Normokaliämischer primärer Hyperaldosteronismus
Normokaliämischer primärer Hyperaldosteronismus
Normokaliämischer primärer Hyperaldosteronismus
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M E D I Z I N<br />
Martin Reincke 1<br />
Lysann Seiler 1<br />
Lars C. Rump 2<br />
<strong>Normokaliämischer</strong><br />
<strong>primärer</strong><br />
<strong>Hyperaldosteronismus</strong><br />
Zusammenfassung<br />
Der primäre <strong>Hyperaldosteronismus</strong> (PHA) ist<br />
neueren Untersuchungen zufolge eine häufige<br />
Ursache der arteriellen Hypertonie. Seine<br />
Prävalenz beträgt 2,6 bis 11 Prozent bei Hypertonikern<br />
in Spezialambulanzen. Bis zu 90 Prozent<br />
aller Patienten sind normokaliämisch, das<br />
Fehlen einer Hypokaliämie schließt somit keineswegs<br />
einen PHA aus. Bester Screeningtest<br />
ist die Bestimmung des Aldosteron-Renin-Quotienten<br />
(ARQ). Der ARQ wird wenig durch Antihypertensiva<br />
wie Betablocker oder ACE-Hemmer<br />
beeinflusst (einzige Ausnahme: Spironolacton).<br />
Bei pathologischem ARQ (Einheiten<br />
und Methodik des Referenzlabors müssen hierbei<br />
beachtet werden) ist ein Bestätigungstest<br />
indiziert, wobei nach der Erfahrung der Autoren<br />
der NaCl-Belastungstest zu bevorzugen ist.<br />
Die weitere Abklärung erfolgt mittels sich ergänzender<br />
biochemischer und bildgebender<br />
Verfahren. Da es sich beim PHA um eine potenziell<br />
heilbare Erkrankung handelt, wird momentan<br />
ein generelles Screening auch bei normokaliämischen<br />
hypertensiven Patienten empfohlen,<br />
wenn mehr als zwei Antihypertensiva<br />
zur Behandlung erforderlich sind.<br />
Schlüsselwörter: Conn-Syndrom, <strong>Hyperaldosteronismus</strong>,<br />
Aldosteron, Hypertonie, Hypokaliämie,<br />
Diagnosestellung<br />
Summary<br />
Normokaliemic Primary<br />
Hyperaldosteronism<br />
Recent evidence suggests that primary hyperaldosteronism<br />
(PHA) is much more common<br />
than previously assumed. The prevalence in<br />
hypertensive individuals ranges from 2.6 to 11<br />
per cent in specialized out-patient clinics. Up<br />
to 90 per cent of the individuals are normokaliemic<br />
at presentation. Therefore, a normal<br />
potassium concentration does not rule out<br />
PHA. The best screening parameter is the aldosterone<br />
to plasma renin activity ratio (ARR).<br />
With the exception of spironolactone most<br />
antihypertensive medications do not influence<br />
the ARR. If the ARR is abnormal, further workup<br />
is required to confirm autonomous aldosterone<br />
secretion. The test of choice is the<br />
sodium chloride infusion test which – if abnormal<br />
– is followed by additional biochemical<br />
and radiological studies. Since PHA is possibly<br />
cured by surgery it is suggested that all normokaliemic<br />
hypertensive patients requiring<br />
more than two antihypertensive drugs are<br />
screened for PHA.<br />
Key words: Conn’s syndrome, hyperaldosteronism,<br />
aldosterone, hypertension, hypokalemia,<br />
diagnosis<br />
Bluthochdruck ist eine der häufigsten<br />
Erkrankungen der westlichen<br />
Welt, die bis zu 25 Prozent der Erwachsenen<br />
betrifft (5, 14). Seine Prävalenz<br />
steigt mit zunehmendem Lebensalter<br />
an und erreicht fast 50 Prozent bei<br />
den über 50-Jährigen. Obwohl unterschiedliche<br />
Gene, Hormonsysteme und<br />
Umweltfaktoren pathophysiologisch eine<br />
Rolle spielen,wird eine monokausale<br />
Ursache bisher nur bei einem kleinen<br />
Teil der Patienten gefunden. Nach bisheriger<br />
Auffassung haben mehr als 95<br />
Prozent aller Patienten eine essenzielle<br />
oder primäre arterielle Hypertonie. Sekundäre<br />
Hypertonieursachen umfassen<br />
neben renovaskulären Erkrankungen<br />
