Blutbildung

Blutbildung
Ivana Pavik Mezzour, PhD
Regional Medical Liaison Manager
Amgen Switzerland AG
April 2013

Agenda
Anämie – Konsequenz und Ursache
Erythropoetin
Wirkung des Erythropoetin
Therapie der Anämie
Wichtigkeit der Behandlung der Anämie

Grundlagen der Chronische Niereninsuffizienz
• Chronische Niereninsuffizienz (CKD) ist ein irreversibler Zustand
charakterisiert durch fortschreitenden Verlust der Nierenfunktion
und Schädigung des Nierengewebes
• Die Zahl der Niereninsuffizienten Bevölkerung steigt jährlich
– Krankheitserscheinung des Alter
– Steigende Fälle von
Diabetes Mellitus type II (DMII) und Fettleibigkeit
• CKD ist ein unabhängiger Risiko Faktor für Kardiovaskuläre
Systems Erkrankungen

Folgen der Nierenerkrankung
• Verminderte Exkretion von Stoffwechsel- Abbauprodukten
– Anreicherung im Körper von harnpflichtigen Substanzen und daraus resultierenden Urämie
(Vergiftungserscheinungen)
• Gestörte Ausscheidung von Elektrolyten und Wasser,
die mit der Nahrung aufgenommen werden
– Ödeme durch Wasserretention
• Beeinträchtigte Sekretion/Produktion von Hormonen
wie Erythropoetin, Renin und aktives Vitamin D
– Renale Anämie (Blutarmut)
– Bluthochdruck
– Renale Osteopathie (Knochenerkrankung)
– Entwicklung einer Hypokalzämie und Entstehung eines
sekundären Hyperparathyroidismus

Anämie – Konsequenz & Ursache

Anämie
Blutarmut durch Verminderung der Hämoglobin – Konzentration
oder der Erythrozytenzahl unter den Normbereich
•Abklärung der Anämie bei Patienten mit
chronischer Nierenerkrankung
wenn Hb-Wert wie folgt liegt:
–

Symptome einer Anämie

Formen der Anämie
• Renale Anämie: normochrom, normozytär
• Eisenmangelanämie: hypochrom, mikrozytär
• Anämie bei Vitamin B 12 –Mangel/Folsäure-Mangel: hyperchrom, makrozytär
• Tumoranämie: normochrom, normozytär

Anämie & Chronische Niereninsuffizienz
• Die Anämie ist eine wichtige aber auch komplexe Begleiterscheinung der fortschreitenden
Niereninsuffizienz
• Die renale Anämie manifestiert sich bereits in frühen Stadien
der chronischen Niereninsuffizienz
– GFR unter 70ml/min (Männer)
– GFR 50ml/min (Frauen)
• Anämie hat einen starken Einfluss auf die Lebensqualität
– Fatique, Kurzatmigkeit, Konzentrationsstörungen
• Anämie ist im Generellen definiert als:
– Hämoglobin Niveau

Renale Anämie - Ursachen
• Gestörte Erythropoese
– Inadäquat niedrige Erythropoetin Spiegel im Verhältnis zum Hämoglobinwert aufgrund einer
verringerten Produktion in der Nieren
– Hemmung der Erythropoese durch harnpflichtige Substanzen (Urämietoxine)
– Eisenmangel
– Unzureichende Dialysedosis und daraus resultierender Entzündungsreaktionen
• Blutverlust
– Im Rahmen der Hämodialyse
– Diagnostische Blutabnahme
– Gastrointestinale Blutverluste
• Verkürzte Erythrozytenüberlebenszeit
– Urämisches Milieu – Vergiftung durch harnpflichtige Substanzen
– Chronische Entzündungen
– Hämatologische Erkrankungen
– Blutverdünnung (Hämodilation) bei überwässerten Patienten

Renale Anämie - Konsequenzen
• Reduziertes Sauerstoffangebot
• Reduzierter Sauerstoffverbrauch
• Erhöhter Herzzeitvolumen
• Linksventrikelhypertrophie und –Dilatation
• Fatique
• Verminderte Immunantwort
• Reduzierte Lebensqualität
• Reduzierte Überlebensrate

