"BOT, SIT, ISI" S. Matthaei, QuakenbrÃ¼ck - Herbsttagung der ...

6. Herbsttagung der Deutschen Diabetes Gesellschaft 

Berlin, 16.-17.11.2012 

Insulintherapie des Typ 2 Diabetes: 

Erreichung des individuellen Therapieziels 

unter Vermeidung von Nebenwirkungen 

Prof. Dr. Stephan Matthaei 

Diabetes-Zentrum Quakenbrück 

Christliches Krankenhaus Quakenbrück 

www.diabeteszentrum-quakenbrueck.de

Prävalenz des Diabetes mellitus 

in Deutschland 

8 Millionen Diabetiker 

Insulintherapie: 

5% Typ 1 Diabetiker 95% ~ 2 Typ Millionen 

2 Diabetiker 

400.000 7,6 Millionen

Typ 2 Diabetes - HbA1c-Zielwerte globaler Leitlinien 

CDA (Canada) 4 

HbA 1c 

≤ 7% 

DDG (Germany) 9 

HbA 1c 

< 6.5% 

IDF (Western Pacific Region) 7 

HbA 1c 

≤ 6.5% 

AACE (US) 2 

HbA 1c 

≤ 6.5% 

ADA (US) 1 

HbA 1c 

< 7% 

Australia 8 

EASD 

HbA 1c 

≤ 7% 

NICE (UK) 5 HbA 1c 

< 6.5% 

HbA 1c 

6.5–7.5% 

IDF (Global) 3 

HbA 1c 

< 6.5% 

ALAD (Latin America) 6 

HbA 1c 

< 6–7% 

Guidelines recommend target HbA 1c 

as close to normal as safely possible 

1 

ADA. Diabetes Care 2007; 30 (Suppl. 1):S4–S41. 

2 

ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force, 2005. Available at: www.aace.com/meetings/consensus/odimplementation/roadmap.pdf 

3 

IDF Clinical Guidelines Taskforce, 2005. Available at: www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf. 

4 

CDA. Can J Diabetes 2003; 27 (Suppl. 2):S1–S152. 5 NICE, 2002. Available at: www.nice.org.uk. 6 ALAD. Rev Asoc Lat Diab 2000; 8 (Suppl. 1):101–167. 

7 

Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group, 2005. Available at: www.idf.org/webdata/docs/T2D_practical_tt.pdf. 8 NSW Health Department, 1996. 

9 

www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de

Therapie des Typ 2 Diabetes - 

was haben wir bislang erreicht? 

*spezial. Diabetes-Zentren 

1) Berthold H.K. et al., Dtsch Arztebl (2007); 104(13): A 861–7. 

2) Ott P. et al., Dtsch Med Wochenschr (2009); 134: 291–297. 

3) Schütt M. et al., Exp Clin Endocrinol Diabetes (2010); 118 (8): 490-5.

Modifiziert nach: Ismail-Beigi F. et al. Ann Intern Med. 2011;154:554-559 

Individualisierung der HbA1c-Therapieziele 

Sehr intensiv Weniger intensiv Am wenigsten intensiv 

6,0 % 7,0 % 8,0 % 

Psychosoziökonomische Überlegungen 

Hochmotiviert, adhärent, sachkundig, 

gute Selbstfürsorge und umfassende Unterstützung 

Weniger motiviert, nonadhärent, limitierter Einblick, 

schlechte Selbstfürsorge, schwache Unterstützung 

Hypoglykämierisiko 

gering moderat hoch 

Patientenalter, Jahre 

40 45 50 55 60 65 70 75 

Erkrankungsdauer, Jahre 

5 10 15 20 

Komorbidität 

Keine 

Geringe 

Schwer 

Keine 

Manifeste vaskuläre Komplikationen 

Kardiovaskuläre Erkrankungen 

Keine Frühe mikrovaskuläre Erkrankung Fortgeschrittene mikrovaskuläre Erkrankung

HbA1c bei Beginn einer Insulintherapie

HbA1c bei Beginn einer Insulintherapie 

10 

9,4 

9,55 

9 

8 

7,8 

8,1 

8,55 8,6 

HbA1c (%) 

7 

6 

5 

4 

2005 2010 2005 2010 2005 2010 

Deutschland Frankreich Großbritannien 

Kostev et al. 2011; Diabetologia 54 [Suppl.1] 374


10 

9,4 

9,55 

9 

8 

7,8 

8,1 

8,55 8,6 

HbA1c (%) 

7 

6 

5 

4 

2005 2010 2005 2010 2005 2010 




10 

9,4 

9,55 

9 

8 

7,8 

8,1 

8,55 8,6 

HbA1c (%) 

7 

6 

5 

4 

Ursachen ?? 

