Hereditäre Tubulopathien mit Diuretika-ähnlichem Salzverlust

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M E D I Z I N AKTUELL kum Infektionskrankheiten maskieren kann. Zusätzlich zur Therapie mit COX-Inhibitoren ist in jedem Lebensalter auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und Elektrolytsubstitution mit NaCl und gegebenenfalls auch KCl zu achten. In der Dauerbetreuung der FSLT-Patienten sind mindestens halbjährliche Verlaufskontrollen zur Therapieüberwachung (unter anderem renale Prostaglandin-Ausscheidung und Indometacin-Serumspiegel) erfor- Grafik 2 derlich (49). Da die Nebenwirkungen einer lebenslangen Indometacinbehandlung, insbesondere in Hinsicht auf eine Analgetika-Nephropathie, bei FSLT-Patienten bisher nicht bekannt sind, sollte die Indometacindosis so niedrig wie möglich liegen und regelmäßig den individuellen Bedürfnissen angepaßt werden. Die Prognose einer FSLT hängt derzeit wesentlich vom Grad der Frühgeburtlichkeit und von der Optimierung des perinatalen Managements ab. Postpartale Entgleisungen des Salz- und Wasserhaushalts sowie allgemeine Probleme der extremen Frühgeburtlichkeit sind wahrscheinliche Ursachen für eine psychomotorische Retardierung bei einigen FSLT-Patienten (46, 47, 49). Bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen wurde vereinzelt über eine chronisch progrediente Niereninsuffizienz berichtet (2, 46, 60). Dabei bleibt allerdings unklar, ob diese durch die Langzeitbehandlung mit COX- Inhibitoren oder primär durch die Grunderkrankung verursacht wurde. Thiazid-Typ Prävention eines Hypotonus Der Thiazid-Typ (TSLT: Thiazide-like salt-losing tubulopathy) ist bisher unter den Bezeichnungen Gitelman-Syndrom, Hypokalziurisches Bartter-Syndrom oder familiäre Tubulärer Transportdefekt (NKCC2/ROMK) Verminderte Reabsorption von Chlorid, Natrium, Kalzium Salzverlust TGF Volumenkontraktion Abfall von GFR RBF PGE 2 Renin-Angiotensin-Aldosteron Korrektur der Hyponatriämie Hyperkaliurie Hypokaliämie Isosthenurie „ADH-Antagonist“ hypokaliämische Hypomagnesiämie bekannt (Tabelle 1) (18, 42, 44, 59). Im Gegensatz zur FSLT wird die Erkrankung häufig erst im späten Kindesoder frühen Erwachsenenalter diagnostiziert und zeigt in der Regel einen milderen Verlauf. Die Patienten fallen durch Müdigkeit, Obstipation, Muskelschwäche oder -krämpfe, Gelenkbeschwerden (Chondrokalzinose) und gelegentlich durch einen Minderwuchs auf (49, 56). In anderen Fällen wird die Diagnose beispielsweise bei einer präoperativen Elektrolyt- Bestimmung oder im Rahmen einer Enuresis-Abklärung gestellt. Die typische Konstellation von Laborparametern liegt jedoch bereits im Säuglingsalter vor (Tabelle 2). Bei nur leichtem renalem Kochsalzverlust ist die tubuläre Konzentrationsfähigkeit fast vollständig erhalten. Die Diurese ist nur mäßig erhöht oder sogar normal. Pathognomonisch ist eine Hypokalziurie (< 0,1 mol/mol Kreatinin) in Kombination mit einer hypermagnesiurischen Hypomagnesiämie (5, 49). Letztere ist für das Auftreten muskulärer Symptome verantwortlich, kann aber selbst bei sehr niedrigen Serumkonzentrationen (Mg ++ ✜ 0,3 mmol/l) asymptomatisch bleiben. Ähnlich wie bei der FSLT findet man auch hier eine sekundäre hypokaliämische Alkalose als Zeichen einer Stimulation des Renin-Angiotensin- Aldosteron-Systems. Dagegen ist die renale Prostaglandinexkretion bei der TSLT häufig nur leicht oder mäßig erhöht (19, 35). Als