1999-22 Der atypische Naevus: eine Risikosituation? (The atypical ...

R. Böni, G. Burg
Dermatologische Klinik,
Universitätsspital Zürich
Schweiz Med Wochenschr 1999;129:825–32
Peer reviewed article
Übersicht
Der atypische Naevus:
eine Risikosituation?
Summary
The atypical naevus: a risk situation?
Many studies using different approaches and
sets of data have concluded that there is a
significantly increased risk of malignant
melanoma in patients with atypical moles. For
clinical identification, the features of ABCD’s
(Asymmetry, Border, Colour, Dimension) are
used, the ”ugly duckling” sign (the naevus that
does not resemble its ”brother naevi”), dermatoscopy
and digital approaches. After excision,
histologic criteria are used to identify
naevi with architectural changes. It has recently
been possible to identify allelic losses
within known tumour suppressor genes in microdissected
atypical moles, using microdissection
and loss of heterozygosity analysis, thus
providing additional evidence for the concept
of the atypical mole as a precursor lesion of
melanoma.
Keywords: melanoma; atypical mole; dysplasia;
gene; LOH; loss of heterozygosity
Zusammenfassung
Verschiedene Studien mit unterschiedlichen
Ansätzen haben gezeigt, dass Individuen mit
atypischen Naevi ein signifikant erhöhtes Risiko
haben, Melanome zu entwickeln. Hilfsmittel
zur Identifizierung atypischer Naevi sind
die ABCD-Regel (Asymmetrische Konfiguration,
unregelmässige Begrenzung, rötlich, hellbraun,
dunkelbraun, schwärzliche Pigmentierung
[Colour], Durchmesser grösser als 5 mm),
das «ugly-duckling»-Zeichen (die morphologisch
von der Gruppe abweichende Läsion), die
Auflichtmikroskopie, die digitale Bildaufzeichnung
und nach der Exzision Histologie und Immunhistochemie.
Zusätzlich sind genetische
Untersuchungen an klinisch verdächtigen
Naevi möglich. Mikrodissezierte atypische (dysplastische)
Melanozyten zeigen allelische Deletionen
(«loss of heterozygosity») im Bereich
bekannter Tumor-Suppressor-Gene und unterstützen
damit das Konzept des atypischen
Naevus als Melanomvorstufe.
Keywords: Melanom; atypischer Naevus; dysplastischer
Naevus; Gen; LOH
Der Begriff des Naevuszellnaevus
Naevi sind umschriebene Fehlbildungen aufgrund
einer embryonalen Entwicklungsstörung
und werden im Volksmund als «Muttermale»
oder «Leberflecken» bezeichnet. Sie
können bei Geburt bereits vorhanden sein, sich
aber auch im Lauf des Lebens entwickeln. Prinzipiell
werden zwei verschiedene Typen von
Naevi unterschieden: Pigmentzellnaevi und organoide
Naevi. Pigmentzellnaevi sind durch
eine epidermale und dermale Melanozytenvermehrung
gekennzeichnet (Naevus naevozellularis,
Naevus Spitz usw.). Organoide Naevi
Korrespondenz:
PD Dr. med. Roland Böni,
Dermatologische Klinik,
Universitätsspital Zürich,
Gloriastrasse 31,
CH-8091 Zürich
825

Übersicht Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 22
stellen umschriebene hamartomartige Vermehrungen
von normalerweise in der Haut vorhandenen
Zell- und Gewebestrukturen dar, die
je nach dem vorherrschenden Gewebetyp benannt
werden (Blutgefässnaevus, Talgdrüsennaevus
usw.). Vom 6. Lebensmonat bis zur dritten
Lebensdekade nimmt die Zahl melanozytärer
Naevi zu, danach kommt es zu einem
langsamen Rückgang [1].