-Angst vor Hypoglykämien ? 

-Angst vor Gewichtszunahme ? 

2005 2010 2005 2010 2005 2010 



Cochrane Metaanalyse 

Nächtliche Hypoglykämie: Langwirksame Insulin Analoga 

(Detemir, Levemir ® ) versus NPH Insulin bei Typ 2 Diabetes 

Gesamt: - 37 % 

P

Cochrane Database Syst Rev 2007 Apr. 18 

Cochrane Metaanalyse 

Nächtliche Hypoglykämie: Langwirksame Insulin Analoga 

(Glargin, Lantus ® ) versus NPH Insulin bei Typ 2 Diabetes 

Gesamt: - 34 % 

P< 0,00003

Glargin vs. NPH: Hypoglykämie 

Typ 2 Diabetes: Meta-Regressionsanalyse 

Gleicher HbA1c = 40% geringeres Risiko für nächtl. Hypoglykämien 

Gleiches Hypoglykämierisiko = 0,9% besserer HbA1c 

Nächtliche Hypoglykämien 

(Episoden/100 Patientenjahre) 

Kombinationstherapie mit NPH 

BOT mit Lantus® 

500 

NPH 

Lantus® 

250 

0 

Meta-Regressionsanalyse 

dreier randomisierter BOT 

Studien: n=1785 

(n=883 mit Lantus; n=902 mit 

NPH) 

10 9 8 7 6 

HbA1c in (%) 

Vergleichbare Dosierung von 1x tägl. Lantus und 1x tägl. NPH in allen drei Studien der Metaanalyse 

Yki-Järvinen H, Diabetes 52, Suppl1 (2003) A149-A150; abs 642-P

OAD-Kombinationstherapie 

bzw. OAD / GLP-1 Rezeptoragonisten 

Kombinationstherapie 

• Metformin / Acarbose 

• Metformin / DPP-4 Inhibitor 

• Metformin / GLP-1 Agonisten 

• Metformin / Pioglitazon 

• Metformin / SH 

• Metformin / SHA 

(alphabetische Listung) 

HbA1c 

≥ 6,5 %* 

n. 3-6 Mon. 

OAD / Insulin 


OAD 

(insbes.Metformin,DPP4/GLP1)+ 

Basalinsulin 

andere Option: 

OAD (insbes. Metformin, DPP4) + 

prandiale Insulintherapie 

* bzw. individuelles Therapieziel

VADT: Prädiktoren für CV - Mortalität 

Hazard Ratio 

(HR unter p-Wert 

KI, 

HR über KI) 

Hypoglykämie 4,042 (1,449; 11,276) 0,01 

HbA 1c 

HDL 

Alter 

Früheres 

Ereignis 

1,213 (1,038; 1,417) 

0,699 (0,536; 0,910) 

2,090 (1,518; 2,877) 

3,116 (1,744; 5,567) 

0,02 

0,01 

Schwere Hypoglykämien in ADVANCE 

18 

Pro 100 Patienten pro Jahr 

16 

14 

12 

keine relevante Gewichtsveränderung 

10 

8 

HbA1c 7,3 6,5 

6 

4 

2 

0 

0,4 0,7 

Standard 

Intensiv 

p

Schwere Hypoglykämien in ACCORD 

Pro 100 Patienten / Jahr 

18 

16,2 

16 

14 

12 

10 

8 

HbA1c 7,5 6,4 

>10 kg ↑ bei 27,8% der Patienten 

6 

5,1 

4 

2 

p

Der insulinisierte Patient: 

Was kann inkretinbasierte Therapie hier leisten?