und klassischen endokrinen Störungen<br />
wie Phäochromozytom, Cushing-Syndrom<br />
und Conn-Syndrom auch seltene<br />
genetische Hypertonieformen<br />
Conn-Syndrom<br />
Grafik 1<br />
Regulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems<br />
1 Schwerpunkt Endokrinologie und Diabetologie,Abteilung<br />
Innere Medizin 2 (Leiter: Prof. Dr. med. Martin Reincke), Klinikum<br />
der Albert-Ludwigs-Universität, Freiburg<br />
2 Marienhospital Herne, Universitätsklinik, Medizinische<br />
Klinik 1 (Direktor: Prof. Dr. med. Lars C. Rump), Universität<br />
Bochum<br />
Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-<br />
System stellt einen Schlüsselmechanismus<br />
der Blutdruckregulation dar.<br />
Angiotensin II ist der potenteste Stimulus<br />
für die Freisetzung<br />
von Aldosteron, welches im<br />
distalen Nephron nach Bindung<br />
an den Mineralocorticoidrezeptor<br />
den Natriumund<br />
Wasserhaushalt reguliert<br />
(6) (Grafik 1).<br />
Die autonome Aldosteronsekretion<br />
wird als <strong>primärer</strong><br />
<strong>Hyperaldosteronismus</strong><br />
(PHA) bezeichnet. Dieses<br />
Krankheitsbild wurde erstmals<br />
1955 von Jerome Conn<br />
beschrieben und hat als<br />
Conn-Syndrom Eingang in<br />
die Literatur gefunden (2).<br />
Leitbefund ist die klassische<br />
Symptomtrias bestehend aus<br />
Hypertonie, metabolischer<br />
Alkalose und Hypokaliämie,<br />
die in der ersten größeren<br />
Serie von Patienten in<br />
100 Prozent der Fälle nachweisbar<br />
war (3). Zahlreiche<br />
weitere Symptome sind Folge der<br />
Hypokaliämie (Tabelle 1). Neben dem<br />
Conn-Syndrom führen auch andere<br />
Hypertonieformen zu einer hypokaliämischen<br />
Alkalose (Tabelle 2). Sie<br />
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lassen sich laborchemisch vom Conn-<br />
Syndrom abgrenzen, dessen charakteristische<br />
Laborkonstellation die<br />
Kombination einer supprimierten Plasma-Renin-Aktivität<br />
bei erhöhtem Serum-Aldosteron<br />
ist.<br />
Zehn Jahre nach seiner Erstbeschreibung<br />
zeigte Conn, dass die arterielle<br />
Hypertonie beim primären<br />
<strong>Hyperaldosteronismus</strong> viele Jahre bestehen<br />
kann, bevor eine Hypokaliämie<br />
auftritt. Zeitgleich ließ die Entwicklung<br />
von spezifischen Hormonassays<br />
erstmals eine systematische Analyse<br />
von Patienten mit arterieller Hypertonie<br />
bezüglich des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems<br />
zu. Trotz<br />
offenem Skeptizismus von Kollegen<br />
bewies er 1968 die Existenz des normokaliämischen<br />
Conn-Syndroms bei<br />
Hypertonikern mit einem Bericht<br />
über 14 Patienten, welche alle erfolgreich<br />
an einem Aldosteron-produzierenden<br />
Nebennierenadenom operiert<br />
wurden (4).<br />
Seit der ersten Beschreibung des<br />
PHA sind mehr als 4 500 Publikationen<br />
zum Conn-Syndrom erschienen<br />
(21). Während die klassische Symptomtrias<br />
in unzähligen Übersichtsarbeiten<br />
und Lehrbuchbeiträgen dargestellt<br />
wurde, ist Conns Beschreibung<br />
des normokaliämischen PHA und seine<br />
Empfehlung, jeden Hypertoniker<br />
auf das Vorliegen des normokaliämischen<br />
Conn-Syndroms zu testen, in<br />
Vergessenheit geraten.<br />
´ Tabelle 1 C ´<br />
Symptome des Conn-Syndroms bei<br />
145 Patienten (modifiziert nach 3)<br />
Symptome<br />
Prozentualer<br />
Anteil<br />
Hypertonie,<br />
Hypokaliämie 100<br />
Muskelschwäche 73<br />
Polyurie/Polydipsie 46–72<br />
Hypernatriämie 65<br />
Paresen einzelner<br />
Muskelgruppen 21<br />
Tetanien 21<br />
Müdigkeit 19<br />
Ödeme 3<br />
Asymptomatisch 6<br />
Prävalenz des klassischen,<br />
hypokaliämischen primären<br />
<strong>Hyperaldosteronismus</strong><br />
Die Prävalenz des PHA wird in den<br />
