowie die jeweiligen Einsatzbereiche
und Voraussetzungen. Neben den Vorteilen
und Resultaten wird auch auf die Kontraindikationen,
Komplikationen und Nebenwirkungen
eingegangen.
Schlüsselwörter
Primäre Lebermalignome · Laserinduzierte
Thermotherapie · Transarterielle
Chemoembolisation · Mikrowellenablation ·
Radiofrequenzablation
alternative therapy options in the field of interventional
oncology. The basic principles of
these interventions, the respective application
area and conditions are defined. In addition
the advantages of the methods, results
and also contraindications, complications
and possible side effects are discussed.
Keywords
Liver tumor · Laser-induced thermotherapy ·
Transarterial chemoembolization ·
Microwave ablation · Radiofrequency
ablation
mehrere Tage abgeben können, stellen
eine vielversprechende Weiterentwicklung
dar [2, 9, 11]. DEB-TACE wurde in
einer europäischen Phase-II-Studie vs.
konventionelle TACE getestet. Bei höheren
Tumoransprechraten konnte die Leber-
und Kardiotoxizität als signifikant erniedrigt
gegenüber der konventionell behandelten
Gruppe dokumentiert werden
[16]. Kombinationen mit systemischen
Medikamenten, z. B. dem Multikinase-
Inhibitor Sorafenib, oder lokalen Injektionen
werden derzeit erprobt [11].
Selektive interne Radiotherapie
Die SIRT des HCC verwendet meist 20–
60 µm durchmessende 90 Yttrium-Mikrosphären,
welche bis in die Kapillaren vordringen
können. 90 Yttrium ist ein β-Strah-
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Leitthema
Abb. 2 8 CT während der Ablation. Beachte die Sondenlage. Abladiert wurde
mit je 45, 60 und 85 W über jeweils 1 min, dann über 3 min
Abb. 3 8 Dieses MRT-Bild zeigt, dass der intrahepatische Herd komplett abladiert
und nekrotisiert werden konnte
ler mit einer Halbwertszeit von ca. 64 h.
Die Gabe in die Tumorarterie führt zu
einer Anreicherung im Tumor bei Schonung
anderer Gewebe. So erfolgt eine
Hochdosisbestrahlung des Tumors über
etwa 10 Tage [2, 14]. Die Vorgehensweise
ähnelt der TACE und setzt auch eine arterielle
Hypervaskularisation des Tumors
voraus.
Komplikationen und
Nebenwirkungen
Die Verschleppung von Sphären stellt ein
wesentliches Problem dar und verursacht
schlecht heilende Strahlungsulzera in
Duodenum und Pankreas. Vor Verabreichung
wird daher nach gastrointestinalen
Kollateralen gesucht, um sie interventionell
zu embolisieren. Auch muss ein großes
intratumorales Shuntvolumen ausgeschlossen
werden, das zu starker Strahlenbelastung
der Lunge und so zu einer Strahlenpneumonie
führen kann. Bei mehr als
20% nichtverschließbarem Shuntvolumen
sollte eine SIRT nicht durchgeführt werden
[2, 4].
Nebenwirkungen umfassen den meist
transienten Abfall der Lymphozytenzahl
(60–75%), Müdigkeit (57%), Schmerzen
(23%), Übelkeit und Erbrechen (20%),
Grad-3/4-Bilirubin-Toxizität (20%). Das
PES tritt seltener auf als bei TACE [2, 4].
Outcome
Die SIRT hat sich der TACE als ebenbürtig
erwiesen, zusätzlich mit dem Benefit
der teilweisen Einsatzmöglichkeit bei
Portalvenenthrombose. In Studien wurden
partielle Response-Raten in der Bildgebung
von 90–100% und Überlebenszeiten
von 7 Monaten erreicht [6].
Intrahepatisches
Cholangiokarzinom
Das Intrahepatische Cholangiokarzinom
(ICC) ist der zweithäufigste maligne Primärtumor
der Leber, jedoch deutlich seltener
als das HCC. Die allgemeine Prognose
ist mit einer Fünfjahresüberlebensrate
von 5–18% schlechter als die des HCC
[1]. Die Resektion stellt die einzige potenziell
kurative Therapie dar; Chemotherapie
und Bestrahlung bieten meist nur
geringen Vorteil gegenüber supportiver
Therapie [1].
Über die Behandlung des ICC mit interventionellen
Verfahren gibt es nur wenige
Studien [8]. Die Grundlagen sowie
die zu erwartenden Nebenwirkungen
und Komplikationen der aufgeführten
Therapien entsprechen i. Allg. denen
beim HCC.
Radiofrequenzablation
In einer 2011 veröffentlichten Studie von
Kim et al. wurden 13 Patienten mit irresektablem
primärem ICC mit RFA behandelt.