Klinische Merkmale des atypischen Naevus
Die klinischen Merkmale atypischer Naevi lassen
sich von der ABCD-Regel ableiten: Asymmetrische
Konfiguration, unregelmässige Begrenzung
(polyzyklisch, Ausläufer am Rande),
ungleichmässige Pigmentierung (Colour: rötlich,
hellbraun, dunkelbraun, schwärzlich),
Durchmesser grösser als 5 mm. Die Sensitivität
der ABCD-Regel liegt bei Erfüllung aller Kriterien
der Regel zwischen 92 und 100% [2, 3],
die Spezifität bei 98% [2]. Die in Grossbritannien
benutzte «Glasgow-Siebenpunkte-Checkliste»
hat sich bei uns nicht durchgesetzt und
zeigt eine niedrige Sensitivität von 79% [3].
Neben diesen arbiträren Kriterien lässt sich bei
Patienten mit vielen melanozytären Läsionen
das «ugly duckling»-Zeichen anwenden [4],
wobei die ABCD-Regel in den Hintergrund
gestellt wird. Dieses in Anlehnung an die im
Jahre 1848 erschienene Erzählung von Hans
Christian Andersen «Das hässliche Entlein»
beschriebene Phänomen berücksichtigt die
Merkmale aller Naevi eines individuellen Patienten,
wobei die morphologisch von der
Gruppe abweichende Läsion («the naevus that
does not resemble its brother naevi») exzidiert
wird (Abb. 1).
Zusätzlich werden spezielle optische Instrumente
benutzt, mit denen sich die oberflächlichen
Hautschichten bei 10facher Vergrösserung
beurteilen lassen und die den Dermatologen
dazu veranlassen können, verdächtige
Naevi zu exzidieren. Schliesslich finden digitale
Aufzeichnungsverfahren Anwendung, wobei
pigmentierte Läsionen in jährlichen Abständen
aufgenommen und kleinste Veränderungen erfasst
und dokumentiert werden können.
Abbildung 1
Schematische Darstellung des
«ugly duckling»-Zeichens bei
2 verschiedenen Patienten
(1 und 2). Markiert ist der
Naevus (Pfeil), der als
atypisch klassifiziert wird,
da er sich morphologisch von
der Gruppe unterscheidet.
Histopathologische Definition dysplastischer Naevuszellnaevi
Im Rahmen der im Jahre 1992 abgehaltenen
Konsensuskonferenz der «National Institutes
of Health» wurde der Versuch gemacht, die
histopathologischen Kriterien atypischer
Naevuszellnaevi zu definieren. Dazu gehören Unregelmässigkeiten
des Aufbaus der melanozytären
Nester, subepidermale konzentrisch eosinophile
und/oder lamelläre Fibroplasie (Verdichtung
kollagenen Bindegewebes in unmittelbarer
Nähe von Naevuszellnestern), melanozytäre
Hyperplasie mit spindeligen oder epitheloiden
Melanozyten in unregelmässig angeordneten
Nestern, teilweise in horizontaler Anordnung
und brückenbildend zwischen den
Reteleisten, dermale Infiltration von Lymphozyten,
«Schulterphänomen» (intraepidermale
Melanozyten reichen seitlich über die dermalen
Naevusanteile heraus und ergeben damit
das Bild einer «Schulter» – unten schmal, oben
breit) [5]. In der Literatur zeigt sich eine Übereinstimmung
von klinischer und histologischer
Diagnose zwischen 75% und 91,5%
[6–9]. Unter Verwendung eines «score-sheet»,
bestehend aus sieben histopathologischen Kriterien,
liessen sich mehr als 90% der dysplastischen
Naevi korrekt klassifizieren [10]. Nach
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Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 22
Übersicht
wie vor ist die Histopathologie der «Goldstandard»
für die Abgrenzung des dysplastischen
Naevus vom Melanom.
Da die Unterscheidung des dysplastischen
Naevus vom Melanom nicht immer einfach ist,
werden in der Schweiz schwierig zu beurteilende
pigmentierte Veränderungen im Rahmen
des Melanomreferenzzentrums beurteilt, einem
Zusammenschluss verschiedener Institute
für Dermatohistopathologie und Pathologie
(www.usz.unizh.ch/mrz).