Lehrbüchern mit 0,1 bis 1,0 Prozent<br />
bei unselektierten Hypertonikern angegeben<br />
(29). Diese Zahl reflektiert<br />
denjenigen Anteil der Patienten, die<br />
Grafik 2<br />
einen klassischen PHA mit Hypokaliämie<br />
oder Serumkalium im unteren<br />
Normbereich aufweisen (< 3,7<br />
mmol/L). Patienten mit klassischem<br />
PHA können phasenweise normokaliämisch<br />
sein, wenn durch eine kochsalzarme<br />
Diät das reduzierte Natriumangebot<br />
am Nierentubulussystem zu<br />
einer erniedrigten Kaliumclearance<br />
Klassifikation der Störungen des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems mittels Angiotensin-<br />
Renin-Quotienten (ARQ) und Serum-Aldosteron. Eingezeichnet sind die von den Autoren benutzten<br />
Grenzwerte zur Identifizierung von Patienten mit PHA (ARQ 300 ng/mL/h;<br />
Serum-Aldo-<br />
pg/mL<br />
steron: 150 pg/mL).<br />
´ Tabelle 2 C ´<br />
Mögliche Ursachen der hypokaliämischen Hypertonie und ihre Folgen für das Renin-<br />
Angiotensin-Aldosteron-System<br />
Syndrom Ursache Serum- Plasma-<br />
Aldosteron Renin-<br />
Aktivität<br />
Essenzielle Hypertonie + Sekundärer <strong>Hyperaldosteronismus</strong> ! !<br />
Diuretikaeinnahme bei Na + -Mangel<br />
Renovaskuläre Hypertonie Sekundärer <strong>Hyperaldosteronismus</strong> ! !<br />
bei renaler Ischämie<br />
Primärer Autonomie der Aldosteronsekretion ! "<br />
<strong>Hyperaldosteronismus</strong><br />
Glucocorticoid-suppressibler Chimäres Gen zwischen 11β-Hydroxy- ! "<br />
<strong>Hyperaldosteronismus</strong> lase und Aldosteron-Synthase<br />
Apparenter Defekt der renalen 11 β-Hydroxy- " "<br />
Mineralocorticoidexzess steroiddehydrogenase<br />
Liddle-Syndrom Konstitutiv aktiver Na + -Kanal " "<br />
AGS (11β-Hydroxylase) Vermehrte Desoxycorticosteron- " "<br />
sekretion als Folge des Enzymdefektes<br />
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führt. Diese kaschierte Hypokaliämie<br />
lässt sich durch eine Erhöhung der<br />
Kochsalzzufuhr mit Steigerung der renalen<br />
Kaliumclearance aufdecken (1).<br />
Allerdings zeigten Bravo und Mitarbeiter<br />
schon 1983, dass in ihrem Kollektiv<br />
circa zehn Prozent aller Patienten<br />
mit PHA auch unter hoher Kochsalzzufuhr<br />
normokaliämisch blieben<br />
und merkte deshalb an, dass die Hypokaliämie<br />
beim PHA nicht ein obligates<br />
Kriterium der Diagnose ist.<br />
Optimiertes PHA-<br />
Screening: der Aldosteron-<br />
Renin-Quotient<br />
Eine Neubestimmung der Häufigkeit<br />
des PHA bei unselektionierten Hypertonikern<br />
erfolgte erst relativ spät.<br />
Grund hierfür war die Schwierigkeit,<br />
milde normokaliämische Formen des<br />
PHA sicher von der so genannten<br />
Low-Renin-Hypertension abzugrenzen.<br />
Die Skepsis gegen ein Basisscreening<br />
für den PHA bei Hypertonikern<br />
hatte auch finanzielle und organisatorische<br />
Gründe: Eine laufende Blutdruckmedikation<br />
kann bekanntermaßen<br />
die Plasma-Renin-Aktivität<br />
entweder erniedrigen (Betablocker)<br />
oder erhöhen (ACE-Hemmer und Diuretika)<br />
und hierdurch einen PHA<br />
vortäuschen oder verschleiern. Die in<br />
dieser Situation notwendige Empfehlung,<br />
alle Antihypertensiva für mindestens<br />
eine Woche abzusetzen, war bei<br />
vielen Patienten aus praktischen<br />
Gründen kaum durchführbar.<br />
Eine Vereinfachung des Screeningverfahrens<br />
wurde von Hiramatsu et<br />
al. (13) 1981 beschrieben, die den<br />
Quotienten aus einer einmaligen Aldosteron-<br />
und Renin-Bestimmung<br />
(ARQ) als Suchtest für einen PHA bei<br />
Patienten mit arterieller Hypertonie<br />
evaluierten. Der ARQ erwies sich –<br />
im Gegensatz zur isolierten Reninbestimmung<br />
– in weiteren Untersuchungen<br />
als ein Parameter, der durch die<br />