Erythropoetin

Erythropoetin (Epo)
• Wichtigstes endogenes Zytokin
der Erythropoese
• Wird zum grössten Teil in der Niere gebildet
• Verhindert das Zellsterben (Neozytolyse) erythroider Vorläuferzellen
• Regt die verstärkte Bildung und Ausreifung von Erythrozyten aus
den Stammzellen an

Die EPO Forschung begann vor 100 Jahren…
„… die nach einer Blutung eintretende Regeneration des
Blutes wird offensichtlich durch eine aktive Substanz
veranlasst und gesteuert, welche die Hämatopoese
auszulösen vermag, im Serum vorliegt und bei 55°C
zerstört wird…“
„… Im Gegensatz zu Hämolysinen können wir diese
Substanz vorläufig Hämopoetin nennen.“
– Carnot und Deflandre, 1906
Carnot P, et al. C R Acad Sci (Paris). 1906;143:384-386.

Erythropoese – Bildung der Erythrozyten
• Die Bildung roter Blutkörperchen erfolgt aus
erythroiden Stammzellen im Knochenmark
• Erythrozyten sind für den Sauerstofftransport
im Blut verantwortlich
– Hämoglobin zur Sauerstoff-Bindung
• Für die Erythropoese ist Erythropoetin aus der
Niere erforderlich:
– Verhinderung des Zellsterbens
(Neozytolyse) erythroiden Vorläuferzellen
– Regelt die verstärkte Bildung und
Ausreifung von Erythrozyten aus den
Stammzellen

Regelkreis der EPO – Produktion
Niere
Erhöhte
Sauerstofftransportkapazität
Knochenmark
Anämie
Hypoxie
EPO-Synthese als Reaktion
auf den verminderten
Sauerstoffpartialdruck
Zirkulierendes
EPO
Bildung von Erythrozyten als
Reaktion auf den höheren
EPO-Spiegel

Erythropoese – Beginn aus Vorläuferzellen
• Erythrozyten werden im Knochenmark über
verschiedene Vorläuferstufen aus
hämatopoetischen Stammzellen gebildet
• Retikulozyten reifen innerhalb von 3 Tagen zu
volle ausdifferenzierten Erythrozyten mit einer
mittleren Überlebenszeit von 120 Tagen aus
• Bestimmung der Retikulozytenzahl im
peripheren Blut dient als Mass für eine
effektive Erythropoese

Erythropoetin essentiell für die Erythropoese
Erythropoetin
SCF, IL-1, IL-3,
IL-6, IL-11
SCF, GM-CSF,
IL-3
Eisen
ungefähr 8 Tage
Pluripotente
Stammzelle
Burst-Forming
Unit-Erythroid-
Zellen (BFU-E)
Colony-Forming
Unit-Erythroid-
Zellen (CFU-E)
Erythroblasten
Proerythroblasten
Erythrozyten
Retikulozyten
zunehmende EPO-
Rezeptordichte
abnehmende EPO-
Rezeptordichte
EPO-abhängig
EPO-unabhängig
Papayannopoulou T, et al. In: Hoffman R, et al., ed. Hematology: Basic
Principles and Practice. 4. Aufl. 2005;267-288.

Eisen
• Gesunder Erwachsener:
~3000-4000 mg Eisen
• Eisen-Verbrauch 1mg/Tag
Durch die Nahrung ersetzt
• Hauptteil des Eisens
in Hb (~1800 mg)
• Eisen wird in den Makrophagen gespeichert
(& in Hepatozytens)
Eisenspeicher (~1600 mg)
• Kleiner Anteil des Eisens im Myoglobin &
Plasma (gebunden ans Transferrin)
• Hauptteil des Eisens welches vom Körper
benötigt wird aus seneszenten Blutzellen
rezykliert