primärer Defekt konnten bei Patienten mit TSLT verschiedene Mutationen im Thiazidsensitiven Na + -Cl - -Kotransporter (NCCT-Gen auf Chromosom 16q13) identifiziert werden (55). Diese gehen mit einer gestörten Kochsalzresorption im distalen Tubulus einher. Im Detail basiert dieser epitheliale Transport auf folgenden Mechanismen (Grafik 3). Ähnlich wie in den übrigen Tubulusabschnitten hält die basolaterale Na + -K + -ATPase die intrazelluläre Na + -Konzentration niedrig und trägt zur Aufrechterhaltung des Membranpotentials bei. Nephrokalzinose Hyposthenurie Schematische Darstellung der pathophysiologischen Abläufe bei der FSLT. TGF: tubuloglomeruläres Feedback; GFR: glomeruläre Filtrationsrate; RBF: renaler Blutfluß; ADH: antidiuretisches Hormon. Der elektrochemische Gradient für Natrium von extra- nach intrazellulär ist wiederum Antriebskraft für die luminale Kochsalzaufnahme durch den Thiazid-sensitiven Na + - Cl - -Kotransporter (20). Ein Defekt dieses Kotransporters resultiert nicht nur in einer verminderten NaCl-Resorption, sondern immer auch in einer gesteigerten Kalziumresorption (16). Anders als in der Henleschen Schleife erfolgt die Kalziumresorption im distalen Tubulus transzellulär (Grafik 3). Kalzium strömt durch spannungsabhängige Ca ++ -Kanäle aus dem Lumen in die Zelle und wird basolateral im Austausch gegen Natrium in das Inter- A-1844 (36) Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 30, 24. Juli 1998
M E D I Z I N AKTUELL stitium resorbiert. Der 3Na + -Ca ++ -Antiporter konkurriert dabei mit der luminalen Kochsalzaufnahme; das heißt, ein Defekt des Thiazid-sensitiven Kotransporters führt über eine Abnahme der intrazellulären Na + -Konzentration zur vermehrten Aktivität des 3Na + - Ca ++ -Antiporters und somit zur gesteigerten Kalziumresorption mit charakteristischer Hypokalziurie (7, 51). Die Grafik 3 Proximaler Tubulus Henlesche Schleife Distaler Tubulus Sammelrohr pathophysiologische Basis der hypermagnesiurischen Hypomagnesiämie bei TSLT-Patienten ist dagegen noch weitgehend ungeklärt. Diskutiert wird ein kompetitives Verhalten von Natrium- und Magnesiumresorption im kortikalen Sammelrohr (14). Dort liegt wegen des Transportdefektes im vorgeschalteten distalen Tubulussegment eine hohe luminale NaCl-Konzentration vor. Möglicherweise induziert der sekundäre Hyperaldosteronismus in dieser Situation im Sammelrohr eine besonders effektive Natriumrückresorption auf Kosten eines ausgeprägten Magnesiumverlustes. Die Therapie der TSLT ist symptomatisch, da sich der bekannte Transportdefekt nicht beheben läßt. Wichtig ist eine ausreichende Substi- Lumen (apikal) 3Na + ATP 2K + Na + C1 - Thiazide C1 - Ca ++ Ca ++ ATP 3Na + Ca ++ Interstitium (basolateral) Mechanismus der Thiazid-sensitiven Elektrolyt-Reabsorption im distalen Tubulus: Die Kochsalzaufnahme aus dem Tubuluslumen erfolgt in diesem Segment durch einen Thiazid-sensitiven Na + -Cl - -Kotransporter. Die Antriebskraft für diesen Transport ist wiederum der durch die basolaterale Na + -K + -ATPase erzeugte elektrochemische Na + -Gradient von extra- nach intrazellulär. Cl - wird auf der basolateralen Seite durch einen selektiven Cl - -Kanal ausgeschleust. Ca ++ wird im distalen Tubulus transzellulär resorbiert. Die Aufnahme aus dem Lumen erfolgt via Ca ++ -Kanäle, der basolaterale Transport via Ca ++ -ATPase oder 3Na + -Ca ++ -Antiporter. Thiazide erhöhen – vermutlich