Die Entartung atypischer Naevi zum Melanom
Die wichtigsten Risikofaktoren für die Melanomentwicklung
sind die Zahl der gewöhnlichen
Naevi, die Zahl der atypischen Naevi sowie
die Häufigkeit aktinischer Lentigines [11].
Für Personen mit über 50–60 gewöhnlichen
Naevi liess sich ein 16mal erhöhtes Risiko errechnen
gegenüber Personen mit nur 10 gewöhnlichen
Naevi, und es zeigte sich ein zusätzlich
7mal erhöhtes Risiko für Personen mit
einem oder mehreren atypischen Naevi [11,
12]. Weitere Risikofaktoren sind in Tabelle 1
aufgezeigt. Man nimmt an, dass etwa 30%
aller Melanome aus erworbenen Naevuszellnaevi
entstehen [13, 14], während die Entstehung
aus kongenitalen Naevuszellnaevi nur vereinzelt
beschrieben wurde. Die Umwandlung
eines atypischen Naevus in ein malignes Melanom
wurde in mehreren Berichten photographisch
und histologisch dokumentiert [7, 15].
Schliesslich sprechen zahlreiche retro- und prospektive
Fall-Kontroll-Studien für das Konzept
der Entartung atypischer Naevi zum Melanom:
So wurden Melanompatienten und Kontrollgruppen
klinisch auf das Vorhandensein atypischer
Naevi untersucht. Im Durchschnitt wiesen
34% der Melanompatienten atypische
Naevi auf, während die Inzidenz atypischer Naevi
in der Kontrollgruppe lediglich bei 11% lag.
Das relative Risiko, ein Melanom zu entwickeln,
variierte bei Patienten mit atypischen
Naevi zwischen 1,0 bis 16,7 (im Mittel 5,2)
(Tab. 2). Aufgrund epidemiologischer Daten
Tabelle 1
Risikofaktoren für das
maligne Melanom. Extremwerte
einzelner Autoren.
spezifische Risikofaktoren
relatives Risiko
atypische Naevi (Einteilung nach Rigel: [48])
– (0) keine persönliche oder Familien-Melanomanamnese (1) 2–92
– (I) persönliche Melanomanamnese (47) 8–127
– (II) 1 Familienmitglied mit Melanom (1) 33–444
– (III) 2 und mehr Famlienmitglieder mit Melanom (64) 85–1269
>50 Naevi [11] 2–64
Lentigines [65, 67] 3–20
heller Hauttyp [66] 2–18
blondes/rotes Haar [66] 2–10
blaue Augen [67] 2–3
Tendenz zum Sonnenbrand [68] 1–5
intermittierende Sonnenbrände [65] 2–3
Immunsuppression [32] 2–8
nichtmelanozytäre Hauttumoren [68] 3–17
Tabelle 2
Das errechnete relative
Risiko für atypische (dysplastische)
Naevi zur Melanomentwicklung
ist in Tabelle 1
für verschiedene Autoren zusammengestellt
(Fall-Kontroll-Studien).
Zahl atypischer Naevi
Autor Melanome Kontrolle Melanome Kontrolle Risiko
Nordlund 1985 [13] 296 145 34 7 7,4
Swerdlow 1986 [14] 180 197 31 11 3,9
Roush 1988 [70] 246 134 34 7 7,6
Kelly 1989 [15] 121 139 55 17 6,0
Grob 1990 [71] 207 295 34 21 1,9
Halpern 1991 [72] 105 181 39 7 6,8
Stierner 1992 [73] 121 310 56 19 5,4
Newton 1993 [74] 266 305 15 2 7,5
Garbe 1994 [35] 496 476 37 17 2,8
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Übersicht Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 22
lässt sich errechnen, dass innerhalb der kaukasischen
Bevölkerung jährlich 1 von 3000 atypischen
Naevuszellnaevi in ein Melanom übergeht
[16]. Melanompatienten mit atypischen
Naevi haben ein zusätzlich erhöhtes Risiko, ein
Zweitmelanom zu entwickeln [17]. Schliesslich
sei noch erwähnt, dass Patienten mit atypischen
Naevi ein erhöhtes Risko zur Entwicklung
uvealer Melanome haben [18].
