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Narbentherapie in der Dermatologie

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M E D I Z I N<br />

Wolf-Ingo Worret 1<br />

Hermann-Josef Vogt 2<br />

<strong>Narbentherapie</strong><br />

<strong>in</strong> <strong>der</strong> <strong>Dermatologie</strong><br />

Zusammenfassung<br />

Es gibt e<strong>in</strong>e Fülle von möglichen Narbenformen,<br />

die lediglich stadiengerecht und typadäquat<br />

behandelt werden sollten, um sie kl<strong>in</strong>isch<br />

unauffälliger zu machen. Wichtige Optionen<br />

s<strong>in</strong>d Injektionen von Glucocorticosteroiden, Silikonpräparate,<br />

spezielle Operationen, auch<br />

Laser- und Kryotherapie, Bandagierungen und<br />

die Röntgenweichstrahltherapie. Daneben gibt<br />

es noch weitere Präparate, die alle<strong>in</strong> o<strong>der</strong> <strong>in</strong><br />

<strong>der</strong> Komb<strong>in</strong>ation e<strong>in</strong>en Vorteil erbr<strong>in</strong>gen können.<br />

E<strong>in</strong>e polypragmatische Vorgehensweise<br />

hat sich als optimal herausgestellt. Trotzdem<br />

wird nur e<strong>in</strong>e Gentherapie <strong>in</strong> <strong>der</strong> Zukunft e<strong>in</strong>e<br />

vollständige Wie<strong>der</strong>herstellung erreichen können.<br />

Schlüsselwörter: Keloid, hypertrophe Narbe,<br />

<strong>Narbentherapie</strong>, Corticosteroid, Silikon, Strahlentherapie<br />

Summary<br />

Scar Therapy <strong>in</strong> Dermatology<br />

There are many forms of scars and it is mandatory<br />

to treat them regard<strong>in</strong>g their states and<br />

types to make them <strong>in</strong>conspicuous. Important<br />

options are <strong>in</strong>jections with glucocorticosteroids,<br />

preparations of silicone, special operations,<br />

laser- and cryotherapy, bandages, and also<br />

X-ray soft-beam therapy. Besides this there are<br />

numerous preparations which can achieve<br />

good results alone or <strong>in</strong> comb<strong>in</strong>ation. Often a<br />

polypragmatic approach leads to optimal<br />

results. Nevertheless, <strong>in</strong> future, only a gene<br />

therapy will be able to provide a complete<br />

restoration.<br />

Key words: keloid, hypertrophic scar, scar therapy,<br />

corticosteroid, silicon, radiation therapy<br />

1 Abteilung für kosmetische <strong>Dermatologie</strong> und<br />

2 Abteilung für Dermatologische Röntgentherapie, Kl<strong>in</strong>ik<br />

und Polikl<strong>in</strong>ik für <strong>Dermatologie</strong> und Allergologie (Direktor:<br />

Prof. Dr. med. Dr. phil. Johannes R<strong>in</strong>g), Technische<br />

Universität, München<br />

Seit jeher bee<strong>in</strong>trächtigen Narben das<br />

physische und psychische Wohlbef<strong>in</strong>den.<br />

Häufig stören Narben aus ästhetischen<br />

Gründen, und zudem können sie<br />

e<strong>in</strong>e funktionelle Beh<strong>in</strong><strong>der</strong>ung, zum Beispiel<br />

e<strong>in</strong>e E<strong>in</strong>schränkung <strong>der</strong> Beweglichkeit<br />

an Gelenken, hervorrufen.<br />

Kl<strong>in</strong>ik<br />

Unter praktisch ästhetischem Gesichtspunkt<br />

unterscheidet man, unabhängig<br />

von möglicherweise resultierenden funktionellen<br />

Beh<strong>in</strong><strong>der</strong>ungen, fünf Arten von<br />

Narben:<br />

❃ Fibröse („physiologische“) Narben<br />

❃ Sklerotische Narben<br />

❃ Schüsselförmig e<strong>in</strong>gesunkene und<br />

scharfkantig e<strong>in</strong>gezogene Narben<br />

❃ Hypertrophe Narben<br />

❃ Keloide<br />

Fibröse Narben können bei manchen<br />

Patienten e<strong>in</strong>en Leidensdruck hervorrufen.<br />

Sie s<strong>in</strong>d jedoch physiologisch so<br />

beschaffen, dass man mit den heute<br />

zur Verfügung stehenden Mitteln ke<strong>in</strong>e<br />

Verbesserung mehr erreichen kann. Die<br />

Möglichkeit, dass man das Aussehen <strong>der</strong><br />

Narbe verschlechtert, ist so groß, dass<br />

man zu e<strong>in</strong>em aktiven Nichtstun veranlasst<br />

wird. Dieses ist mit dem Patienten<br />

sehr genau zu besprechen. Lediglich e<strong>in</strong>e<br />

Narbencreme und die Camouflage<br />

vermögen die Ästhetik <strong>der</strong> Narbe zu<br />

verbessern.<br />

Sklerotische Narben s<strong>in</strong>d im Gegensatz<br />

dazu hart, unelastisch und neigen<br />

zum Schrumpfen. Liegen sie über Gelenken,<br />

können sie zu Kontrakturen<br />

o<strong>der</strong> e<strong>in</strong>er Immobilisation führen.<br />

Schüsselförmig e<strong>in</strong>gesunkene und<br />

scharfkantig e<strong>in</strong>gezogene Narben bilden<br />

sich oftmals bei Akne. Hierbei treten<br />

sie aber meist so multipel auf, dass<br />

e<strong>in</strong>e Therapie aller Narben, auch f<strong>in</strong>anziell,<br />

kaum zu vertreten ist. Größere<br />

und e<strong>in</strong>zelstehende Narben können jedoch<br />

behandelt werden.<br />

Keloide s<strong>in</strong>d Narben, die bei <strong>der</strong><br />

Wundheilung autochthon, aber benigne<br />

über die eigentlichen Wundrän<strong>der</strong><br />

zungenförmig (Chele = große Krebsschere)<br />

h<strong>in</strong>auswachsen. Im Gegensatz<br />

dazu gehen hypertrophe Narben, auch<br />

als Wulstnarben bezeichnet, nicht über<br />

die Wundrän<strong>der</strong> h<strong>in</strong>aus und s<strong>in</strong>d dadurch<br />