Abnahmebedingungen (liegend/stehend),<br />
die orale Natriumaufnahme<br />
oder durch die antihypertensive Begleitmedikation<br />
(Ausnahme: Spironolacton)<br />
nicht wesentlich verändert<br />
wird (12, 18, 28). Der ARQ ist auch als<br />
Screeningtest für andere Störungen<br />
des Renin-Angiotensin-Aldosteron-<br />
Systems, wie zum Beispiel eine primäre<br />
Nebennierenrindeninsuffizienz<br />
oder einen sekundären <strong>Hyperaldosteronismus</strong>,<br />
geeignet, wenn zusätzlich<br />
die absolute Höhe des Serum-Aldosterons<br />
bei der Interpretation des<br />
Quotienten mitberücksichtigt wird<br />
(20) (Grafik 2). Bei der Interpretation<br />
und dem Cut-Off-Wert des Normalbereichs<br />
sind die jeweiligen Einheiten<br />
und der Assay des Referenzlabors<br />
genau zu beachten (Tabelle 3).<br />
Wenn es nicht anders erwähnt wird,<br />
wird im Folgenden einheitlich der<br />
ARQ in (Aldosteron [pg/mL]) : (Plasma-Renin-Aktivität<br />
[ng/mL/h]) verwendet.<br />
´ Tabelle 3 C ´<br />
Beispiele unterschiedlicher Labormethodik, Einheiten und Cut-Off-Werte, die bei der<br />
Interpretation eines ARQ berücksichtigt werden müssen<br />
Autor Serum-Aldosteron Renin Blutentnahme- Cut-Off für erhöhten ARQ als<br />
Bedingungen Hinweis auf PHA<br />
McKenna et al. RIA (pmol/L) PRA (ng/mL/h) 4° C ARQ > 1 000<br />
(20)<br />
Fardella et al. RIA (ng/dL) PRA (ng/mL/h) 4° C ARQ > 50, S-Aldosteron<br />
(7) > 16 ng/dL<br />
Seiler et al. RIA (pg/mL) PRA (ng/mL/h) 4° C ARQ > 300, S-Aldosteron<br />
(24) > 150 pg/mL<br />
Trenkel et al. RIA (pg/mL) PRC (pg/mL) RT ARQ > 50<br />
(27)<br />
ARQ, Aldosteron-Renin-Quotient; RIA, Radioimmunoassay; PRA, Plasma-Renin-Aktivität, Abnahme auf Eis; PRC, Plasma-Renin-Konzentration;<br />
RT, Raumtemperatur, Probenlagerung bei Raumtemperatur. Die Aldosteronkonzentration lässt sich von<br />
pg/mL in SI-Einheiten (pmol/L) durch Multiplikation mit 2,775 umrechnen.<br />
´ Tabelle 4 C ´<br />
Prävalenz des PHA in hypertensiven Patientenkollektiven bei Verwendung des Aldosteron-Renin-Quotienten<br />
Autor Jahr Patienten- Prozentualer Anteil Prozentualer Anteil<br />
zahl mit pathologischem mit PHA<br />
Screeningtest<br />
Gordon et al. (11) 1994 199 20,1 8,5<br />
Lim et al.* (16) 2000 495 16,6 9,2<br />
Lazurowa et al. (15) 2000 100 k.A. 8<br />
Fardella et al. (7) 2000 305 14,4 9,5<br />
Loh et al. (19) 2000 350 18,0 4,6<br />
Gesamt 1 449 17 7,9<br />
Daten aus prospektiven Studien. * Studie wurde in primären Gesundheitszentren durchgeführt. k.A., keine Angabe; PHA,<br />
<strong>primärer</strong> <strong>Hyperaldosteronismus</strong><br />
´ Tabelle 5 ´<br />
Prävalenz des PHA in hypertensiven Patientenkollektiven bei Verwendung des ARQ<br />
Autor Jahr Patienten- Prozentualer Anteil Prozentualer Anteil<br />
zahl mit pathologischem mit PHA<br />
Screeningtest<br />
Rayner et al. (23) 2000 216 32 3,4<br />
Seiler et al. (24) 2002 425 15 11,5<br />
Gesamt 641 20 8,7<br />
PHA, <strong>primärer</strong> <strong>Hyperaldosteronismus</strong><br />
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In einer aktuellen Untersuchung<br />
der Autoren ließ sich die diagnostische<br />
Wertigkeit der ARQ bestätigen (24).<br />
Von 425 in der Spezialsprechstunde<br />
zwischen 1999 und 2001 betreuten<br />
Hypertoniepatienten hatten 49 Patienten<br />
eine PHA (11 Prozent; 61<br />
Prozent davon normokaliämisch, 39<br />
Prozent hypokaliämisch). Der ARQ ><br />
300 bei absolutem Serum-Aldosteron<br />
> 150 pg/mL erwies sich mit einer Sensitivität<br />
von 84 Prozent und einer Spezifität<br />
von 97 Prozent als zuverlässiger<br />
Test (positiver prädiktiver Wert 85<br />
Prozent, negativer prädiktiver Wert 97<br />
Prozent).<br />
Prävalenz des<br />
normokaliämischen PHA<br />
bei Hypertonikern<br />