Entartung kongenitaler Naevi zum Melanom
In mehreren Studien konnte belegt werden,
dass kongenitale Naevi mittlerer Grösse nur
sehr selten entarten [19, 20]. Bei kongenitalen
Naevi mit einer Grösse von über 20 mm wird
die Wahrscheinlichkeit, im Verlauf des Lebens
in ein malignes Melanom überzugehen, mit
etwa 5% angegeben [20–22]. Innerhalb von 2
Wochen nach der Geburt können kongenitale
Naevi relativ atraumatisch und mit befriedigendem
kosmetischem Resultat mittels Curettage
entfernt werden [23], weil sich der grösste
Anteil pigmentierter Naevozyten in einer Spaltebene
in den oberen Anteilen der Dermis befindet
[24]. Weshalb grössere kongenitale
Naevi mit hoher Frequenz entarten, ist unklar.
Denkbar wären Defekte von Genen, die für die
embryonale Entwicklung des Pigmentsystems
und die Melanogenese verantwortlich sind, wie
PAX3, MITF (micropthalmia transcription
factor), FGFR2 (fibroblasts growth factor),
c-Kit (steel factor) oder Tyrosinase-Gene
(TRP1 und TRP2) [25].
Epidemiologie atypischer Naevi
Bei Melanompatienten lassen sich zu 39–56%
klinisch atypische Naevi auffinden, während
die Häufigkeit in der Normalbevölkerung zwischen
5% und 20%, im Mittel bei 13% liegt
[11–16, 26–28]. In der Literatur finden sich
Hinweise dafür, dass die Anzahl melanozytärer
Naevi vererbbar ist: In einer Studie mit monozygoten
(eineiigen) und dizygoten (zweieiigen)
Zwillingen konnte gezeigt werden, dass eine
Korrelation in der Gesamtzahl der Naevi zwischen
monozygoten Zwillingen gefunden werden
konnte (r = 0,83), während bei dizygoten
Zwillingen kein Zusammenhang gesehen
wurde (r = 0,24) [29].
In einer Fall-Kontroll-Studie fanden sich bei Patienten
mit atypischen Naevi bei 80% der Verwandten
ebenfalls atypische Naevi, während in
der Kontrollgruppe (Probanden ohne atypische
Naevi) lediglich 4% der Verwandten
ersten Grades atypische Naevi aufwiesen. Das
relative Risiko eines Individuums, atypische
Naevi zu entwickeln, errechnete sich dabei auf
7,2, wenn einer oder mehrere Verwandte ersten
Grades atypische Naevi aufwiesen [30]. In einer
weiteren Studie wurden Patienten mit sporadisch
aufgetretenen atypischen Naevi nach
unregelmässigen Muttermalen bei deren Verwandten
ersten und zweiten Grades befragt.
Bei den 31 Patienten, die diese Frage verneinten,
wurden dann insgesamt 156 Verwandte
untersucht. Bei 60% der Verwandten ersten
oder zweiten Grades fanden sich schliesslich
atypische Naevi und in einem Fall sogar ein
Melanoma in situ [31]. Das Risiko für Verwandte
von Individuen mit atypischen Naevi,
selbst atypische Naevi zu entwickeln, ist gegenüber
der Normalbevölkerung etwa 4mal erhöht
[31].