Eisenmangel (non CKD)
Entleerter Eisenspeicher
Gefüllter Eisenspeicher
Eisendefiziente Erythropoiese
(diagnostisch [noch] nicht erfassbar)
Entzündungsfaktoren
Blockierte Eisenfreisetzung
Absoluter Eisenmangel
Funktioneller Eisenmangel
Serum ferritin 10%)
CHr erniedrigt (

Erythropoetin verfügt über zwei
Erythropoetinrezeptor-Bindungsstellen
EPO-Rezeptor
rHuEPO
EPO-Rezeptor
Elliott S, et al. Blood 1997;89:493-502.
Syed RS, et al. Nature 1998;395:511-516.
Amgen data on file.
rot

Wirkmechanismus des Erythropoetin (I)

Wirkmechanismus des Erythropoetin (II)

Abbau des
Erythropoetin

Wirkung des Erythropoetin

Wirkmechanismus – EPO / EPO Rezeptor
• ESA‘s stimulieren die Erythropoese durch Aktivierung des Epo-Rezeptors
• Die Interaktion von Rekombinantem Humanem EPO (rHuEPO) mit dem EPO – Rezeptor führt zu
konformativen Veränderungen mit einer darauf folgenden Aktivierung des EPO-Rezeptors
• Induktion der intrazellulären Signalübertragung und Stimulation der Erythropoese
Adaptiert nach - Papayannopoulou T, et al. In: Hoffman R, et al. eds. Hematology Basic Principles and Practice, 4. Aufl. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone.
2005:267-288. Watowich SS. Int J Biochem Cell Biol. 1999;20:1075-1088.

Wirkmechanismus – Signal Kaskade
Aktivierung von EPO-Rezeptoren durch ESA‘s führt zur Aktivierung von intrazellulären
Signaltransduktionswegen
Rossert J, et al. Nehrol Dial Transplant. 2005;20:1025-1028.

STAT5
Aktivierung des EPO-Rezeptors führt zur
Aktivierung von Genen, die die Erythropoese
fördern
Zellmembran
P
P
Jak2
P
Jak2
P
P
Cytosol
Kernmembran
Genaktivierung
Constantinescu SN, et al. TEM. 1999;10:18-23.
Rossert J, et al. Nehrol Dial Transplant. 2005;20:1025-1028.
Überleben, Differenzierung,
Proliferation und Reifung der
Progenitor- und Vorläuferzellen
von Erythrozyten

STAT5
Aktivierung des EPO-Rezeptors führt zur
Aktivierung von Genen, die die Erythropoese
fördern
Zellmembran
P
P
Jak2
P
P
Jak2
SCH SOS
GRB
P
Cytosol
PI-3-Kinase
MAPK
Kernmembran
Genaktivierung
Constantinescu SN, et al. TEM. 1999;10:18-23.
Miura Y, et al. J Biol Chem. 1994;269:29962-29969.
Rossert J, et al. Nehrol Dial Transplant. 2005;20:1025-1028.
Überleben, Differenzierung,
Proliferation und Reifung der
Progenitor- und Vorläuferzellen
von Erythrozyten

Entwicklung der
Erythropoetin Stimulierenden Agentien (ESA‘s)

Aktivierung des EPO-Rezeptors
Die Aktivierung des EPO-Rezeptors stellt den gemeinsamen
Mechanismus dar über den alle Erythropoese stimulierenden
Agentien (ESA‘s) die Erythropoese antreiben
• ESA‘s können sich in folgenden Punkten
unterscheiden
– Biophysikalischen Merkmalen
(z.Bsp. Molekulargewicht)
– EPO-Rezeptorbindungsaffinität
– Pharmakokinetische Eigenschaften
(Serumhalbwertszeit, Clearence)
– Proteinsequenz

Wirkmechanismus - Halbwertszeiten
• Serumhalbwertszeit, Rezeptoraffinität und Dosis können die in-vivo Aktivität von ESA‘s
beeinflussen
• Die Erythropoese-Stimulation bleibt erhalten, solange der ESA-Spiegel oberhalb der
individuellen minimalen effektiven Konzentration der Patienten aufrechterhalten wird