Nach den grundlegenden Arbeiten der<br />
Arbeitsgruppe um Richard Gordon in<br />
den frühen 90er-Jahren wurde deutlich,<br />
dass das Screening normokaliämischer<br />
hypertensiver Patienten mittels<br />
ARQ die Inzidenz des PHA drastisch<br />
erhöht. Diese Arbeitsgruppe<br />
fand bei geänderter Screeningstrategie<br />
eine Verzehnfachung der Häufigkeit<br />
des PHA (10, 26) (Grafik 3).<br />
Nur jeder zehnte Patient wies dabei<br />
die hypokaliämische, klassische<br />
Variante des PHA auf, 90 Prozent waren<br />
normokaliämisch. In den letzten<br />
Jahren erfolgten in mehreren Zentren<br />
Untersuchungen bei unselektionierten<br />
Hypertonikern mittels ARQ.<br />
Die Ergebnisse bestätigen, dass der<br />
PHA als häufigste, monokausale Ursache<br />
der arteriellen Hypertonie anzusehen<br />
ist.<br />
Bisher sind sieben Studien erschienen,<br />
in denen die Prävalenz des PHA<br />
in Hypertoniespezialambulanzen untersucht<br />
wurde (Tabelle 4, 5), entweder<br />
mittels ARQ (7, 11, 15, 17) oder mittels<br />
ARQ in Kombination mit der absoluten<br />
Aldosteron-Serum-Konzentration<br />
(19, 23, 24). Die Bestätigung der Diagnose<br />
eines PHA erfolgte jeweils<br />
durch ergänzende Testverfahren (Tabelle<br />
6). Gordon et al. untersuchten<br />
199 unselektionierte Patienten mit arterieller<br />
Hypertonie, die zur Abklärung<br />
zugewiesen wurden (11). 20<br />
Prozent nahmen keine antihypertensive<br />
Medikation ein, 34, 32, 12 und<br />
2 Prozent der Patienten wurden<br />
während der Diagnostik mit 1 bis 4<br />
Antihypertensiva behandelt. 17 der<br />
199 (8,5 Prozent) Patienten wiesen einen<br />
PHA auf.Als Bestätigungstest des<br />
PHA diente eine fehlende Suppression<br />
von Aldosteron im Fludrocortisonbelastungstest<br />
(Testbeschreibung: siehe<br />
Tabelle 6). Fünfzehn dieser Patienten<br />
konnten weiter abgeklärt werden,<br />
Grafik 3<br />
Häufigkeit des PHA (Fälle/Jahr) in Abhängigkeit von der<br />
Screeningstrategie in den Jahren 1970–1991 im Universitätskrankenhaus<br />
von Brisbane, Australien (modifiziert<br />
nach Gordon et al. [10]). Pfeil 1: Umstellung des Screenings<br />
auf ARQ. Pfeil 2: Screening normokaliämischer Patienten<br />
mit akzelerierter Hypertonie. Pfeil 3: Screening<br />
aller Hypertoniker unabhängig vom Serum-Kalium und<br />
von der Anzahl der Antihypertensiva.<br />
wobei sich bei 6 Patienten ein Aldosteron-produzierendes<br />
Adenom und<br />
bei 9 eine bilaterale idiopathische Hyperplasie<br />
fand.<br />
Sechs weitere Untersuchungen fanden<br />
Prävalenzraten des PHA ähnlich<br />
denen von Gordon et al. (7, 15, 17, 19,<br />
23, 24). Zwei dieser Untersuchungen<br />
schlossen auch Kontrollkollektive<br />
normotensiver Normalpersonen mit<br />
ein. In der ersten Untersuchung fanden<br />
Fardella et al. mittels ARQ > 250<br />
und Fludrocortisonbelastungstest als<br />
Bestätigungstest eine Prävalenz des<br />
PHA von 9,5 Prozent bei hypertensiven<br />
Patienten (7). In der zweiten Studie<br />
untersuchten Loh et al. (19) mittels<br />
ARQ > 200 in Kombination mit einem<br />
absoluten Serum-Aldosteron > 150<br />
pg/mL 395 konsekutive Patienten. 60<br />
Prozent nahmen Betablocker, 38 Prozent<br />
Calciumantagonisten, 15 Prozent<br />
ACE-Hemmer, 5 Prozent Diuretika<br />
und 3 Prozent andere Antihypertensiva<br />
ein. 75 Prozent der Patienten bekamen<br />
eine antihypertensive Monotherapie.<br />
18 Prozent der Patienten und 0,7<br />
Prozent der Kontrollpersonen wiesen<br />
einen auffälligen Screeningtest auf.<br />
Die Diagnose eines PHA wurde bestätigt<br />
durch einen NaCl-Belastungstest<br />
(Testbeschreibung:<br />
siehe Tabelle 6) bei 16<br />
der initial 53 Patienten mit<br />
pathologischem Testergebnis<br />
(4,6 Prozent der 395 Patienten).<br />