Neben den genannten Risikofaktoren stellt
natürlich der unterschiedliche Hauttyp (Typen
I–VII) eine individuelle Risikosituation für
Naevus- und Melanomgenese dar (I: rotblondes
Haar, helle Augen, sehr heller Teint, Sommersprossen,
sofort Sonnenbrand, nur sehr
langsame Bräunung möglich; II: blondes Haar,
helle Augen, heller Teint, oft Sommersprossen,
fast immer Sonnenbrand, leichte Bräunung; III:
braunes Haar, mittlerer Teint, sowohl helle als
auch dunkle Augen, manchmal Sonnenbrand,
gute Bräunung – häufigster Hauttyp in der
Schweiz; IV: dunkelbraunes oder schwarzes
Haar, matte, dunkle Augen, selten Sonnenbrand,
immer braun; V: schwarzes Haar,
dunkle Haut, dunkle Augen, selten Sonnenbrand;
VII: schwarzes Haar, schwarze Haut und
schwarze Augen, sehr selten Sonnenbrand).
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Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 22
Übersicht
Immunsuppression und Naevi
Die Neuentstehung melanozytärer Naevi unter
Immunsuppression ist in der Literatur dokumentiert
[32–34]. Mehrere Arbeiten weisen
darauf hin, dass bei Nierentransplantationspatienten
das Melanomrisiko gegenüber der Normalbevölkerung
rund 3mal erhöht ist [33]. Da
multiple, melanozytäre Naevi als bedeutendster
Risikofaktor bei der Ätiopathogenese der
Melanomentstehung gelten [1, 35, 36], kann
die Neuentstehung melanozytärer Naevi unter
Immunsuppression möglicherweise auf eine
spätere Melanomentwicklung hinweisen. Patienten
unter Immunsuppression sollten deshalb
regelmässig klinisch untersucht werden. Falls
möglich, ist die Dokumentation des Hautzustands
kurz vor einer bevorstehenden Transplantation
anzustreben. Nicht nur bei medikamentös
induzierter Immunsuppression, sondern
auch bei infektös bedingter – beispielsweise
HIV-induzierter – Immunsuppression
kommt es zur vermehrten Ausbildung von
Naevi [34].
Die Ursachen der Ausbildung von Naevi unter
Immunsuppression sind noch weitgehend unklar.
Denkbar wäre aber ein durch die Immunsuppression
induzierter Defekt oder Funktionsverlust
von sogenannten «caretaker»-Genen
(für die Aufrechterhaltung des Genoms
verantwortliche Gene, beispielsweise Nukleotid-Exzisions-Reparaturgene)
[37].
Ultraviolette Strahlung und Naevi
Mit ultraviolettem Licht bestrahlte Naevi zeigen
während einer Woche histologische Veränderungen,
wie sie bei dysplastischen Naevi
oder In-situ-Melanomen gefunden werden
[38]. Sie sollten deshalb als Simulatoren eines
malignen Melanoms bei der histopathologischen
Beurteilung eingestuft werden, wenn benigne
Naevi kurz nach Sonnenexposition exzidiert
und histologisch untersucht werden.
Nester atypischer Melanozyten, wie sie nach
Exposition mit ultravioletten Licht beobachtet
werden, zeigen jedoch keine klonalen genetischen
Veränderungen [39]. Häufige Episoden
von Sonnenbrand erhöhen die Zahl der Naevi
[40, 41] und damit auch das Risiko der Melanomentwicklung.
Als möglichen Mechanismus
stellt man sich die UV-induzierte Immunsuppression
vor, die zu somatischen Mutationen
(häufig C→T und CC→TT) und zur Akkumulation
von Photoprodukten führt [42]. Seit
kurzem steht für Studien an (durch 7,12-Dimethylbenzanthrazen-induzierten)
Naevi und deren
durch UV-Licht verursachten Veränderungen
ein Tiermodell zur Verfügung [43].
Das Syndrom der dysplastischen Naevi
Bereits 1820 hat William Norris in Schottland
die Assoziation multipler Naevi mit familiär
auftretendem malignen Melanom beschrieben
[10]. Die Einführung «des Syndroms der dysplastischen
Naevi» stammt aus dem Jahre
1978 [44]. In dieser Arbeit wurde das Entstehen
von malignen Melanomen aus erblichen
melanozytären Naevi in mehreren Generationen
einer Familie beschrieben und das Konzept
eines autosomal-dominanten Vererbungsmodus
proklamiert. Auf die Anfangsbuchstaben
einzelner betroffener Familienmitglieder bezugnehmend,
wurde der Begriff «B-K-Mole-
Syndrom» geschaffen.