relativ scharf begrenzt. Symptome<br />

wie Jucken, Brennen, Rötung und<br />

Schmerzen werden bei Keloiden weit<br />

häufiger beobachtet als bei hypertrophen<br />

Narben. Geme<strong>in</strong>sam ist beiden<br />

Narbenformen, dass sie auch schon<br />

nach m<strong>in</strong>imalem Trauma, wie zum Beispiel<br />

bei <strong>der</strong> Akne, auftreten können.<br />

E<strong>in</strong>e Reihe von Faktoren kann zur Bildung<br />

von Keloiden prädisponieren<br />

(Textkasten). Bei hypertrophen Narben<br />

werden spontane Rückbildungen<br />

beobachtet, Keloide bilden sich ohne<br />

entsprechende Therapie nur äußerst<br />

selten zurück.<br />

Da alte Menschen <strong>in</strong> <strong>der</strong> Regel ke<strong>in</strong>e<br />

auffällig verdickten Narben aufweisen,<br />

kann man davon ausgehen, dass alle<br />

Narbentypen im Senium atrophieren<br />

und damit flach werden.<br />

Therapiemöglichkeiten<br />

Die Behandlung von Narben umfasst<br />

zahlreiche Verfahren und richtet sich<br />

immer nach dem Narbentyp (Tabelle).<br />

Sklerotische Narben<br />

Durch spezielle plastisch-operative Techniken<br />

(zum Beispiel Z-Plastik) können<br />

sklerotische Narben verlängert werden,<br />

um Bewegungse<strong>in</strong>schränkungen zu<br />

verh<strong>in</strong><strong>der</strong>n. Man kann auch die gesamte<br />

unschöne Narbe herausschneiden, um<br />

nochmals sauber, <strong>in</strong>trakutan, spannungsfrei<br />

zu nähen.<br />

Schüsselförmig e<strong>in</strong>gesunkene Narben<br />

Schüsselförmig e<strong>in</strong>gesunkene Narben<br />

werden mit Füllsubstanzen (beispielsweise<br />

Kollagen, Hyaluronsäure) auf das<br />

normale Hautniveau angehoben und<br />

Deutsches Ärzteblatt⏐Jg. 101⏐Heft 42⏐15. Oktober 2004 A 2819


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Textkasten<br />

Prädisponierende Faktoren<br />

<strong>der</strong> Keloidbildung<br />

❃ Jugendliches Lebensalter<br />

❃ Weibliches Geschlecht<br />

❃ Schwarze Hautfarbe<br />

❃ Bestimmte Körperregionen (Sternum)<br />

❃ Erhöhte Hautspannung<br />

❃ Vererbung<br />

❃ Hormone? (Östrogene, Thyrox<strong>in</strong>)<br />

korrigiert. Die meist atrophische Oberfläche<br />

kann dann mit e<strong>in</strong>er Camouflage<br />

<strong>der</strong> umgebenden Hautfarbe angeglichen<br />

werden.<br />

Bei fest an den Untergrund verwachsenen,<br />

e<strong>in</strong>gezogenen, großen Narben<br />

werden mit geeigneten Messern (bewährt<br />

haben sich sichelförmige Fadenmesserchen)<br />

die Synechien operativ<br />

gelöst (Cicatrixotomie) und so die Narbe<br />

angehoben. Durch e<strong>in</strong>en Pflasterstreifen<br />

kann man die Oberfläche im<br />

Hautniveau fixieren. Versuche <strong>der</strong> Unterfütterung<br />

mit Eigenfett können erfolgreich<br />

se<strong>in</strong>.<br />

Scharfkantig e<strong>in</strong>gezogene Narben<br />

Bei den kle<strong>in</strong>en scharfkantigen Narben<br />

im Gesicht („ice-pick scars“), wie sie<br />

nach e<strong>in</strong>er Akne auftreten können, hat<br />

sich die Schleifung <strong>in</strong> <strong>der</strong> Oberhaut<br />

(Dermabrasion nach Schreus) bewährt<br />

(Abbildung 1). Es handelt sich dabei um<br />

e<strong>in</strong> operatives Peel<strong>in</strong>g. Da jedoch <strong>der</strong><br />

Diamantschleifkopf mit se<strong>in</strong>en 3 000<br />

Umdrehungen pro Sekunde <strong>in</strong> ungeübter<br />

Hand und bei plötzlichen Bewegungen<br />

des Patienten schwere Verletzungen<br />

verursachen kann, ist diese Methode<br />

immer mehr von <strong>der</strong> gut steuerbaren<br />

Verschorfungstiefe des CO 2<br />

- o<strong>der</strong> des<br />

Erbium:YAG-Lasers abgelöst worden<br />

(Sk<strong>in</strong>-Resurfac<strong>in</strong>g).<br />

Das Pr<strong>in</strong>zip <strong>der</strong> Abrasio ist nicht das<br />

„Abschleifen“ <strong>der</strong> Narben, son<strong>der</strong>n die<br />

Abflachung <strong>der</strong> scharf abfallenden Narbenrän<strong>der</strong>,<br />

damit sich dort das Licht<br />

nicht so hart bricht, was den E<strong>in</strong>druck<br />

e<strong>in</strong>er flacheren, hellen kle<strong>in</strong>en Narbe<br />

hervorruft.<br />

E<strong>in</strong>e ähnliche Wirkung kann auch<br />

durch e<strong>in</strong> mitteltiefes chemisches Peel<strong>in</strong>g<br />

(30-prozentige Trichloressigsäure)<br />

erreicht werden; jedoch ist <strong>der</strong> Erfolg<br />

viel schwächer als bei den geschil<strong>der</strong>ten<br />

operativen Methoden.<br />

Bei e<strong>in</strong>zeln stehenden, kle<strong>in</strong>en Narben<br />

kann das Zentrum mit e<strong>in</strong>er geeigneten<br />

Stanze gelöst, eleviert und dann<br />

mit e<strong>in</strong>em Klebesteifen, wie bei <strong>der</strong> Cicatrixotomie<br />

beschrieben,fixiert werden.<br />

Es muss jedoch beachtet werden, dass<br />

bei manchen Patienten sehr unschöne<br />

R<strong>in</strong>gnarben im Bereich <strong>der</strong> Hautstanzung<br />

auftreten können.<br />

Hypertrophe Narben und Keloide<br />

Hypertrophe Narben und Keloide werden<br />

primär konservativ behandelt, da<br />

operative Interventionen, <strong>in</strong>sbeson<strong>der</strong>e<br />

bei Keloiden, mit e<strong>in</strong>em hohen Risiko<br />

von Rezidiven belastet s<strong>in</strong>d.<br />

S<strong>in</strong>d Exzisionen dennoch geplant, so<br />

sollten gleichzeitig weitere Therapien<br />

e<strong>in</strong>gesetzt werden, wie Corticoid<strong>in</strong>jektionen<br />