In der Ablation von Tumoren
unter 7 cm zeigte sich die RFA dabei als
technisch effektiv und erfolgreich, darüber
ließ sich keine totale Ablation erzielen.
Insgesamt lag die mittlere lokale progressionsfreie
Zeit bei 32,2 Monaten und
die Gesamtüberlebenszeit bei 38,5 Monaten
[8].
Transarterielle Chemoembolisation
Auch beim ICC wird die arterielle Hauptversorgung
durch Äste der A. hepatica
vorgenommen. Für Patienten, deren ICC
eine Hypervaskularisation aufweist, verspricht
die TACE eine höhere Effektivität
[8].
Vogl et al. veröffentlichten kürzlich
eine Studie, in der 115 Patienten mittels
TACE behandelt wurden. Die mediane
und durchschnittliche Überlebenszeit
nach Beginn der TACE betrugen 13
und 20,8 Monate mit Überlebensraten
nach 1 Jahr von 52%, nach 2 Jahren von
29% und nach 3 Jahren von 10%. Die TA-
CE wurde insgesamt als sichere palliative
Therapie angesehen [19]. Weitere kleinere
Studien kommen zu ähnlichen Schlussfolgerungen
[21].
Ein klar zu bevorzugendes Medikament
für die TACE beim ICC ist nicht
auszumachen, denn es fehlen große und
vergleichende Studien.
Allgemein lässt sich schließen, dass
die TACE beim ICC eine sichere Therapiemöglichkeit
darstellt, wenn die kurative
Resektion nicht möglich ist.
Selektive interne Radiotherapie
In einer 2010 vorgestellten Studie von Saxena
et al. wurden 25 Patienten mittels
SIRT behandelt. Das mediane Überleben
598 | Der Onkologe 7 · 2012

Leitthema
lag bei 20,4 Monaten nach Diagnose und
9,3 Monaten nach erster SIRT [15].
Eine Studie von Ibrahim et al. von 2008
zeigte mediane Überlebenszeiten von
14,9 Monaten nach erster SIRT für die Gesamtheit
und 31,8 Monaten für Patienten
mit ECOG 0 und peripherem Tumor [5].
Ein radiologisches Ansprechen im Sinne
eines Partial Response zeigte sich aber nur
in 24% bzw. 27% und ein Stable Disease
Status in 48% bzw. 68% [5, 15].
» Die SIRT kann sinnvoll für
bestimmte chirurgisch nicht
therapierbare ICC-Patienten sein
Die SIRT kann eine sichere und effektive
Therapie für bestimmte chirurgisch
nicht therapierbare ICC-Patienten sein.
Das Outcome hängt jedoch stark von den
Eigenschaften des Tumors und des Patienten
ab.
Fallbeispiel
Das Fallbeispiel stellt eine 63-jährige Patientin
vor, die an einem histologisch gesicherten
ICC (T2, N0, Mx) litt und mittels
MWA im Dezember 2011 in unserem
Institut therapiert wurde (. Abb. 1, 2, 3)
Fazit für die Praxis
F Die Lebertransplantation und Resektion
gelten beim HCC und ICC als kurative
Therapien, sind in ihren Einsatzmöglichkeiten
jedoch beschränkt. Die
interventionellen Verfahren bieten
sich als starke Alternativen an.
F In der Behandlung eines Patienten
mit HCC und ICC ist die Multidisziplinarität
enorm wichtig. Ein multimodaler
Ansatz ermöglicht jedem Patienten
ein auf seine Bedürfnisse zugeschnittenes
Therapieprogramm.
F Die Tumor- und Patienteneigenschaften
sowie die weiteren Umstände
müssen erfasst und das entsprechend
bestmögliche Therapieverfahren
muss gewählt werden.
F Für alle hier erwähnten interventionellen
Therapiemöglichkeiten des ICC
gilt, dass sie ihren Nutzen bisher nur
in kleinen Studien zeigen konnten.
Die Resultate weisen entsprechend
eine teils große Bandbreite auf, sind
jedoch insgesamt positiv zu sehen.
Große Studien werden benötigt, um
die genauen Indikationen und Chancen
abzuklären und festzustellen,
welche Medikamente am besten geeignet
sind.
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. T.J. Vogl
Institut für Diagnostische und Interventionelle
Radiologie, Universitätsklinikum Frankfurt/Main,
Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt
Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt/Main
t.vogl@em.uni-frankfurt.de
Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor
gibt für sich und seine Koautoren an, dass kein Interessenkonflikt
besteht.
Literatur
1. Anderson CD, Pinson CW, Berlin J, Chari RS (2004)
Diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma.
Oncologist 9(1):43–57
2. Davis CR (2010) Interventional radiological treatment
of hepatocellular carcinoma. Cancer Control
17(2):87–99 (Review)
3. Gervais DA, Arellano RS (2011) Percutaneous tumor
ablation for hepatocellular carcinoma. AJR
Am J Roentgenol 197(4):789–794
4. Hilgard P, Müller S, Hamami M et al (2009) Selective
internal radiotherapy (radioembolization) and
radiation therapy for HCC–current status and perspectives.
