Polymorphie

Polymorphie
Vortrag im Rahmen des AC-Hauptseminars
am 30.01.2007
Kilian Bärwinkel

Gliederung
➢ Definition : Was ist Polymorphie
➢ Einführungsbeispiel: Ritonavir
➢ Erläuterung der thermodynamischen und
kinetischen Faktoren
➢ Beispiel: Benzamid
➢ Beispiel: Schokolade

Polymorphie – was ist das
➢ tritt bei kristallinen Stoffen auf
➢ ein Stoff kann in verschiedenen Kristallstrukturen
auftreten (Formen)
➢ Die Formen können sich chemischen und
physikalischen Eigenschaften unterscheiden
➢ Bei reinen Elementen: Allotropie
(z.B. Kohlenstoff)

➢ Zulassung 1996 (Form I)
Ritonavir
➢ 1998: unbekannte Kristallstruktur
(Form II)
➢ Form I „verschwunden“
➢ Problem: wesentlich geringere Löslichkeit
→ therapeutisch uninteressant
http://de.wikipedia.org/wiki/Ritonavir

Kristallisation
Warum kristallisiert eine
Substanz aus Lösung?
➔ Die freie Enthalpie nimmt ab

Beispiel: Aspirin
Freier Enthalpie in einer übersättigten Lösung:
�G = G gesättigteLösung − G übersättigte Lösung = −RT ln�
� = � cübersättigteLösung �
cgesättigte Lösung

Enthalpiegewinn:
�G Kristall
V K = Volumen der Keims
V M = Molvolumen des Kristalls
Kristallisation
= −� VK �RT ln�
VM = −� 1
��
VM 4
�r³�RT ln�
3
r
V K = (4/3)r³π

Entstehen einer neuen
Grenzfläche:
Kristallisation
�G Oberfläche = O K � = 4�r² �
O K =OberflächedesKeims
�=Oberflächenspannung
r
O K = 4πr²

Kristallisation
�G Keim
Quelle [9], S.402
= −� VK �RT ln� � OK �
VM = −� 1
��
VM 4
�r³RT ln�� � 4�r²�
3
r c = 2 � V M
1
�RT ln��

�G ∗ = �� VM �
rc = 1
RT ln�
2
�G = RT ln�
Kristallisation
Quelle [9], S.402

Kristallisation
Die Herausforderung:
➢ Keimbildung des erwünschten Polymorphs
➢ Keimbildung der unerwünschten Polymorphe muss
verhindern werden
Quelle [9], S.402

monotrope
Phasenumwandlung
=
irreversibel
Phasenumwandlungen
Kein Kreuzungspunkt
→ kein Gleichgewicht
Prof. Dr. J. Breu, Skript zur Vorlesung Festkörperchemie I, S. 14/16

enantiotrope
Phasenumwandlung
=
reversibel
Phasenumwandlungen
Prof. Dr. J. Breu, Skript zur Vorlesung Festkörperchemie I, S. 14/16

Displaziv
➢ Verschiebung
struktureller Einheiten
➢ Keine Veränderung
der Bindungssituation
Phasenumwandlungen
Rekonstruktiv
➢ Bindungsbruch und
-Neuausbildung
➢ hohe
Aktivierungsenergie

Initiierung durch:
● Druck
● Temperatur
● Existenz von
Kristallkeimen
Phasenumwandlungen
Prof. Dr. J. Breu, Skript zur Vorlesung Festkörperchemie I, S. 14/16

Beispiel: Benzamid
● 1832 erstmals von Woehler und
Liebig synthetisiert
● zunächst Nadeln (Form III), dann
Umwandlung in Quader (Form I)
● 1959: Struktur der Quader gelöst
● Struktur der Nadeln ging unter
● 2005: Entdeckung der Form II
(auch Nadeln)

Beispiel: Benzamid
Quelle [13], S.7195

ΔG *
FormI
ΔG *
FormII
ΔG *
Form III
ΔG Form II = RT lnσ Form II
ΔG Form III = RT lnσ Form III
ΔG Form I = RT lnσ Form I
Beispiel: Benzamid
r c, Form I
r c, Form III
geändert aus Quelle [9], S.402
r c, Form II
Form II
Form III
Form I
Keimgröße r

Beispiel: Benzamid
Wasserstoffbrückenbindung
Form I Form II Form III
Quelle [8], S.7

Beispiel: Benzamid
π-π-Wechselwirkung
Form I Form II Form III
Quelle [8], S.8

Beispiel: Schokolade
http://picasaweb.google.com/bluefake/Macros/photo#5086704162046662722

Beispiel: Schokolade
Quelle [11], S.425

Beispiel: Schokolade
Quelle [11], S.422

Form V:
➢ Oberflächenglanz
➢ knackige Härte
➢ Schmelzen
im Mund
Form VI:
➢ stumpfe Oberfläche
➢ wachsartige Konsistenz
➢sandiges Gefühl
Beispiel: Schokolade
Quelle [11], S.422

Route zu Form V:
➢ Schmelzen bei 50°C
➢ mit 1°C/min auf 22°C
➢ mit 4°C/min auf 31 °C
➢ abkühlen
Beispiel: Schokolade
http://www.keim-schokolade.de/index7c17.html?page=herstellung

Quellen
● [1] Ulrich Müller, Anorganische Strukturchemie, 5. Aufl., Teubner, 2006
● [2] Will Kleber, Einführung in die Kristallographie, 18. Aufl., 1998
● [3] Roger Davey and John Garside, From Molecules to Crystallizers,
Oxford Science Publications, 2000
● [4] Joel Bernstein, Polymorphism in Molecular Crystals,
Oxford Science Publications, 2002
● [5] Hollemann und Wiberg, Lehrbuch der anorganischen Chemie,
101. Aufl., Walter de Gruyter, 1995
● [6] Prof. Dr. J. Breu, Skript zur Vorlesung Festkörperchemie I, 2007
● [7] A. Baumgartner, Skript zum Praktikum Präparative Anorganische Chemie, Teil Festkörperchemie, 2007
● [8] Jürgen Thun, Prof. Dr. Josef Breu, PD Dr. Robert E. Dinnebier,
Neues zum 175. Jubiläum des ersten molekularen Polymorphs (1832 – 2007), Vortrag März 2007, Bonn
● [9] Klaus Roth, Chem. Unserer Zeit, 2006, 40, 398 – 406
● [10] Jürgen Thun, Lena Seyfarth, Jürgen Senker, Robert E. Dinnebier und Josef Breu,
Angewandte Chemie, 2007, 119 6851 – 6854
● [11] Klaus Roth, Chem. Unserer Zeit, 2005, 39, 416 – 428
● [12] Joachim Ulrich, Matthew J. Jones, Nachrichten aus der Chemie, 2005, 53, 19 – 23
● [13] W. I. F. David, K. Shankland, C. R. Pulham, N. Blagden,
R. J. Davey,* and M. Song, Angew. Chem., 2005, 117, 7194 –7197
● [14] N. Blagden, R. Davey, G. Dent, M. Song, W. I. F. David, C. R. Pulham, and K. Shankland
● [15] Crystal Groth & Design, 2005, Vol. 5, NO. 6, 2218 -- 2224
● [16] www.wikipedia.de
● [17] http://www.keim-schokolade.de/index7c17.html?page=herstellung (29.01.2008)
● [18] http://picasaweb.google.com/bluefake/Macros/photo#5086704162046662722 (29.01.2008)