<strong>in</strong> die Schnitträn<strong>der</strong>, Kryotherapie,<br />

Imiquimod, Verapamil o<strong>der</strong> postoperative<br />

Röntgenbestrahlung, weil die<br />

Rezidivrate an<strong>der</strong>nfalls bei 55 bis 59 Prozent<br />

liegt (18). Diese zusätzlichen Verfahren<br />

hemmen allerd<strong>in</strong>gs die Wundheilung.<br />

Chirurgische Entfernung von Keloiden<br />

Die chirurgische Entfernung von Keloiden<br />

wurde schon 1844 von Druitt (18)<br />

praktiziert. Sie ist e<strong>in</strong>e <strong>der</strong> am längsten<br />

angewendeten Praktiken.<br />

Abbildung 1: Diamantfräse nach Schreus<br />

Die Exzision ist nur <strong>in</strong> therapieresistenten<br />

Fällen vorzunehmen. Dann sollten<br />

allerd<strong>in</strong>gs Haarfollikel, Zysten und<br />

kerat<strong>in</strong>haltiges Material mit entfernt<br />

werden, da diese vermutlich e<strong>in</strong> Stimulus<br />

für die Entstehung von Keloiden s<strong>in</strong>d.<br />

Die Entfernung sollte entlang <strong>der</strong> Hautspannungsl<strong>in</strong>ien<br />

und möglichst atraumatisch<br />

geschehen, um e<strong>in</strong>e postoperative<br />

Wundspannung zu vermeiden. Für den<br />

Wundverschluss gibt es verschiedene<br />

Möglichkeiten, wie zum Beispiel Z-Plastik,<br />

„flap repair“, „sk<strong>in</strong> graft“ und e<strong>in</strong><br />

Verschluss mit Haut, die vorher mit e<strong>in</strong>em<br />

Expan<strong>der</strong> gedehnt wurde. Es sollte<br />

unbed<strong>in</strong>gt darauf geachtet werden, möglichst<br />

wenig Fremdmaterial, wie Handschuhpu<strong>der</strong><br />

<strong>in</strong> die Wunde zu br<strong>in</strong>gen.<br />

Nach Exzision müssen Infektionen und<br />

Hämatome möglichst vermieden werden,<br />

um <strong>der</strong> Haut ke<strong>in</strong>en Stimulus für<br />

neue Keloidbildung zu bieten.E<strong>in</strong>e m<strong>in</strong>imale<br />

Alteration des B<strong>in</strong>degewebes ist<br />

obligatorisch.<br />

Medikamentöse Behandlung<br />

Glucocorticoide<br />

Im Allgeme<strong>in</strong>en reagieren alle hypertrophen<br />

Narben auf die Infiltration mit<br />

zehnprozentiger Triamc<strong>in</strong>olon-Kristallsuspension;<br />

Keloide und Brandnarben<br />

etwas weniger,Aknekeloide kaum. Die<br />

Kollagen-m-RNA wird durch Steroide<br />

verm<strong>in</strong><strong>der</strong>t ausgebildet. Dadurch<br />

A 2820 Deutsches Ärzteblatt⏐Jg. 101⏐Heft 42⏐15. Oktober 2004


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lässt sich die Hemmung <strong>der</strong> Kollagen-<br />

Synthese (bis zu 60 Prozent) erklären<br />

(16). Der Kollagenabbau wird außerdem<br />

durch die Hemmung von α-Globul<strong>in</strong>,<br />

e<strong>in</strong>em Kollagenase<strong>in</strong>hibitor, gesteigert<br />

(19). Die durch Steroide verursachte<br />

Atrophie <strong>der</strong> Haut kommt unter<br />

an<strong>der</strong>em durch diesen Effekt zustande.<br />

Möglicherweise können nur<br />

junge Fibroblasten durch Steroide stimuliert<br />

werden, Kollagenase zu produzieren.<br />

E<strong>in</strong>e wichtige Erkenntnis <strong>in</strong> <strong>der</strong> Forschung<br />

war, dass Steroide die Menge<br />

<strong>der</strong> Grundsubstanz reduzieren und<br />

damit den Tumor verkle<strong>in</strong>ern (12). Diese<br />

Schrumpfung resultiert aus e<strong>in</strong>er<br />

Verr<strong>in</strong>gerung des Abstandes zwischen<br />

kollagenen und elastischen Fasern. E<strong>in</strong><br />

wesentlicher Faktor, <strong>der</strong> zur Abnahme<br />

<strong>der</strong> Matrix beiträgt, ist die verm<strong>in</strong><strong>der</strong>te<br />

Bildung <strong>der</strong> Glykosam<strong>in</strong>oglykane und<br />

Mucopolysaccharide (16).Auch die Synthese<br />

<strong>der</strong> Hyaluronsäure, e<strong>in</strong>er weiteren<br />

Matrixkomponente, wird durch die<br />

Behandlung mit Steroiden reduziert.<br />

Glucocorticoide hemmen zudem das<br />

für die korrekte Ausbildung <strong>der</strong> Crossl<strong>in</strong>ks<br />

verantwortliche Enzym Lysyloxidase.<br />

Durch die Behandlung mit Steroiden<br />

wird auch die Kollagensynthese von Fibroblasten<br />

stark gehemmt, und Steroide<br />

sche<strong>in</strong>en die Kollagenolyse direkt positiv<br />

zu bee<strong>in</strong>flussen (11). Die Bildung<br />

von Granulationsgewebe wird vollkommen<br />

unterdrückt.<br />

Es ist wichtig, dass die Narben<strong>in</strong>filtration<br />

mit zehnprozentiger Triamc<strong>in</strong>olon-Kristallsuspension<br />

ohne Verdünnung<br />

mit e<strong>in</strong>em Lokalanästhetikum,<br />

im Gegensatz zu den Anweisungen<br />

<strong>in</strong> manchen Lehrbüchern, durchgeführt<br />

wird. Durch den Zusatz von<br />

Lokalanästhetika wird nämlich die K<strong>in</strong>etik<br />

des Steroids deutlich verm<strong>in</strong><strong>der</strong>t<br />

(7). Die Substanzen wirken somit<br />

schwächer und kürzer.<br />

Man sollte so viel von <strong>der</strong> Injektionslösung<br />

<strong>in</strong> <strong>der</strong> Narbe unterbr<strong>in</strong>gen,<br />

dass diese weiß wird. Falls sich dieses<br />

´ Tabelle ´<br />

Therapiemöglichkeiten <strong>in</strong> <strong>der</strong> Narbenbehandlung<br />