Diese Ergebnisse unterliegen<br />
möglicherweise einer statistisch<br />
epidemiologischen<br />
Verzerrung, da in Hypertonie-Spezialambulanzen<br />
überwiegend<br />
Patienten mit akzelerierter<br />
Hypertonie behandeln<br />
werden, die vermutlich<br />
häufiger einen normokaliämischen<br />
PHA aufweisen. In<br />
der bisher einzigen Studie in<br />
einem primären Gesundheitszentrum<br />
fanden Lim et<br />
al. in Großbritannien einen<br />
erhöhten ARQ > 750 bei 14,4<br />
Prozent der Hypertoniker, eine<br />
Prävalenz, die derjenigen<br />
spezialisierter Zentren entspricht<br />
(16). Diese Autoren<br />
folgerten, dass circa 10 Prozent<br />
der hypertensiven Patienten<br />
an einem PHA leiden. Diese<br />
Zahl ist vermutlich zu hoch, da die Patienten<br />
keinem Bestätigungstest unterzogen<br />
wurden.<br />
Ursachen des PHA<br />
Ein PHA wird in mehr als 99 Prozent<br />
durch ein Aldosteron-produzierendes<br />
Adenom oder durch eine idiopathische<br />
beidseitige Nebennierenhyperplasie ausgelöst.<br />
Bei der idiopathischen Nebennierenhyperplasie<br />
liegt eine genetisch noch<br />
nicht näher charakterisierte Erkrankung<br />
vor, für die bildmorphologisch normale<br />
oder kleinknotig hyperplastische Nebennieren<br />
charakteristisch sind. Das Aldosteron-produzierende<br />
Adenom ist bei<br />
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der klassischen hypokaliämischen Variante<br />
des PHA mit 60 bis 90 Prozent aller<br />
Fälle deutlich häufiger als die bilaterale,<br />
idiopathische Hyperplasie (22). Umgekehrt<br />
verhält es sich bei der normokaliämischen<br />
Variante des PHA: Hier ist die<br />
bilaterale, idiopathische Hyperplasie mit<br />
60 Prozent die häufigere Form (11, 19).<br />
Seltene Ursachen des PHA sind der<br />
durch Dexamethason supprimierbare<br />
PHA bei chimärem 11β-Hydroxylase/<br />
Aldosteron-Synthase-Gen und der PHA<br />
bei bilateraler makronodulärer Nebennierenhyperplasie.<br />
Grafik 4<br />
Vorgehen bei Nachweis<br />
eines PHA<br />
Differenzialdiagnose und Abklärung des PHA<br />
Das diagnostische Vorgehen bei Vorliegen<br />
eines primären <strong>Hyperaldosteronismus</strong><br />
folgt gängigen Empfehlungen (8,25)<br />
(Grafik 4). Hierbei orientiert sich die differenzialdiagnostische<br />
Abklärung an<br />
biochemischen Verfahren (Aldosteronbestimmung<br />
im Orthostasetest; 8.00 Uhr<br />
[liegend], 12.00 Uhr [stehend]) und bildgebenden<br />
Verfahren (CT oder MR).<br />
Charakteristisch für ein Aldosteron-produzierendes<br />
Adenom ist im Orthostasetest<br />
ein scheinbar paradoxer Abfall des<br />
Serum-Aldosterons im Tagesverlauf von<br />
8.00 Uhr (liegend) auf 12.00 Uhr (stehend),<br />
der sich durch eine ACTH-Abhängigkeit<br />
der Aldosteronsekretion erklärt,<br />
während für die bilaterale Hyperplasie<br />
eine noch erhaltene Angiotensin-<br />
II-Abhängigkeit der Aldosteronsekretion<br />
mit Anstieg des Aldosterons unter Orthostase<br />
typisch ist. Allerdings sind auch<br />
30 Prozent aller Adenome Angiotensin-<br />
II-responsiv und zeigen einen Aldosteron-Anstieg<br />
bei aufrechter Körperhaltung.<br />
Liegen konkordante Befunde zwischen<br />
Orthostasetest und Bildgebung<br />
vor (Grafik 4), wird die jeweilige spezifische<br />
Therapie (Adrenalektomie oder<br />
Spironolactontherapie) durchgeführt.<br />
Lässt sich mit diesen Tests die Differenzialdiagnose<br />
zwischen Adenom und Hy-<br />
´ Tabelle 6 C ´<br />
Bestätigungsteste zum Nachweis eines primären <strong>Hyperaldosteronismus</strong> bei pathologischem ARQ<br />
Test Prinzip Durchführung Wertung Nebenwirkungen/Limitationen<br />
Fludrocortison Volumenexpansion durch exo- 4 x 0,1 mg (alle 6 h) Normal: Wegen Hypokaliämie und RR-Ent-<br />