Z Gastroenterol 47(1):37–54
5. Ibrahim SM, Mulcahy MF, Lewandowski RJ et al
(2008) Treatment of unresectable cholangiocarcinoma
using yttrium-90 microspheres: results from
a pilot study. Cancer 113(8):2119–2128
6. Jakobs TF, Hoffmann RT, Tatsch K et al (2008) Therapy
response of liver tumors after selective internal
radiation therapy. Radiologe 48(9):839–849
7. Kagawa T, Koizumi J, Kojima S-I et al (2010) Transcatheter
arterial chemoembolization plus radiofrequency
ablation therapy for early stage hepatocellular
carcinoma: comparison with surgical resection.
Cancer 116(15):3638–3644
8. Kim JH, Won HJ, Shin YM et al (2011) Radiofrequency
ablation for the treatment of primary intrahepatic
cholangiocarcinoma. AJR. Am J Roentgenol
196(2):W205–209
9. Lencioni R, Chen X-P, Dagher L, Venook AP (2010)
Treatment of intermediate/advanced hepatocellular
carcinoma in the clinic: how can outcomes be
improved? Oncologist 15(Suppl 4):42–52
10. Liang P, Wang Y (2007) Microwave ablation of
hepatocellular carcinoma. Oncology 72(Suppl
1):124–131
11. Livraghi T, Mäkisalo H, Line P-D (2011) Treatment
options in hepatocellular carcinoma today. Scand J
Surg 100(1):22–29
12. Mensel B, Weigel C, Heidecke C-D et al (2005) Laser-induced
thermotherapy (LITT) of tumors of the
liver in central location: results and complications.
Rofo 177(9):1267–1275
13. Rempp H, Boss A, Helmberger T, Pereira P (2011)
The current role of minimally invasive therapies in
the management of liver tumors. Abdom Imaging
36(6):35–47
14. Rossi L, Zoratto F, Papa A et al (2010) Current approach
in the treatment of hepatocellular carcinoma.
World J Gastrointest Oncol 2(9):348–359
15. Saxena A, Bester L, Chua TC et al (2010) Yttrium-90
radiotherapy for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma:
a preliminary assessment of
this novel treatment option. Ann Surg Oncol
17(2):484–491
16. Vogl TJ, Lammer J, Lencioni R et al (2011) Liver,
gastrointestinal, and cardiac toxicity in intermediate
hepatocellular carcinoma treated with PRE-
CISION TACE with drug-eluting beads: results from
the PRECISION V Randomized Trial. AJR Am J Roentgenol
197(4):W562–W570
17. Vogl TJ, Mack M, Straub R et al (2000) Percutaneous
interstitial thermotherapy of malignant liver
tumors. Rofo 172(1):12–22
18. Vogl TJ, Müller PK, Mack MG et al (1999) Therapeutic
options in non-resectable liver metastases.
Percutaneous radiological interventions. Chirurg
70(2):133–140
19. Vogl TJ, Naguib NNN, Nour-Eldin N-E et al (2011)
Transarterial chemoembolization in the treatment
of patients with unresectable cholangiocarcinoma:
results and prognostic factors governing treatment
success. Int J Cancer (Aug 30, online)
20. Vogl TJ, Naguib NNN, Nour-Eldin N-EA et al (2009)
Review on transarterial chemoembolization in hepatocellular
carcinoma: palliative, combined, neoadjuvant,
bridging, and symptomatic indications.
Eur J Radiol 72(3):505–516
21. Vogl TJ, Schwarz W, Eichler K et al (2006) Hepatic
intraarterial chemotherapy with gemcitabine in
patients with unresectable cholangiocarcinomas
and liver metastases of pancreatic cancer: a clinical
study on maximum tolerable dose and treatment
efficacy. J Cancer Res Clin Oncol 132(11):745–755
22. Vogl TJ, Straub R, Eichler K et al (2002) Malignant liver
tumors treated with MR imaging-guided laserinduced
thermotherapy: experience with complications
in 899 patients (2,520 lesions). Radiology
225(2):367–377
23. Vogl TJ, Zangos S, Balzer JO et al (2007) Transarterial
chemoembolization (TACE) in hepatocellular
carcinoma: technique, indication and results. Rofo
179(11):1113–1126
24. Yin XY, Xie XY, Lu M-D et al (2009) Percutaneous
thermal ablation of medium and large hepatocellular
carcinoma: long-term outcome and prognostic
factors. Cancer 115(9):1914–1923
25. Zhang Z-M, Guo JX, Zhang ZC et al (2011) Therapeutic
options for intermediate-advanced hepatocellular
carcinoma. World J Gastroenterol
17(13):1685–1689
600 | Der Onkologe 7 · 2012