Vier Jahre später wurde von der gleichen
Gruppe eine weitere Arbeit veröffentlicht [45]:
Hier wurde klar, dass das «Syndrom der dysplastischen
Naevi» sehr viel häufiger sporadisch
als familiär vorkommt. Die Autoren beschrieben
deshalb das «sporadische Syndrom
der dysplastischen Naevi».
Im gleichen Jahr wurde die Bezeichnung
«FAMMM-Syndrom» (familial atypical multiple
mole-melanoma syndrome) propagiert
[46]. Postuliert wurde in dieser Arbeit ein
FAMMM-Gen mit pleiotroper Wirkung
(gleichzeitige Beeinflussung mehrerer Merkmale
durch ein Gen), das gleichzeitig auch zur
Entwicklung maligner Tumoren verschiedener
Organe (Tumoren des Pankreas, der Mamma,
des Respirationstrakts und der Augen) disponiert.
In weiteren Studien kam die Arbeitsgruppe um
Clark zu der Erkenntnis, dass in verschiedenen
Familien, in denen dysplastische Naevi gehäuft
vorkommen, das Melanomrisiko keineswegs
konstant ist [47]. Das Konzept des monogenen
Erbgangs der dysplastischen Naevi wurde jedoch
noch immer nicht angezweifelt; statt dessen
wurden 5 verschiedene Typen des «Syndroms»
klassifiziert: Typ A (sporadische dysplastische
Naevi ohne familiäre Belastung für
829

Übersicht Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 22
Melanome oder dysplastische Naevi), Typ B
(familiäre dysplastische Naevi ohne Melanome),
Typ C (dysplastische Naevi und Melanome
bei einer Person), Typ D1 (familiäre dysplastische
Naevi mit einem Melanom) sowie
Typ D2 (familiäre dysplastische Naevi mit
Melanomen bei mindestens zwei Familienangehörigen).
Anhand dieser Klassifikation legten
die Autoren dar, dass das Melanomrisiko
mit der Ausprägung des Phänotyps und der
Zahl der betroffenen Familienmitglieder zunimmt
[47].
1988 machte Rigel den Versuch, das Syndrom
atypischer Naevi basierend auf einem Punktesystem
in vier Risikogruppen (0 = 0 Punkte,
I = 1 Punkt, II = 2 Punkte, III = 3 und mehr
Punkte) einzuteilen [48]: Ein Punkt bei positiver
Anamnese eines malignen Melanoms sowie
je 2 Punkte pro Familienmitglied mit malignem
Melanom (inklusive Grosseltern, Eltern, Onkel,
Tanten, Geschwister sowie Nachkommen).
In der im Jahre 1992 abgehaltenen «National
Institute of Health Consensus Development
Conference» wurde vorgeschlagen, den klinischen
Begriff «atypischer melanozytärer
Naevus» (atypical mole) und die histopathologische
Bezeichnung «Naevus mit architektonischer
Unregelmässigkeit» einzuführen. Anlässlich
dieser Konferenz wurde das familiäre Syndrom
atypischer Naevi und Melanome wie
folgt definiert: (1.) Vorhandensein maligner
Melanome bei einem oder mehr Verwandten
ersten oder zweiten Grades, (2.) mindestens
über 50, teils atypische Naevi sowie zusätzlich
(3.) einzelne atypische Naevi mit entsprechender
Histologie [5]. Ein möglicher Test zur Diagnose
des Syndroms atypischer Naevi im peripheren
Blut durch Messung der UV-Hypermutabilität
über einen Plasmidvektor hat sich
nicht durchgesetzt [49].
Genetische Grundlagen
Aufgrund der von Mendel beschriebenen Vererbungsgesetze
[50] wurde bei vielen menschlichen
Merkmalen zunächst ein monogener
Erbmechanismus vermutet. Alternativ zur Hypothese
eines autosomal dominanten Erbgangs
mit inkompletter Penetranz [51] wird für das
Syndrom der dysplastischen Naevi jedoch das
Konzept der polygenen Vererbung diskutiert
[52].