-Belastungstest genen Mineralocorticoidexzess Fludrocortison (Astonin H) Suppression des gleisung, nur schwierig ambulant<br />
# Suppression von Renin/ tgl. über 4 Tage, Blutent- Serum-Aldosterons durchführbar, zeitaufwendig<br />
Angiotensin II nahme an Tag 5 morgens < 50 pg/mL<br />
# Suppression von auf Serum-Aldosteron<br />
Aldosteron<br />
NaCl- Akute Volumenexpansion 2 Liter 0,9 % NaCl über Normal: Überwachung des Patienten er-<br />
-Belastungstest # Suppression von Renin- 4 h i.v., Blutentnahme auf Suppression des forderlich<br />
Angiontesin II Aldosteron 0’ und 240’ Serum-Aldosterons RR-Anstieg möglich<br />
# Suppression von Aldosteron < 85 pg/mL<br />
Ausscheidung Aldosteron im Urin ist kein 24-h-Sammelurin auf Tetra- Erhöht bei PHA, Sammelfehler<br />
der Urin- verlässlicher Parameter, da nur hydroaldosteron* und aber auch erhöht bei * Nur in Speziallabors verfügbar<br />
Aldosteron- 5 % unverändert ausgeschieden Aldosteron-18-Glucuronid sekundärem Hyper- Kosten<br />
metabolite werden. Hauptmetabolite aldosteronismus<br />
sind Tetrahydroaldosteron<br />
(70 %) und Aldosteron-18-<br />
Glucuronid (15 %)<br />
ARQ, Aldosteron-Renin-Quotient; RR, mittlerer arterieller Blutdruck; PHA, <strong>primärer</strong> <strong>Hyperaldosteronismus</strong><br />
Deutsches Ärzteblatt⏐Jg. 100⏐Heft 4⏐24. Januar 2003 A 189
M E D I Z I N<br />
perplasie nicht eindeutig stellen, ist die<br />
selektive Venenblutentnahme mit Aldosteron<br />
und Cortisolbestimmung indiziert.<br />
In der Hand des geübten Radiologen<br />
liegt die erfolgreiche Katheterisierung<br />
beider Nebennieren bei > 90 Prozent.<br />
Charakteristisch für Patienten mit<br />
Aldosteron-produzierendem Adenom<br />
ist ein Gradient des Aldosteron-/Cortisolquotienten<br />
zur tumortragenden Seite<br />
von mehr als 5 : 1.<br />
Die Behandlung der Wahl besteht<br />
für Patienten mit Aldosteron-produzierendem<br />
Adenom in der möglichst laparoskopischen<br />
Adrenalektomie, obwohl<br />
auch eine langfristige Behandlung<br />
mit Spironolacton eine wirksame Therapie<br />
darstellt (9). Für Patienten mit bilateraler<br />
idiopathischer Hyperplasie<br />
bleibt nur die medikamentöse Behandlung<br />
mit Spironolacton, eventuell in<br />
Kombination mit ACE-Hemmern und<br />
Betablockern.<br />
Screening- und Bestätigungstests klären.<br />
Des Weiteren muss geklärt werden, welche<br />
Patienten von der Diagnosestellung<br />
hinsichtlich der Langzeitprognose (Blutdruckeinstellung,<br />
kardiovaskuläre Endpunkte)<br />
profitieren. Auch eine sorgfältige<br />
Kosten-Nutzen-Analyse ist erforderlich.<br />
So belaufen sich die Kosten für das<br />
initiale Screening auf circa 50 Euro, eine<br />
ambulante oder stationäre Abklärung,<br />
wie sie in Grafik 4 dargestellt ist, auf<br />
circa 300 bis 1 000 Euro. Bis Ergebnisse<br />
solcher Studien vorliegen, sollten die<br />
normokaliämische Hypertoniepatienten,<br />
welche eine medikamentös schlecht einstellbare<br />
Hypertonie aufweisen, mehr als<br />
zwei Antihypertensiva einnehmen müssen<br />
und insofern von der Diagnosestellung<br />
am ehesten profitieren, auf das<br />
Vorliegen eines PHA untersucht werden<br />
(16, 24).<br />
Manuskript eingereicht: 6. 5. 2002, revidierte Fassung angenommen:<br />
14. 10. 2002<br />
❚ Zitierweise dieses Beitrags:<br />
Dtsch Arztebl 2003; 100: A 184–190 [Heft 4]<br />
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis,<br />
das beim Verfasser erhältlich oder im Internet<br />
unter www.aerzteblatt.de/lit0403 abrufbar ist.<br />
Anschrift für die Verfasser:<br />
Prof. Dr. med. Martin Reincke<br />
Abteilung Innere Medizin 2<br />
Klinikum der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg<br />
Hugstetterstraße 55<br />
79106 Freiburg<br />
E-Mail: reincke@med1.ukl.uni-freiburg.de<br />
Kosten-Nutzen-Analyse<br />