Aktivierung des EPO-Rezeptors ist der gemeinsame
Mechanismus, über den ESPs die Erythropoese
stimulieren
Experimentell
EPO,
rHuEPO
Darbepoetin
alfa
Pegylierte ESPs
Peg-rHuEPO, Peg-Darbepoetin alfa
EPO-Dimer
EPOmimetisches
Peptid
Zellmembran
P
Jak2
P
Jak2
P
Jak2
P
Jak2
P
Jak2
P
Jak2
P
Jak2
P
Jak2
P
Jak2
P
Jak2
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
Signaltransduktion
Genaktivierung
Überleben, Differenzierung,
Proliferation und Reifung der
Progenitor- und Vorläuferzellen
von Erythrozyten
Constantinescu SN, et al. TEM. 1999;10:18-23. Elliott S, et al. Nat Biotechnol. 2003;21:414-421. Elliott S, et al. Exp Hematol. 2004;32:1146-1155. Hasselbeck A, et
al. Proc ASCO. 2003;22: Abstr. 3006. Tillmann HC et al. Kidney Int 2006;69:60–67. Agoram B, et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21 Suppl. 4, MP013. Qui H, et al.
J Biol Chem. 1998;273:11173-11176. Livnah O, et al. Science. 1996;273:464-471. Wrighton NC, et al. Nat Biotechnol. 1997;15:1261-1265.

Übersicht der Erythropoetin Stimulierenden Agentien
Epoetin alfa
Kurzwirksame ESA‘s
Epoetin beta
Epoetin alfa
Biosimilars
Aranesp
Pegyliertes
Epoetin beta
Zulassung
(Erwachsene / Kinder)
Applikationsfrequenz
iv
sc
iv
sc
iv
iv
sc
iv
sc
sc/iv Dosisäquivalenz
3x/Woche
1x/Woche
Alle 2 Wochen
1x/Monat
° *
**
***
° Zur Erfassung des Risikos der Auslösung einer Erythroblastopenie
* Intravenöse Verabreichung führt zu einem 20-25%-igen Dosisbedarf
** In dem Fall kann ein erhöhter Dosisbedarf notwendig werden
*** Aranesp kann bei gewissen Dialysepatienten einmal pro Monat angewendet werden
Bitte konsultieren Sie die Fachinformation der jeweiligen Produkte (www.kompendium.ch)
für detaillierte Informationen

Therapie der renalen Anämie

Diagnostik (Beispiel)

European Renal Best Practice (ERBP) Guidelines
Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 348–354
F. Locatelli et al. NDT Advance Access published April 12, 2013

Aktuelle Leitlinien (ERBP 2013)
Leitlinien zur Anämie Non HD HD
Definition
der Anämie (Hb)
< 13,5 g/dl (8,4 mmol/l) bei Männern
< 12,0 g/dl (7,4 mmol/l) bei Frauen
< 13,5 g/dl (8,4 mmol/l) bei Männern
< 12,0 g/dl (7,4 mmol/l) bei Frauen
Ziel-Hb
Zielwerte Eisenparameter
Korrekturphase 13g/dl sollte nicht überschritten werden
TSAT unterer Grenzwert: 20%
>30% sollten nicht überschritten werden
Ferritin unterer Grenzwert:
100 ng/ml
> 500 ng/ml sollten nicht überschritten
werden
Korrekturphase 13g/dl sollte nicht überschritten werden
TSAT unterer Grenzwert: 20%
>30% sollten nicht überschritten werden
Ferritin unterer Grenzwert:
200 ng/ml
> 500 ng/ml sollten nicht überschritten
werden
Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 348–354
F. Locatelli et al. NDT Advance Access published April 12, 2013
13

Therapiemöglichkeiten der Renalen Anämie
Diagnostik
Therapie
Therapieoptionen
• Intravenöse oder subkutane
erythropoetische Therapie
• Intravenöse oder orale
Eisengabe
• Vit. B12 / Folsäure
substituieren
Männer: Hb < 13,5 g/dl (8,4 mmol/l)
Frauen: Hb < 12,0 g/dl (7,4 mmol/l)
Hb Erhaltungsphase
10 - 12g/dl
• Bluttransfusionen (beim hämodynamisch
stabilen Patienten; bei
schweren Anämien (7g/dl; postoperativen
Patienten; Patienten,
welche nicht auf eine EPO/ESA-
Behandlung ansprechen)
Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 348–354
F. Locatelli et al. NDT Advance Access published April 12, 2013