Fallvorstellung 1 

37 jähriger Patient 

Typ 2 Diabetes seit 8 Jahren 

akt.Gewicht: 116 kg, 170 cm 

BMI: 40,1 kg/m² 

Ansonsten unauffällige EA, 

Untersuchungs-Befund: 

Vibrationsempfinden 3/8 bds, sonst o.B.

Fallvorstellung 1: bisherige Therapie 

Flexible ICT: 

Insulin Detemir: 40 E abends spät 

Insulin Aspart: BE-F 8,0 – 5,0 – 3,0 

Korrekturfaktor: 20 

Gesamt Insulineinheiten: ~ 130 E/die

Kontinuierliche Glukosemessung (CGMS) 

unter bisheriger Therapie 

Pat. K.H.


unter bisheriger Therapie 

Pat. K.H.

Fallvorstellung 1: Labor 

HbA1c 10,6 % 

GAD-Ak: neg. 

C-Peptid: 2,6 – 4,4 ng/ml [0,7-3,0]

Fallvorstellung 1: Diagnosen 

1. Typ 2 Diabetes 

- Stoffwechseldekompensation 

- PNP 

- Adipositas III°

Fallvorstellung 1: Therapie 

Metformin: 

Unverträglichkeit 

Liraglutid: 0,6 mg s.c. / die 

nach 7 Tagen: 1,2 mg s.c. / die 

Insulintherapie bei Entlassung: 

Detemir 18 E abends spät


unter Liraglutide / Insulin Detemir 

Pat. K.H.



Pat. K.H.



Pat. K.H.



Pat. K.H.


Was kann inkretinbasierte Therapie hier leisten? 

GLP-1 Rezeptoragonisten 

DPP-4 Inhibitoren




DPP-4 Inhibitoren

Kombinationstherapie Insulin / Liraglutid

DeVries et al. Diabetes Care 2012; 35:1446-1454

N= 821 

Liraglutid / Insulinkombinationstherapie: 

Run-in: 

12 Wo 

Studiendesign 

Randomisierung 

(Woche 0) 

Hauptphase: 

26 Wo 

Verlängerung: 

26 Wo 

Einschluss-kriterien 

T2D, Alter 18-80 

Jahre 

HbA 1c 

: 

7-10% 

(nur Met) 

7–8,5% 

(Met+SH) 

61% der Pat. mit 

Run-in-Ab-schluss 

hatten HbA 1c 


Charakteristika zu Beginn der Run-in-Phase 

Met + Lira 1,8 mg + 

IDet 

Randomisiert 

Met + Lira 

1,8 mg 

Verlängerung 

Intensivierung mit 

IDet* 

Beobachtung 

Lira 1,8 mg 

Patienten, Zahl 162 161 24 498 

Männer : Frauen, % 54,3 : 45,7 55,3 : 44,7 54,2 : 45,8 56,6 : 43,4 

Alter, Jahre 57,0 (9,5) 57,5 (9,8) 54,3 (10,3) 56,7 (9,7) 

Diabetesdauer, Jahre 8,6 (5,8) 8,5 (6,0) 6,8 (5,4) 6,6 (5,7) 

HbA 1c 

(%) 8,2 (0,7) 8,3 (0,8) 8,4 (0,7) 7,7 (0,7) 

NBZ, mmol/l 10,2 (2,4) 10,3 (2,5) 10,4 (2,3) 9,2 (1,8) 

BMI, kg/m 2 34,9 (6,3) 33,9 (6,0) 36,5 (7,7) 34,4 (6,7) 

Gewicht, kg 99,5 (21,2) 98,6 (21,3) 108,6 (25,7) 99,0 (20,8) 

sRR, mmHg 134,0 (16,9) 135,7 (16,8) 136,3 (17,9) 134,4 (15,3) 

dRR, mmHg 80,1 (9,7) 80,8 (9,8) 84,4 (10,1) 81,5 (9,2) 

Bei den Daten handelt es sich um Mittelwerte (SD), sofern nichts anderes angegeben ist. 

*Hier sind Patienten aus den ursprünglichen Behandlungsgruppen UND der IDet-intensivierten Verlängerungsgruppe 

enthalten 

BMI: Body Mass Index; dRR: diastolischer Blutdruck; NBZ: Nüchternblutzucker; sRR: systolischer Blutdruck. 