Unter der Annahme, dass 25 Prozent aller<br />
Personen der westlichen Welt hypertensiv<br />
sind und dass ein PHA bei konservativer<br />
Schätzung bei circa 5 Prozent aller<br />
Hypertoniker vorliegt, würden 12 500<br />
Personen pro Million einen PHA haben.<br />
Diese Hochrechnung führt zu einer Zahl<br />
von 820 000 Patienten mit PHA in<br />
Deutschland. Nach den bisherigen Studien<br />
leiden circa 40 Prozent dieser Patienten<br />
an einem Aldosteron-produzierenden<br />
Adenom, welches durch eine laparoskopische<br />
Adrenalektomie prinzipiell<br />
heilbar ist.Bei den verbleibenden 60 Prozent<br />
(bilaterale, idiopathische Hyperplasie)<br />
ist die Hypertonie mittels eines Mineralocorticoid-Antagonisten<br />
wie Spironololacton<br />
alleine oder in Kombination<br />
mit Betablockern/ACE-Hemmer medikamentös<br />
gut kontrollierbar.<br />
Angesichts dieser Daten ist eine Auseinandersetzung<br />
über die Frage erforderlich,<br />
ob ein allgemeines Screening hypertoner<br />
Patienten empfohlen werden sollte.<br />
Weitere kontrollierte Studien bei unterschiedlichen<br />
Hypertoniekollektiven<br />
(milde und akzelerierte Hypertonie, juvenile<br />
und Altershypertonie) und Normalpersonen<br />
mit statistisch validen Methoden<br />
müssen zunächst die Frage der<br />
genauen Prävalenz und des optimalen<br />
Referiert<br />
Hyperthermie während der Schwangerschaft<br />
kein Risiko für Totgeburt<br />
Hyperthermie wirkt bei einigen Tieren<br />
teratogen und kann zum Tod des Fetus<br />
führen. In einer Kohortenstudie gingen<br />
die dänischen Autoren der Frage nach,<br />
ob, wie bisher angenommen wurde, Fieber<br />
auch beim Menschen einen Risikofaktor<br />
für eine Totgeburt darstellt. 27 432<br />
Frauen, die sich in der ersten Hälfte ihrer<br />
Schwangerschaft befanden, wurden für<br />
die Danish National Birth Studie ausgewählt.<br />
Mithilfe von Interviews ermittelten<br />
die Autoren bei 24 040 der Frauen,ob<br />
und wie oft Fieberereignisse während der<br />
ersten 16 Wochen der Schwangerschaft<br />
aufgetreten waren. Außerdem wurden<br />
für jede Fieberepisode Daten zur Höhe<br />
des Anstiegs der Körpertemperatur und<br />
des Gestationsalters erhoben.<br />
Vom Civil Registration System und<br />
der National Discharge Registry erhielten<br />
die Wissenschaftler Angaben über<br />
den Ausgang der Schwangerschaften.<br />
Anhand dieser Daten wurde unter Beachtung<br />
der Möglichkeit einer verspäteten<br />
Geburt ein relatives Risiko von 0,95<br />
(95 Prozent Konfidenzintervall 0,8 bis<br />
1,13) für eine Totgeburt bestimmt.<br />
1 145 Schwangere (4,8 Prozent) hatten<br />
eine Fehl- oder Totgeburt erlitten.<br />
Bei 3 752 (18,5 Prozent) der untersuchten<br />
Frauen war mindestens eine<br />
Fieberepisode während der ersten 16<br />
Wochen der Schwangerschaft aufgetreten.<br />
Unter Berücksichtigung bekannter<br />
Risikofaktoren, wie beispielsweise<br />
mütterliches Alter, Anzahl vorheriger<br />
Fehlgeburten, Alkohol- und/oder Tabakkonsum,<br />
und der gemessenen Parameter<br />
wie Dauer und Anzahl der Fieberepisoden,<br />
Fiebertemperaturmaxima,<br />
Gestationsalter zur Zeit der Fieberepisode<br />
fanden die Forscher keinen Hinweis<br />
auf einen Zusammenhang zwischen<br />
Hyperthermie während der ersten<br />
16 Wochen der Schwangerschaft<br />
und einer Totgeburt.<br />
Se<br />
Nybo Andersen A-M, Vastrup P, Wohlfahrt J, Andersen PK,<br />
Olsen J, Melbye M: Fever in pregnancy and risk of fetal<br />
death: a cohort study.The Lancet 2002; 360: 1552–1556.<br />
Dr. Anne-Marie Nybo Andersen, Department of Social<br />
Medicine, University of Copenhagen, Blegdamsvej 3, 2200<br />
Kopenhagen, Dänemark. E-Mail: a.nybo@socmed.ku.dk<br />
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