Behandlung der Renalen Anämie
• Hb

Wichtigkeit der Behandlung
der renalen Anämie

Monitoring und Individualisierung
der Anämie Therapie
Standardmassnahmen während der Anämie –Therapie
• Die Hb-Anstiegsrate sollte bei 1–2 g/dl pro Monat liegen
• Überprüfung der Hb-Konzentration alle 1-2 Wochen nach Therapiebeginn
Wenn der Ziel-Hb-Wert erreicht ist, sollte die Hb-Konzentration
• bei HD und PD Patienten alle 4-6 Wochen
• bei Prädialysepatienten kann sie weniger häufig
….überprüft werden.
Individualisierung der ESA Therapie in Abhängigkeit der Renalen Patienten
• Klare Abwägung der Risk/Benefit Ratio
• Quality of Life
Nephrol Dial Transplant 1999; 14 (suppl 5):1-50; Nephrol Dial Transplant 2001; 16 (suppl 3):22-28
F. Locatelli et al. NDT Advance Access published April 12, 2013

Unbehandelte Anämie
• Physische und psychologische Einschränkungen
– Verschlechterung der Lebensqualität
– Erhöhtes Kardiovaskuläres Risiko (Linksventrikelhypertrophie / Fibrose)
– Erhöhte Mortalität
– Eingeschränkte mentale Fitness
• Frühbehandlung der Anämie ist essentiell für den Krankheitsverlauf bei chronischen Nierenerkrankung
• Daten aus observationellen Studien haben gezeigt, dass Hb levels
>11 g/dL assoziert werden können mit verbessertem Krankheitsverlauf
• Hb levels >12 g/dL sollten vermieden werden da man eine Trend zu erhöhtem Kardiovaskulärem Risiko in
Studien festgestellt hat
• Aktuelle Richtlinien empfehlen einen Zielbereich zwischen 10 – 12g/dl
Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz www.documed.ch

Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

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Gründe für nichtadäquates Ansprechen auf eine
erythropoetische Therapie
• häufigste Ursache: absoluter und funktioneller Eisenmangel
• weitere Ursachen:
– Blutverluste
– Infektionen oder Entzündungen
– Sekundärer Hyperparathyreoidismus
– Aluminiumintoxikation
– Angeborene Hämoglobinstörungen
– Vitamin B12 Mangel, Folsäuremangel
– Tumorerkrankungen
– Mangelernährung
– Hämolyse
– Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
(z.B. ACE Hemmer)
– inadäquate Dialysequalität
Nephrol Dial Transplant 1999; 14 (suppl 5):1-50

Zielwerte der Eisenversorgung
(gemäß European Best Practice Guidelines)
• Eisenspeicher
Serumferritin :
> 100 µg/l
optimal: 200-500 µg/l
• verfügbares Eisen
% hypochrome Erythrozyten : < 10 %
optimal: < 2,5 %
alternativ:
Transferrinsättigung (TSAT): > 20 %
optimal: 30-40 %
Nephrol Dial Transplant 1999;14 (suppl 5):1-50

Iron Guidelines in CKD Patients
Haemoglobin
EBPG 2004 KDOQI 2007
Lower limit: 11 g/dl
Upper limit: 12-14 g/dl 1
Generally: 11-12 g/dl
Hb should not exceed 13
g/dl
KDIGO draft EDTA
2011
avoid 11.5g/dl
(to individualize Qol
>11.5g/dl)
Stop >13g/dl
Ferritin > 200 µg/dl 3 (-500
Iron Ferritin > 100 µg/dl (200-500
CHr > 29 pg (~35 pg) 2 CHr > 29 pg
µg/dl) 2
µg/dl) 2
HRC < 10% (< 2.5%) 2 or
TSAT > 20% (30%-40%) 2 or TSAT > 20% or
Ferritin: ≤ 500 ng/mL
TSAT: ≤ 30%
1
Depending on concomitant diseases HRC= Hypochromic red blood cells TSAT=Transferrin saturation
2
target range 3
100 µg/dl in non-HD CHr= Hb content of reticulocyte
48