Methode Indikation Kontra<strong>in</strong>dikation Aufwand Erfolg<br />

Plastisch-operatives Vorgehen Funktionelle Beh<strong>in</strong><strong>der</strong>ung Eventuell Keloide Operationsraum Gut<br />

Füllsubstanzen Atrophische Narben Allergie gegen die Teure Präparate Meist gut<br />

Füllsubstanz, Granulomneigung,<br />

Kollagenosen<br />

Synechienlösung E<strong>in</strong>gezogene Narben Ger<strong>in</strong>nungsstörung Operationsraum Meist gut<br />

Dermabrasio nach Schreus Aknenarben Keloide Operationsraum, Mäßig<br />

Anästhesist<br />

Mitteltiefe Peel<strong>in</strong>gs Aknenarben Schlechte Compliance Ger<strong>in</strong>g Mäßig<br />

Narbenexzision Hypertrophe Narben, Starke Keloidneigung Operationsraum Gut<br />

Keloide nur als<br />

Komb<strong>in</strong>ationstherapie<br />

Glucocorticoid-Injektion Keloide, Atrophische Narben Ger<strong>in</strong>g Gut<br />

hypertrophe Narben<br />

Narbengele Alle Narbentypen Allergie gegen Ger<strong>in</strong>g Mäßig<br />

(z. B. Contractubex)<br />

Inhaltsstoffe<br />

Weitere Medikamente Keloide Systemische Wirkung; z.T. teure Medikamente Unsicher<br />

Präparate-spezifisch<br />

Behandlung mit Folien und Keloide, Ke<strong>in</strong>e Teure, lange Anwendung Unsicher<br />

Narbenpflastern<br />

hypertrophe Narben<br />

Drucktherapie Keloide,Wulstnarben Ke<strong>in</strong>e Bandagist Gut<br />

Kryotherapie Keloide, Kryoglobul<strong>in</strong>ämie Ger<strong>in</strong>g Meist gut<br />

hypertrophe Narben<br />

Strahlentherapie Keloid-Prophylaxe K<strong>in</strong><strong>der</strong>, beson<strong>der</strong>e Strahlenschutz, Geräte Unsicher<br />

Körperregionen<br />

kaum vorhanden<br />

(z. B. Schilddrüse)<br />

Lasertherapie Aknenarben, Starke Keloidneigung Teures Gerät Unsicher<br />

hypertrophe Narben,<br />

Keloide nur als<br />

Komb<strong>in</strong>ationstherapie<br />

Aus:Worret WJ: Narben. In:Worret WJ, Gehr<strong>in</strong>g W, eds.: Kosmetische <strong>Dermatologie</strong>. Heidelberg; Spr<strong>in</strong>ger-Verlag 2003,<br />

mit freundlicher Genehmigung des Spr<strong>in</strong>ger-Verlags<br />

Deutsches Ärzteblatt⏐Jg. 101⏐Heft 42⏐15. Oktober 2004 A 2821


M E D I Z I N<br />

Vorgehen als sehr schwierig erweist,<br />

ist e<strong>in</strong>e kle<strong>in</strong>kalibrigere Spritze möglichst<br />

mit anschraubbarer Kanüle anzuwenden.<br />

Diese Prozedur wird anfangs<br />

nach zwei Wochen, dann alle<br />

drei Wochen wie<strong>der</strong>holt. Wenn die<br />

Narbe sichtbar flacher geworden ist,<br />

muss e<strong>in</strong>e längere Pause e<strong>in</strong>gelegt<br />

werden, um ke<strong>in</strong>e Absenkung unter<br />

das normale Hautniveau zu provozieren.<br />

Die Verwendung e<strong>in</strong>es Dermo-Jet<br />

ist nicht <strong>in</strong>diziert, da das Narbengewebe<br />

zu hart ist, um von ausreichenden<br />

Mengen des Medikaments penetriert<br />

zu werden.<br />

Als Nebenwirkung wurden Hautnekrosen<br />

und sogar Erbl<strong>in</strong>dung bei versehentlicher<br />

<strong>in</strong>traarterieller Injektion <strong>in</strong><br />

e<strong>in</strong> Kopfgefäß beschrieben. Da Triamc<strong>in</strong>olonacetonid<br />

mittlerweile aber mikrokristallisiert<br />

wird, besteht dieses Problem<br />

nicht mehr.<br />

Weitere Medikamente<br />

Neue Studien zeigen, dass exzidierte<br />

Keloide nicht mehr rezidivieren, wenn<br />

sie täglich e<strong>in</strong>mal mit Imiquimod e<strong>in</strong>gerieben<br />

werden (3). Die Anwendung<br />

muss direkt nach <strong>der</strong> Operation erfolgen<br />

und führt zu e<strong>in</strong>er Entzündungsreaktion,<br />

begleitet von e<strong>in</strong>em Brennen.<br />

Diese Reaktion ist möglicherweise<br />

wichtig für die Wirkung. Unterbleibt<br />

diese, rezidiviert das Keloid.<br />

Weitere größere Studien müssen<br />

zeigen, wie hoch die Rezidivrate bei<br />

dieser weitgehend nebenwirkungsfreien<br />

Therapie wirklich ist. Ohne Nachbehandlung<br />

liegt sie bei m<strong>in</strong>destens 50<br />

Prozent.<br />

Auf e<strong>in</strong>em möglicherweise an<strong>der</strong>en,<br />

noch unbekannten Pr<strong>in</strong>zip beruht die<br />

Wirkung von Verapamil. Dieses Präparat<br />

(2,5 mg/mL) soll direkt nach <strong>der</strong><br />

Keloidexzision <strong>in</strong> die Wundrän<strong>der</strong> <strong>in</strong>jiziert<br />