HbA 1c 

Run-in-Phase 

Zeit (Wochen) 

-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 

0,0 

HbA 1c 

-Änderung (%) 

-0,5 

-1,0 

+0,02 

–0,51 

*** 

-1,5 

Liraglutid 1,8 mg 

Liraglutid 1,8 mg + Idet 

Beobachtungsarm Liraglutid 1,8 mg 

***p


Körpergewicht 

Run-in-Phase 

Zeit (Wochen) 

-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 

0,0 

Änderung des 

Körpergewichts (kg) 

-1,0 

-2,0 

-3,0 

-4,0 

–0,16 

–0,95 

* 

-5,0 

-6,0 

Liraglutid 1,8 mg Liraglutid 1,8 mg + Idet Beobachtungsarm Liraglutid 1,8 mg 

***p

Effekt auf Körpergewicht über 52 Wochen 

Bain SC et al. EASD 2011, Lissabon

Hypoglykämien (bestätigt < 56 mg/dl ; 3,1 mmol/L) 

Ereignisse pro Patientenjahr 

0,40 

0,35 

0,30 

0,25 

0,20 

0,15 

0,10 

0,05 

0,00 

1 Hypo / 3,5 Patientenjahre 

0,029 0,286 

0,129 

Hauptbehandlungsphase 

(Woche 0 bis 26) 

Liraglutid 1.8 mg Liraglutid 1.8 mg + Idet Beobachtungsarm Liraglutid 1.8 mg 

Schwere Hypoglykämien wurden nicht beobachtet 


Häufigkeit von Übelkeit 

18 

16 

Liraglutid 1,8 mg 

Liraglutid 1,8 mg + Idet 

Beobachtungsarm Liraglutid 1,8 mg 

14 

12 

Patienten (%) 

10 

8 

6 

4 

2 

0 

Randomisierung 

-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 

Run-in-Phase 

Zeit (Woche) 

• Die Übelkeit nahm während der Zeit in allen Guppen bis Woche -4 ab. Anschließend 

waren die Berichte über Übelkeit gleichbleibend. 


Kombinationstherapie Insulin / Exenatide

Buse JB et al. Ann Intern Med 2011;154(2):103-112

Kombinationstherapie Basalinsulin / Exenatide 

Effekt auf HbA1c und Gewicht 

Baseline 8,32% 8,50% 

0 

Baseline 95,4 kg 93,4 kg 

1,0 

Mittlere Änderung des HbA 1c 

(%) 

-0,2 

-0,4 

-0,6 

-0,8 

-1,0 

-1,2 

-1,4 

-1,6 

-1,8 

-1,74 

6,58 

-1,04 

7,46 

p < 0,001 

Mittlere Änderung des 

Körpergewichts (kg) 

0 

-1,0 

-2,0 

-1,78 

n.s. 

+0,96 

p < 0,001 

-2,7kg 

Insulin glargin + 

Exenatide 

Plazebo 

RCT, n = 259, multizentrisch, 30 Wochen 

Arnolds Buse JB S et et al. al. Ann Diabetes Intern Care Med 2011;154(2):103-112. 

2010;33(7):1509-1515




DPP-4 Inhibitoren



Zusammenfassung 

Curr Vasc Pharmacol 2012; 10: epub ahead of publication



Zusammenfassung 

7 Studien, 1.808 Patienten 

Effekt der Add-on Therapie von DPP-4 

Inhibitoren bei Basalinsulin therapierten 

Patienten auf den HbA1c: 

HbA1c 0,5 - 0,7% ↓ 

Curr Vasc Pharmacol 2012; 10: epub ahead of publication

OAD-Kombinationstherapie 

bzw. OAD / GLP-1 Rezeptoragonisten 


• Metformin / Acarbose 

• Metformin / DPP-4 Inhibitor 

• Metformin / GLP-1 Agonisten 

• Metformin / Pioglitazon 

• Metformin / SH 

• Metformin / SHA 

(alphabetische Listung) 

HbA1c 

≥ 6,5 % * 

n. 3-6 Mon. 

OAD / Insulin 


OAD (insbes.Metformin,DPP4/GLP1) + 

Basalinsulin 

andere Option: 

OAD (insbes. Metformin, DPP4) + 

prandiale Insulintherapie 


HbA1c 

≥ 6,5 %* 

n. 3-6 Mon. 