Ursachen welche zur Niereninsuffizienz führen
• Diabetes Mellitus (20%)
• Glomerulonephritis (20%)
• Hypertonie (10%)
• Angeborene Nierenfehlbildung (Zystische Nierenerkrankungen)
• Nierenarterienstenose, Gicht, Systemerkrankungen, chronische
Schmerzmittelmissbrauch

Stadien der Chronische Nierenerkrankung –
Glomeruläre Filtration Rate als Standard
Stadien Beschreibung GFR
(ml/min/1.73 m 2 )
1 Normale oder erhöhte GFR ≥90
2 Geringgradiger Funktionsverlust 60–89
3 Mittelgradiger Funktionsverlust 30–59
4 Schwerer Funktionsverlust 15–29
5 Nierenversagen

Alle ESPs verfügen über denselben
Wirkmechanismus: Aktivierung des EPO-
Rezeptors
• Die Aktivierung des EPO-Rezeptors stellt den
gemeinsamen Mechanismus dar, über den alle ESPs die
Erythropoese stimulieren
• Allerdings können sich ESPs in folgenden Punkten
voneinander unterscheiden:
– Biophysikalische Merkmale (z. B. Molekulargewicht)
– EPO-Rezeptorbindungsaffinität
– Pharmakokinetische Eigenschaften (z. B. Serumhalbwertszeit,
Clearance)
– Proteinsequenz
Constantinescu SN, et al. TEM. 1999;10:18-23.
Elliott S, et al. Nature Biotech. 2003;21:414-421.
Elliott S, et al. Exp Hematol. 2004;32:1146-1155.

Beginn der Anämiebehandlung bei
Prädialysepatienten
Prädialyse
• einmal pro Woche Darbepoetin alfa
0,45 µg/kg KG s.c. (oder i.v.)
• dreimal pro Woche Epoetin alfa
50 IE/kg KG i.v. (oder s.c.*)
• dreimal pro Woche Epoetin beta
20 IE/kg KG s.c.
applizieren.
* Individuelle Nutzen / Risikoabwägung
Fachinformationen von Aranesp ® , Erypo ® und NeoRecormon ® , Stand Juli 02

Beginn der Anämiebehandlung bei
Peritonealdialysepatienten
Peritonealdialyse
• einmal pro Woche Darbepoetin alfa
0,45 µg/kg KG s.c. oder i.v.
• zweimal pro Woche Epoetin alfa
50 IE/kg KG i.v. (oder s.c.*)
• dreimal pro Woche Epoetin beta
20 IE/kg KG s.c.
applizieren.
* Individuelle Nutzen / Risikoabwägung
Fachinformationen von Aranesp ® , Erypo ® und NeoRecormon ® , Stand Juli 02

Beginn der Anämiebehandlung bei
Hämodialysepatienten
• einmal pro Woche 0,45 µg/kg KG
Darbepoetin alfa s.c. oder i.v.
• dreimal pro Woche 50 IE/kg KG
Epoetin alfa i.v.
• dreimal pro Woche 20 IE/kg KG
Epoetin beta s.c. bzw.
• dreimal pro Woche 40 IE/kg KG
Epoetin beta i.v.
applizieren.
* Individuelle Nutzen / Risikoabwägung
Fachinformationen von Aranesp ® , Erypo ® und NeoRecormon ® , Stand Juli 02

Erythropoetische Therapie und Begleitmedikation
– Verschiedene Substanzen können das Ansprechen auf
die erythropoetische Therapie verbessern:
• Eisen
• Vitamin C
• Vitamin D Analoga
• Vitamin B (B6, B12)
• Folsäure
• L-Carnitin
• Zytokine (IGF1, IL-3)
• Androgene