werden (5). Weitere Injektionen<br />

folgen an den Tagen 7, 14, 28, 56. Danach<br />

wird mit e<strong>in</strong>er Silikonfolien-Behandlung<br />

fortgefahren. Die komplette<br />

Heilung lag bei mehr als 50 Prozent<br />

(Sternalbereich mehr als 30 Prozent).<br />

Auch hier sollten größere Studien erfolgen.<br />

E<strong>in</strong>e Therapie mit oralen Antihistam<strong>in</strong>ika<br />

und Pentoxyfyll<strong>in</strong> hemmt offenbar<br />

die Proliferation von Fibroblasten<br />

(15).<br />

Abbildung 2: Druckverband nach Jobst; aus:<br />

Worret W-I: Narben. In: Worret W-I, Gehr<strong>in</strong>g W,<br />

eds.: Kosmetische <strong>Dermatologie</strong>. Heidelberg:<br />

Spr<strong>in</strong>ger-Verlag 2003; mit freundlicher Genehmigung<br />

des Spr<strong>in</strong>ger-Verlags<br />

Des Weiteren wurden Penicillam<strong>in</strong><br />

und Colchiz<strong>in</strong> komb<strong>in</strong>iert. Diese Mischung<br />

beschleunigt den Kollagenabbau,da<br />

die Substanzen die Kollagenaseaktivität<br />

positiv bee<strong>in</strong>flussen (15). Unter<br />

an<strong>der</strong>em wird Methotrexat mit Erfolg<br />

angewendet (15).<br />

Außerdem wurden topische Ret<strong>in</strong>oide<br />

benutzt, um Keloide weicher zu<br />

machen und <strong>der</strong>en Wachstum zu reduzieren<br />

(9, 16).Verwendet werden 0,025<br />

bis 0,05-prozentige Ret<strong>in</strong>säurelösungen,<br />

die langfristig (bis 22 Monate)<br />

aufgetragen werden müssen, um die<br />

Symptomatik zu l<strong>in</strong><strong>der</strong>n. 77 Prozent<br />

<strong>der</strong> Patienten berichten über e<strong>in</strong>e Verbesserung.<br />

Auch Interferon-γ (IFN-γ) sche<strong>in</strong>t<br />

e<strong>in</strong>en positiven Effekt auf Keloide zu<br />

haben. In Tierversuchen wies man e<strong>in</strong>e<br />

Abnahme <strong>der</strong> Kollagenablagerungen<br />

durch IFN-γ nach. Kulturen mit Fibroblasten<br />

zeigten e<strong>in</strong>e Reduktion <strong>der</strong><br />

Kollagensynthese während <strong>der</strong> Applikation<br />

dieser Substanz. Granste<strong>in</strong> et al.<br />

(6) berichten über e<strong>in</strong>e Verkle<strong>in</strong>erung<br />

<strong>der</strong> Narben <strong>in</strong> 50 Prozent <strong>der</strong> Fälle.<br />

Bei sechs von acht Patienten war e<strong>in</strong><br />

Rückgang <strong>der</strong> Dicke um 30,4 Prozent<br />

zu verzeichnen. Eigene Therapieversuche<br />

zeigten ke<strong>in</strong> Ansprechen <strong>der</strong> Patienten.<br />

Bei IFN-α-2b ließ sich e<strong>in</strong> positiver<br />

Effekt auf bestehende Keloide nachweisen<br />

(Normalisierung <strong>der</strong> Fibroblastenproliferation,<br />

des Kollagens, <strong>der</strong> Glykosam<strong>in</strong>oglykane<br />

und <strong>der</strong> Kollagenase)<br />

(15). Größere Studien, <strong>in</strong>sbeson<strong>der</strong>e zur<br />

Nutzen-Risiko-Beurteilung stehen aber<br />

noch aus.<br />

An<strong>der</strong>e Therapieoptionen<br />

Silkongelfolie und Silikongel<br />

Die Erfolge <strong>in</strong> Form e<strong>in</strong>er Abflachung<br />

und Verbesserung <strong>der</strong> Oberflächen bei<br />

<strong>der</strong> Behandlung von Keloiden und hypertrophen<br />

Narben mit Silikongelfolie<br />

s<strong>in</strong>d e<strong>in</strong>deutig (1, 8, 10). Nach lang<br />

dauern<strong>der</strong> (sechs bis zwölf Monate)<br />

täglicher Applikation nimmt die Elastizität<br />

mit Fortdauer <strong>der</strong> Behandlung<br />

zu, die Narben flachen ab und werden<br />

weicher.<br />

Die Wirkungsweise <strong>der</strong> Silikongelfolie<br />

auf die Narben ist noch nicht genau<br />

geklärt. Sicher ist, dass das Silikon<br />

nicht <strong>in</strong> die Haut direkt e<strong>in</strong>dr<strong>in</strong>gt, weil<br />

ke<strong>in</strong>e Fremdkörperreaktionen <strong>in</strong> <strong>der</strong><br />

Haut beobachtet wurden. E<strong>in</strong> chemischer<br />

Effekt ist zwar nicht ganz auszuschließen<br />

(1), aber sehr unwahrsche<strong>in</strong>lich.<br />

Die Wasserdampftransmission sche<strong>in</strong>t<br />

bei <strong>der</strong> Behandlung wichtig zu se<strong>in</strong>. Normale<br />

Haut gibt circa 8,5 g/m² Wasserdampf<br />

pro Stunde ab, hypertrophe Narben<br />

nur etwa 4,5 g/m² pro Stunde (1).<br />

Dies hängt offenbar mit <strong>der</strong> Abnahme<br />

<strong>der</strong> Kapillarbildung und <strong>der</strong> Ablagerung<br />

von Kollagen <strong>in</strong> <strong>der</strong> extrazellulären Matrix<br />

zusammen.Durch den Okklusionseffekt<br />

<strong>der</strong> Silikonfolien wird die Wasserdampftransmission<br />

des Narbengewebes<br />

total verän<strong>der</strong>t, was möglicherweise e<strong>in</strong>en<br />

E<strong>in</strong>fluss auf den zellulären Umbau<br />

hat.<br />

Vielleicht hat auch die Ausbildung<br />

e<strong>in</strong>es elektrischen Feldes durch das<br />

Reiben zum Beispiel <strong>der</strong> Kleidung auf<br />

<strong>der</strong> Oberfläche <strong>der</strong> Folie e<strong>in</strong>e positive<br />