durch eine Abnahme der zellulären Na + -Konzentration – die Antriebskraft für den 3Na + -Ca ++ -Antiporter. Als Ursache für eine TSLT wurden bisher Mutationen des luminalen Na + -Cl - -Kotransporters identifiziert. tution mit Kaliumchlorid. Außerdem sollte eine Therapie mit Magnesiumpräparaten erfolgen. Allerdings ist selbst eine hochdosierte Magnesiumsubstitution häufig nicht ausreichend oder muß wegen intestinaler Nebenwirkungen (Diarrhö) reduziert werden (19). Eine Besserung der Hypokaliämie und gelegentlich auch der Hypomagnesiämie kann durch zusätzliche Gabe eines Aldosteron- Antagonisten (zum Beispiel Spironolacton) oder Na + -Kanalblockers (zum Beispiel Amilorid) erreicht werden (11, 14). Je nach Ausprägung der sekundären Hyperprostaglandinurie ist eine Behandlung mit dem COX-Inhibitor Indometacin indiziert. Hierdurch werden sowohl die direkten PGE 2 -Effekte als auch der sekundäre Hyperaldosteronismus supprimiert. Die Prognose der TSLT bezüglich physischer und mentaler Entwicklung ist nach dem derzeitigen Wissensstand gut (6, 49). Bei Langzeittherapie mit COX-Inhibitoren muß allerdings auf Zeichen einer Analgetikanephropathie geachtet werden. Die Patienten sollten darüber informiert werden, daß in Situationen mit erhöhten Elektrolyt- und Flüssigkeitsverlusten (wie Diarrhö, Fieber, vermehrtes Schwitzen, operative Eingriffe) eine Anpassung der Substitutionstherapie erforderlich ist. Amilorid-Typ Die hereditäre Salzverlust-Tubulopathie vom Amilorid-Typ (ASLT: Amiloride-like salt-losing tubulopathy) wird ebenfalls durch einen epithelialen Transportdefekt verursacht und entspricht dem Pseudohypoaldosteronismus Typ I. Bisher wurden eine autosomal rezessive und eine autosomal dominante Variante beschrieben (21, 31). Klinisch gleicht das Bild der autosomal rezessiven ASLT zunächst dem Furosemid-Typ. Die Erkrankung manifestiert sich ebenfalls pränatal und ist durch einen schweren Verlauf gekennzeichnet (Tabelle 2). Wie bei der FSLT kann der fetale Salz- und Flüssigkeitsverlust mit einem Polyhydramnion und Frühgeburtlichkeit assoziiert sein (1, 28). Postpartal resultiert die anhaltend hohe Salurese in einer häufig lebensbedrohlichen hyponatriämischen Dehydratation (1, 21, 28). Im Gegensatz zu den anderen Salzverlust-Tubulopathien entwickeln sich trotz Hyperaldosteronismus innerhalb kurzer Zeit eine ausgeprägte Hyperkaliämie und eine metabolische Azidose (40). Neben einer massiven Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron- Systems findet man bei der ASLT auch eine deutlich gesteigerte Prostaglandinfreisetzung (41, 50) sowie eine Hyperkalziurie mit Nephrokalzinose (50). Pathophysiologisch liegt ein Defekt der Aldosteron-abhängigen Natriumresorption im Sammelrohr vor (Grafik 4). In diesem Segment ist die Na + -Permeabilität der apikalen Membran der limitierende Resorptionsfaktor. Anders als in der Henleschen Schleife oder im distalen Tubulus erfolgt die Aufnahme aus dem Tubuluslumen nicht mittels Kotransporter, sondern durch den Amiloridsensitiven epithelialen Na + -Kanal (ENaC) (17, 20). Im Gegenzug wird Kalium durch spezifische luminale Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 30, 24. Juli 1998 (37) A-1845
Seite 1 und 2: Arnold Köckerling Martin Konrad Ha
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Hereditäre Tubulopathien mit Diuretika-ähnlichem Salzverlust

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