Intensivierung der Insulintherapie 

• ICT 

• CT, falls ICT nicht möglich / nicht indiziert 

• Kombination mit Metformin, falls keine KI / UV 

• Weitere Option: Kombination mit DPP4-Inhibitoren, falls keine KI / UV 

• Weitere Option: CSII, falls Therapieziel mit ICT nicht erreicht wird 


Intensivierte Insulintherapie: 

Zielwerterreichung unter 

Vermeidung von Nebenwirkungen 

Formen der intensivierten Insulintherapie: 

Flexible intensivierte Insulintherapie unter 

Verwendung von BE-Faktoren, Korrekturfaktor 

Intensivierte Insulintherapie unter Verwendung 

eines BE-Faktor- und Korrekturplans

Intensivierte Insulintherapie: 

Zielwerterreichung unter 

Vermeidung von Nebenwirkungen 

Formen der intensivierten Insulintherapie: 

Flexible intensivierte Insulintherapie unter 

Verwendung von BE-Faktoren, Korrekturfaktor 


eines BE-Faktor- und Korrekturplans 


eines Dosisanpassungsplans

Typ 2 Diabetes: Blutzuckertherapie 

Erreichung des individuellen Zielwertes 

unter Vermeidung von Nebenwirkungen 

9,5 

8,5 

Ernährung 

Bewegung 

OAD 

Monotherapie 

OAD 

Dosiserhöh. 

OAD + 

Basal Insulin 

OAD + intensivierte 

Insulintherapie 

HbA 1c 

7,5 

OAD 

Kombination 

(%) 1 Komplikationen 2 

6,5 

Mittelwert 

5,5 

Diabetes Laufzeit 

OAD = orale Antidiabetika 

1 

Adapted from Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345–1355. 

2 

Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405–412.

Effekt einer frühzeitigen vs späten 

Intensivierung der Blutzuckertherapie 

Metabolisches Gedächtnis 

10 

HbA1c bei Beginn 

der VADT-Studie 

9 

HbA 1c 

Verlauf nach 

Ergebnissen der 

UKPDS 

HbA 1c 

(%) 

8 

7 

Nichterreichen des 

HbA1c-Zielwertes erhöht 

Komplikationsrisiko 

HbA 1c 

Verlauf 

in VADT 

6 

0 

0 

Anzustrebender Verlauf 

des HbA1c 

2 

4 

6 

8 

10 

12 

14 

16 

Diabetesdauer (Jahre) 

RRR: relative risk reduction; UKPDS: United Kingdom Prospective Diabetes 

Study; VADT: Veterans Affairs Diabetes Trial 

mod.nach Del Prato S. Diabetologia 2009;52:1219–1226

HbA 1c 

(%) 

10 

9 

8 

7 

6 

0 

0 

Effekt einer frühzeitigen vs späten 

Intensivierung der Blutzuckertherapie 

2 

Metabolisches Gedächtnis 

HbA 1c 

Verlauf nach 

Ergebnissen der 

UKPDS 

4 

6 

8 

HbA1c bei Beginn 

der VADT-Studie 

Nichterreichen des 

HbA1c-Zielwertes erhöht 

Komplikationsrisiko 

Anzustrebender Verlauf 

des HbA1c 

10 


12 

HbA 1c 

Verlauf 

in VADT 

14 

16 

RRR der Blutzuckertherapie auf CV Risiko 

Abhängigkeit des Effektes einer intensiven 

Blutzuckertherapie auf kardiovaskuläre 

Risikoreduktion von der Dauer 

einer ungenügenden BZ-Einstellung 

CV Risiko 

CV Benefit 

2 

1 

0 

0 

ADVANCE 

ACCORD 

VADT 

UKPDS / 

UKPDS-ptm 

3 6 9 12 15 18 21 


RRR: relative risk reduction; UKPDS: United Kingdom Prospective Diabetes 

Study; VADT: Veterans Affairs Diabetes Trial 

1. mod.nach Del Prato S. Diabetologia 2009;52:1219–1226. 

2. mod.nach VADT-Studie, ADA Juni 2008.

"BOT, SIT, ISI" S. Matthaei, QuakenbrÃ¼ck - Herbsttagung der ...

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