Auswirkung auf die Narben. Es wurde<br />

A 2822 Deutsches Ärzteblatt⏐Jg. 101⏐Heft 42⏐15. Oktober 2004


M E D I Z I N<br />

gezeigt, dass diese elektrische Stimulation<br />

die Anzahl <strong>der</strong> Mastzellen <strong>in</strong> heilenden<br />

Wunden reduzieren kann (8).<br />

Hypothesen zur Erklärung dieses Phänomens<br />

umfassen die verm<strong>in</strong><strong>der</strong>te Vaskularisierung<br />

<strong>der</strong> Wunde und E<strong>in</strong>flüsse<br />

auf Ionenkonzentrationen.<br />

E<strong>in</strong> „Narbenpflaster“, das erst kürzlich<br />

auf dem deutschen Markt (Firma<br />

a<br />

Beiersdorf, Hamburg) e<strong>in</strong>geführt worden<br />

ist und nicht aus Silikon besteht,<br />

son<strong>der</strong>n aus Polyurethan hergestellt<br />

wurde, wirkt möglicherweise aufgrund<br />

<strong>der</strong> gleichen Faktoren und könnte, falls<br />

die gleiche Effektivität nachgewiesen<br />

wird, die Anwendung von Silikon erübrigen.<br />

Nach Re<strong>in</strong>igung mit mildem Seifenwasser<br />

wird die Silikonfolie auf die Narbe<br />

gelegt und mit e<strong>in</strong>em Verband o<strong>der</strong><br />

Klebstreifen fixiert. Sie bleibt nun bis<br />

zu 24 Stunden täglich auf <strong>der</strong> Haut, bis<br />

sich e<strong>in</strong>e deutliche Narbenreduktion<br />

e<strong>in</strong>stellt. Dann können die Trage<strong>in</strong>tervalle<br />

<strong>in</strong>dividuell verkürzt werden. Damit<br />

diese Prozeduren nicht mehr notwendig<br />

s<strong>in</strong>d, ist seit kurzem e<strong>in</strong> visköses<br />

Silikongel (Dermatix, Firma ICN) auf<br />

dem Markt.<br />

Als unerwünschte Wirkung kommen<br />

bakterielle Reizungen und Impetig<strong>in</strong>isierungen<br />

<strong>der</strong> abgedeckten Hautstellen<br />

durch das lange Tragen vor. Deshalb<br />

müssen die Folien täglich gesäubert und<br />

trockengehalten werden.<br />

Topische Narbenpräparate<br />

Abbildung 3: a) Verbrühungsnarben; b) Verbrühungsnarben nach Camouflage<br />

b<br />

Als Zusatzbehandlungen werden e<strong>in</strong>ige<br />

„Narbencremes“ angeboten. Contractubex<br />

zum Beispiel enthält die pharmakodynamisch<br />

wirksamen Inhaltsstoffe<br />

Extractum cepae (Zwiebelextrakt) (zehn<br />

Prozent), Hepar<strong>in</strong> (5 000 I.E./100 g) und<br />

Allanto<strong>in</strong> (e<strong>in</strong> Prozent).Aus den Untersuchungsergebnissen<br />

kann geschlossen<br />

werden, dass dieses Präparat bei frühzeitigem<br />

Therapiebeg<strong>in</strong>n <strong>der</strong> Bildung<br />

von Narben mit vermehrter Narbengewebsbildung<br />

– wie hypertrophe Narben<br />

und Keloide – entgegenwirken kann,<br />

weil es e<strong>in</strong>e proliferationshemmende<br />

Wirkung auf Fibroblasten hat (20, 22).<br />

Denkbar für die Abflachungen ist aber<br />

auch die regelmäßige Massagebehandlung,<br />

die durch den Patienten erfolgt.<br />

Die Wirkung zeigt sich erst nach e<strong>in</strong>igen<br />

Monaten.<br />

Drucktherapie<br />

E<strong>in</strong>e <strong>der</strong> am häufigsten angewandten<br />

Behandlungen bei Verbrennungsnarben<br />

ist die Kompressionstherapie (Abbildung<br />

2). Rayer berichtete 1894 erstmals<br />

über die erfolgreiche Anwendung<br />

von Druck alle<strong>in</strong>e ohne Komb<strong>in</strong>ation<br />

mit an<strong>der</strong>en Therapeutika.<br />

Zur Kompressionstherapie wird bei<br />

85 Prozent <strong>der</strong> Patienten mit hypertrophen<br />

Narben o<strong>der</strong> Keloiden über gute<br />

o<strong>der</strong> zufriedenstellende Ergebnisse berichtet<br />

(1, 10). Darunter versteht man<br />

vor allem die Abflachung <strong>der</strong> Narben.<br />

Zudem verr<strong>in</strong>gert <strong>der</strong> angewandte<br />

Druck den oft bestehenden Juckreiz<br />

und den Schmerz (1).<br />

Der genaue Wirkungsmechanismus<br />

dieser Form <strong>der</strong> Therapie ist nicht bekannt.<br />

Für den abflachenden Effekt<br />

des Drucks über längere Zeit gibt es unterschiedliche<br />

Theorien. So postulierten<br />

Rockwell et al., dass die behandelten<br />

Narben locker zusammengehaltene Kollagenbündel,<br />

e<strong>in</strong>en vergrößerten <strong>in</strong>terstitiellen<br />

Raum und e<strong>in</strong>e verm<strong>in</strong><strong>der</strong>te<br />

Zellzahl enthalten (1). An<strong>der</strong>e Autoren<br />

führen die Verm<strong>in</strong><strong>der</strong>ung des Zusammenhalts<br />

<strong>in</strong>terkollagener Fibrillen<br />

und die Vergrößerung auf die Anzahl<br />

<strong>der</strong> Gefäßfibroblasten zurück, sowie auf<br />

e<strong>in</strong>e Hypoxie, die den Kollagenmetabolismus<br />

<strong>in</strong> Richtung Katabolismus verschiebt.<br />

Für die Juckreiz- und Schmerzreduzierung<br />

gibt es bisher ke<strong>in</strong>e pathogenetische<br />

Erklärung.<br />

Übere<strong>in</strong>stimmung besteht <strong>in</strong> <strong>der</strong> Art<br />

und Dauer <strong>der</strong> Anwendung. So sollte<br />

<strong>der</strong> Druck, <strong>der</strong> <strong>in</strong> Form von Bandagen<br />