Ursprünglich wurde das melanomassoziierte
Gen beim Syndrom dysplastischer Naevi auf
dem Chromosom 1 (1p36) vermutet [53]. In
späteren Arbeiten wurde diese Lokalisation jedoch
wieder angezweifelt und eine Region auf
9p21 als ursächliches Gen postuliert [54]. Untersuchungen
an kultivierten Zellen aus Melanommetastasen
und primär kutanen Melanomen
zeigten auf den Chromosomen 2, 6, 7, 8,
9, 10, 11, 17 und 18 genetische Alterationen
[55]. Diese widersprüchlichen Daten könnten
einerseits auf kultivierungsbedingten Epiphänomen
beruhen, jedoch auch darauf hinweisen,
dass zur Melanomentstehung multiple genetische
Veränderungen notwendig sind.
Da maligne Melanome wie oben beschrieben
in fortgeschritteneren Stadien bereits multiple
genetische Alterationen zeigen und zusätzlich
eine ausgesprochene Heterogenität genetischer
Veränderungen innerhalb des Tumors vorliegt
[56], eignen sich erworbene, atypische Naevi
zur Untersuchung frühester Ereignisse
während der Tumorentwicklung. Die Bedeutung
von Onkogenen wird bei der Initiierung
und Progression des malignen Melanoms kontrovers
beurteilt [57]. Vielmehr weisen zytogenetische
Studien und die LOH-Analyse (loss of
heterozygosity) darauf hin, dass allelische Deletionen
und die dadurch bedingte Inaktivierung
von Tumor-Suppressor-Genen eine Rolle
spielen [56, 58].
Auf der Basis genetischer Untersuchungen mikrodissezierter
aggregierter Naevozyten atypi-
Tabelle 3
Zusammenfassende Resultate
genetischer Untersuchungen
an atypischen und normalen
Naevi unter Anwendung der
Mikrodissektion verschiedener
Autoren. In Klammern
sind entsprechende Tumor-
Suppressor-Gene angegeben,
sofern diese bekannt sind.
Autor Gendefekt atypische Naevi normale Naevi
Healy 1996 [60] 9p21 (p16) 2 0/30
Wang 1996 [61] 9p21 (p16) – 8/8
Lee 1997 [62] 9p21 (p16) 9/12 –
17p13 (p53) 6/10 –
Böni 1998 [59] 1p 3/9 0/7
9q 1/9 0/7
Park 1998 [63] 9p21 (p16) 7/9 0/13
17p13 (p53) 3/9 0/13
830

Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 22
Übersicht
scher Naevi wiesen verschiedene Studien darauf
hin, dass sich bei klinisch und/oder histologisch
atypischen/dysplastischen Naevi genetische
Veränderungen nachweisen lassen, wie
sie auch beim malignen Melanom vorkommen
[59–63] (Tab. 3). Damit liesse sich unter dem
Einfluss von mindestens vier bis fünf Tumor-
Suppressor-Genen, in Analogie zum Kolonkarzinom
[64], ein Modell schrittweiser Tumorgenese
– von benignen Tumoren (Adenomen bzw.
atypischen Naevi) zu malignen Tumoren (Kolonkarzinom
bzw. malignes Melanom) postulieren.
Das Wissen um die involvierten Tumor-
Suppressor-Gene, von denen der Region bei
9p21 nach dem heutigen Wissenstand die wichtigste
Bedeutung zukommt, könnte in Zukunft
für die Frühdiagnose des malignen Melanoms
von Bedeutung sein. Schliesslich könnte diese
Methode dazu dienen, Risikoindividuen in verschiedenen
Risikogruppen (Individuen mit vielen
atypischen Naevi, mit positiver Melanom-
Familienanamnese, oder Patienten unter Immunsuppression)
auf genetischer Grundlage
einschränkender zu definieren.
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