(Abbildung 2) o<strong>der</strong> Ohrclips (bei Keloiden<br />

des Ohrläppchens) ausgeübt wird<br />

circa 15 bis 40 mm Hg betragen (10).<br />

Um e<strong>in</strong>en positiven Effekt zu erzielen,<br />

sollte die Behandlung m<strong>in</strong>destens über<br />

e<strong>in</strong>en Zeitraum von vier bis acht Monaten,<br />

manchmal sogar bis zu e<strong>in</strong>em<br />

Jahr, erfolgen. Die Drucktherapie sollte<br />

außerdem nicht mehr als 30 m<strong>in</strong> pro Tag<br />

unterbrochen werden, das heißt: e<strong>in</strong>e<br />

möglichst 24-stündige Anwendung ist<br />

wünschenswert (11).<br />

Die Komb<strong>in</strong>ation mit physiotherapeutischen<br />

Verfahren bei gelenkübergreifenden<br />

Narben ist s<strong>in</strong>nvoll. Hier<br />

wird auch die B<strong>in</strong>degewebsmassage<br />

e<strong>in</strong>gesetzt o<strong>der</strong> e<strong>in</strong> neues Gerät, das e<strong>in</strong>e<br />

komb<strong>in</strong>ierte Saug-Druck-Massage<br />

auf das Gewebe ausübt (Firma LPG,<br />

Sophia Antipolis/Frankreich).<br />

Kryotherapie<br />

Die Kryotherapie mit flüssigem Stickstoff<br />

(Siedepunkt: -195,8°C) zeigt relativ<br />

gute Resultate vor allem bei jungen,<br />

frischen Narben, aber auch bei älteren<br />

Keloiden (4). Dabei wird die zu behandelnde<br />

Narbe circa 20 bis 30 Sekunden<br />

mit dem Stickstoff <strong>in</strong> Kontakt gebracht<br />

Deutsches Ärzteblatt⏐Jg. 101⏐Heft 42⏐15. Oktober 2004 A 2823


M E D I Z I N<br />

(24). Nach dieser Behandlung, die alle<br />

vier Wochen stattf<strong>in</strong>den sollte, bildet<br />

sich <strong>in</strong> dem Areal e<strong>in</strong>e Blase und die<br />

Narbe wird mit je<strong>der</strong> Behandlung flacher.<br />

Bei hypertrophen Narben erzielte<br />

man so sehr gute Ergebnisse (82 Prozent),<br />

bei Keloiden immerh<strong>in</strong> noch e<strong>in</strong>e<br />

64-prozentige Korrektur (4, 24).<br />

Die Verbesserung <strong>der</strong> Symptomatik<br />

geht histologisch mit e<strong>in</strong>er Auflockerung<br />

des B<strong>in</strong>degewebes, e<strong>in</strong>er Zunahme<br />

<strong>der</strong> Gefäßbildung und <strong>der</strong> Fibroblasten<br />

e<strong>in</strong>her. Außerdem stellt man nach<br />

<strong>der</strong> Behandlung mit flüssigem Stickstoff<br />

e<strong>in</strong>e weniger chaotische Anordnung<br />

<strong>der</strong> Kollagenbündel fest (4).<br />

Strahlentherapie<br />

Die Kenntnis <strong>der</strong> Röntgenbestrahlung<br />

von Keloiden geht zurück auf erste Erfahrungen<br />

von Freund im Jahr 1898 <strong>in</strong><br />

Wien (20).<br />

In 76,5 Prozent (15) <strong>der</strong> Fälle konnten<br />

mit <strong>der</strong> Röntgentherapie Keloide<br />

zum Abflachen gebracht und gute kosmetische<br />

Resultate erzielt werden. Die<br />

Erfolge dieser Behandlung s<strong>in</strong>d am<br />

größten <strong>in</strong> <strong>der</strong> frühen postoperativen<br />

Phase nach Exzision e<strong>in</strong>es Keloids, das<br />

heißt,direkt nach o<strong>der</strong> <strong>in</strong>nerhalb <strong>der</strong> ersten<br />

48 Stunden nach <strong>der</strong> Operation<br />

(14). Das neugebildete fibromatöse Gewebe<br />

ist dann am empf<strong>in</strong>dlichsten.<br />

Offenbar werden bei <strong>der</strong> Bestrahlung<br />

Fibroblasten zerstört und damit<br />

wird e<strong>in</strong>e Dysbalance zwischen Synthese<br />

und Abbau von Kollagen hergestellt.<br />

Bewährt hat sich bei älteren Keloiden<br />

die Verabreichung von E<strong>in</strong>zeldosen<br />

von 4 Gy <strong>in</strong> vierwöchigen Intervallen<br />

(20). E<strong>in</strong>e Gesamtdosis von 20 Gy sollte<br />

möglichst nicht überschritten werden.<br />

Vorteilhaft s<strong>in</strong>d die langen Intervalle<br />

zwischen den e<strong>in</strong>zelnen Bestrahlungen<br />

auch deshalb, weil man bei dieser längeren<br />

Beobachtungszeit die Strahlenempf<strong>in</strong>dlichkeit<br />

o<strong>der</strong> -resistenz rechtzeitig<br />

beurteilen kann. Wenn nach dreimaliger<br />

Bestrahlung ke<strong>in</strong>e Regression zu erkennen<br />

ist, muss von e<strong>in</strong>er weiteren<br />

Röntgenbehandlung abgeraten werden.<br />

Keloide s<strong>in</strong>d unterschiedlich strahlensensibel.<br />

Die Mehrzahl <strong>der</strong> Misserfolge<br />

ist auf e<strong>in</strong>e zu niedrige Dosierung<br />

zurückzuführen. Bei Überschreitung e<strong>in</strong>er<br />

Gesamtdosis von 20 Gy ist mit <strong>der</strong><br />

Ausbildung von Teleangiektasien und<br />

gegebenenfalls auch mit Hyperpigmentierungen<br />

zu rechnen – beson<strong>der</strong>s <strong>in</strong><br />

strahlenempf<strong>in</strong>dlichen Regionen wie<br />

zum Beispiel dem Hals.<br />

Lasertherapie<br />

Abgesehen von Röntgen werden heute<br />

auch Laserstrahlen zur Therapie von<br />

Keloiden genutzt. Angewendet werden<br />

meist gepulste Farbstoff- und CO 2<br />

-Laser.<br />

Da die alle<strong>in</strong>ige Behandlung mit<br />

Laser bei diesem Narbentyp nicht viel<br />

Erfolg verspricht, <strong>in</strong>sbeson<strong>der</strong>e durch<br />

die Rezidiv<strong>in</strong>duktion <strong>in</strong>folge <strong>der</strong> Überhitzung<br />

des umgebenden Gewebes,<br />

wird sie meist <strong>in</strong> Komb<strong>in</strong>ation mit an<strong>der</strong>en<br />

Methoden gebraucht.<br />

Bei hypertrophen Narben können<br />

Juckreiz und Schmerzhaftigkeit mit<br />

dem gepulsten Farbstofflaser <strong>in</strong> 83<br />

Prozent <strong>der</strong> Fälle gebessert werden<br />

(2). Hyperpigmentierte Narben, <strong>in</strong>sbeson<strong>der</strong>e<br />

nach Verbrennungen, können<br />

mit e<strong>in</strong>em gütegeschalteten Rub<strong>in</strong>und<br />

Neodym:YAG Laser behandelt<br />

werden (17).<br />

Camouflage<br />

E<strong>in</strong>e Beson<strong>der</strong>heit <strong>in</strong> <strong>der</strong> <strong>Dermatologie</strong><br />

ist die Kaschierung von Narben o<strong>der</strong><br />

<strong>der</strong>en Restzuständen mit geeigneten<br />

Schm<strong>in</strong>ktechniken, auch Camouflage<br />

(französisch: Tarnen, Täuschen) genannt<br />

(Abbildung 3). Die dazu benutzten<br />

Farben werden durch e<strong>in</strong>en speziellen<br />

Pu<strong>der</strong> wasserfest gemacht, sodass<br />

<strong>der</strong> Patient schwimmen o<strong>der</strong> schwitzen<br />

kann, ohne dass die Schm<strong>in</strong>kfarben verlaufen.<br />

Diese Möglichkeit ist beson<strong>der</strong>s<br />

wichtig bei Gesichtsnarben, um psychischen<br />

Auswirkungen vorzubeugen.<br />

Ausblick<br />

Es gibt e<strong>in</strong>e Fülle von therapeutischen<br />

Optionen, um Narben unauffälliger zu<br />

machen. Oft werden sie <strong>in</strong> Komb<strong>in</strong>ation<br />

angewendet, weil die polypragmatische<br />

Vorgehensweise meist am erfolgreichsten<br />

ist. Die Zukunft gehört aber<br />

möglicherweise <strong>der</strong> Gentherapie, da<br />

nur sie e<strong>in</strong>e völlige Wie<strong>der</strong>herstellung<br />

verspricht. An diesem Ziel wird weltweit<br />

gearbeitet.<br />

Herrn Univ. Prof. (em.) Dr. med. Dr. phil. S. Borelli zum<br />

80. Geburtstag gewidmet.<br />

Manuskript e<strong>in</strong>gereicht: 29. 3. 2004, revidierte Fassung<br />

angenommen: 28. 4. 2004<br />

Die Autoren erklären, dass ke<strong>in</strong> Interessenkonflikt im S<strong>in</strong>ne<br />

<strong>der</strong> Richtl<strong>in</strong>ien des International Committee of Medical<br />

Journal Editors besteht.<br />

❚ Zitierweise dieses Beitrags:<br />

Dtsch Arztebl 2004; 101: A 2819–2824 [Heft 42]<br />

Die Zahlen <strong>in</strong> Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis,<br />

das beim Verfasser erhältlich o<strong>der</strong> im Internet<br />

unter www.aerzteblatt.de/lit4204 abrufbar ist.<br />

Anschrift für die Verfasser:<br />

Prof. Dr. med. Wolf-Ingo Worret<br />

Abteilung für kosmetische <strong>Dermatologie</strong><br />

Technische Universität München<br />

Bie<strong>der</strong>ste<strong>in</strong>er Straße 29, 80802 München<br />

E-Mail: wolf-<strong>in</strong>go.Worret@lrz.tum.de<br />

MEDIZINGESCHICHTE(N )<br />

AUSGEWÄHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT<br />

Antibiotika Penicill<strong>in</strong><br />

Zitat: „In me<strong>in</strong>er ersten Publikation<br />

hätte ich behaupten können, daß ich<br />

aufgrund e<strong>in</strong>es ernsthaften Literaturstudiums<br />

und durch <strong>in</strong>tensives<br />

Nachdenken zum Ergebnis gekommen<br />

sei, daß Schimmelpilze wertvolle<br />

antibakterielle Substanzen produzierten<br />

und ich mich auf die Erforschung<br />

des Problems verlegt hätte.<br />

Dies wäre unwahr gewesen und ich<br />

zog es vor, die Wahrheit zu sagen,<br />

nämlich daß am Beg<strong>in</strong>n des Penicill<strong>in</strong>s<br />

e<strong>in</strong>e zufällige Beobachtung<br />

stand. Me<strong>in</strong> e<strong>in</strong>ziges Verdienst besteht<br />

dar<strong>in</strong>, daß ich die Beobachtung<br />

nicht vernachlässigte und das Thema<br />

als Bakteriologe weiterverfolgte.<br />

Me<strong>in</strong>e im Jahre 1929 herausgegebene<br />

Publikation bildete die Ausgangsbasis<br />

für an<strong>der</strong>e, die die Entwicklung<br />

des Penicill<strong>in</strong>s vor allem im chemischen<br />

Bereich weiterführten.“<br />

Der englische Bakteriologe Alexan<strong>der</strong> Flem<strong>in</strong>g (1881–<br />

1955) über die Entdeckung des Penicill<strong>in</strong>s im September<br />

1928 <strong>in</strong> se<strong>in</strong>em Vortrag, gehalten anlässlich <strong>der</strong><br />

Verleihung des Nobelpreises am 11. Dezember 1945.<br />

– Aus: Nobelpreis für Mediz<strong>in</strong>. Zürich, 1980 (Band 3);<br />

S. 447.<br />

A 2824 Deutsches Ärzteblatt⏐Jg. 101⏐Heft 42⏐15. Oktober 2004


M E D I Z I N<br />

Literaturverzeichnis Heft 42/2004<br />

Wolf-Ingo Worret 1<br />

Hermann-Josef Vogt 2<br />

<strong>Narbentherapie</strong><br />

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Deutsches Ärzteblatt⏐Jg. 101⏐Heft 42⏐15. Oktober 2004 A 1

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