Pathobiologie/Pathobiochemie Teil 1 - Alex Eberle

Pathobiologie/Pathobiochemie Teil 1 

Lektion 1 24.02.10 Einführung und Grundlagen 

Lektion 2 3.03.10 Hautkrankheiten 

Lektion 3 10.03.10 Endokrinopathien, Gewichtsregulation 

Fettstoffwechsel-Störungen 

Lektion 4 17.03.10 Darm- und Leberkrankheiten 

Lektion 5 24.03.10 Erkrankungen von Skelett und Muskulatur 

Rheumatische Erkrankungen 

 

Lektion 6 31.03.10 Pathophysiologie des Blutzellsystems 

Lektion 7 14.04.10 Herz-Kreislaufkrankheiten 

1 

31/03/10 Pathobiologie - FS 2010 - Lektion 6 1

Stoff aus dem Lehrbuch zu Lektion 6 

G. Thews, E. Mutschler, P. Vaupel 

Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie des Menschen (6. Auflage) 

Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2007. 

Kapitel 6 und 7: Seiten 129-190. 

2 

A.V. Hoffbrand, ..., D. Hoelzer 

Grundkurs Hämatologie 

(2. Auflage, 2003) 

Blackwell Verlag, Berlin · Wien 

M. Michl 

Hämatologie 

(1. Auflage, 2005) 

Urban & Fischer bei Elsevier 


Inhalt der Vorlesung 

Teil 1: Grundlagen des Blutzellsytems 

Blut und Hämatopoese 

Erythrozyten 

Leukozyten und immunkompetente Zellen 

Lymphozyten 

Lymphatische Organe 

Thrombozyten, Hämostase und Fibrinolyse 

Teil 2: Krankheiten des Blutzellsystems 

Anämien 

Leukämien 

Lymphome und Myelom 

Myeloproliferative Erkrankungen 

Störungen der Hämostase 

3 


Grundlagen des Blutzellsystems 

(Teil 1) 

Blut und Hämatopoese 

Blutzusammensetzung 

Blutbildung (Hämatopoese) 

Stammzellen, hämatopoetische Wachstumsfaktoren 

Erythrozyten 

Erythropoese 

Erythropoetin, Hämoglobin 

Leukozyten 

Einteilung der Leukozyten 

Myelopoese 

Granulozyten und Monozyten 

Lymphopoese: Entwicklung der B- und T-Lymphozyten 

Lymphatisches System 

Primäre lymphatische Organe (Knochenmark, Thymus) 

Sekundäre lymphatische Organe (Lymphknoten, Tonsillen, Milz) 

Thrombozyten 

Thrombopoese 

Morphologie und Funktion der Thrombozyten 

Hämostase und Fibrinolyse 

4 


(*) 

Blutzusammensetzung 

Das normale Blutvolumen beträgt beim Erwachsenen ca. 70 ml/kg oder 4−6 l, die 6−8% seines 

Körpergewichts ausmachen. Das Blut besteht aus Plasma und suspendierten zellulären Bestandteilen 

(Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten). 

Das Plasmavolumen wird reguliert durch Baro- (Renin-Angiotensin-System), Volumen- (ANP = atriales 

natriuretisches Peptid) und Osmorezeptoren (ADH = antidiuretisches Peptid). Plasma enthält neben 

vielen hundert Molekülarten das für die Gerinnung notwendige Fibrinogen. Als Serum bezeichnet man 

von Fibrin befreites Plasma. 

5 

Den Anteil der zellulären Elemente am gesamten Blutvolumen bezeichnet man als Hämatokriten. Da 

die Erythrozyten beim Gesunden 96% des zellulären Volumenanteils ausmachen, ermöglicht der 

Hämatokrit v.a. einen Rückschluss auf den Erythrozytenanteil im Blut. Der Hämatokrit wird durch 

Zellproliferation, Zelldifferenzierung und Zellabbau fein reguliert. Er beträgt bei Frauen 36−45% und bei 

Männern 42−50%. 


6 

* 

Blutbildung (Hämatopoese) 

In den ersten Schwangerschaftswochen ist der Dottersack Hauptort 

der Hämatopoese. Von der 6. Woche bis zum 6.−7. Fetalmonat 

übernehmen hauptsächlich Leber und Milz die Blutbildung und 

setzen diese bis etwa 2 Wochen nach der Geburt fort. Vom 6.−7. 

Fetalmonat an ist das Knochenmark das wichtigste Blutbildungsorgan. 

Die Hämatopoese beginnt mit einer allgemeinen, pluripotenten 

Stammzelle, aus der alle einzelnen Zelllinien des myeloischen und 

lymphatischen Systems hervorgehen. Der Phänotyp der menschlichen 

Stammzelle ist nicht im Detail bekannt. Immunologische 

Untersuchungen zeigen jedoch die Oberflächenmarker CD34 + und 

CD38 - . Das Erscheinungsbild der Stammzelle entspricht dem eines 

kleinen bis mittelgrossen Lymphozyten. 

Die Zelldifferenzierung von der Stammzelle zu den erythropoetischen, 

granulopoetischen und lymphopoetischen Linien vollzieht 

sich über die Zwischenstufe festgelegter hämatopoetischer 

Vorläuferzellen, die in ihrem Entwicklungspotential eingeschränkt 

sind. 

Die früheste nachweisbare gemischt myeloische Vorläuferzelle, 

aus der Granulozyten, Erythrozyten, Monozyten und Megakaryozyten 

hervorgehen, wird als CFU (colony-forming units in agar 

culture medium)-GEMM bezeichnet. Daraus entwickeln sich die 

Vorläufer der einzelnen Zelltypen (z.B. BFU-E: burst-forming uniterythroid; 

CFU-GM, colony forming unit granulocyte-macrophage). 

Die Stammzelle hat die Fähigkeit zur Selbsterneuerung. Die Vorläuferzellen 

reagieren auf hämatopoetische Wachstumsfaktoren. 

Aus hämatopoetischen Stammzellen gehen auch Osteoklasten, 

natürliche Killerzellen und dendritische Zellen hervor. 


(*) 

Stammzellen und Knochenmarkstroma 

Das Knochenmark bildet ein günstiges Umfeld für das Wachstum und die Entwicklung von Stammzellen. Es 

setzt sich aus Stromazellen und einem mikrovaskulären Netzwerk zusammen. Zu den Stromazellen gehören 

Fettzellen, Fibroblasten, Retikulumzellen, Endothelzellen und Makrophagen. Sie sezernieren Moleküle wie 

Kollagen, Glykoproteine (Fibronektin und Thrombospondin) und Glykosaminoglykane (Hyaluronsäure und 

Chondroitin-Derivate), um die extrazelluläre Matrix zu formieren. Stromazellen sezernieren ausserdem 

mehrere Wachstumsfaktoren, die für das Überleben der Stammzellen notwendig sind. 

7 


(*) 

Hämatopoetische Wachstumsfaktoren 

Die hämatopoetischen Wachstumsfaktoren sind Glykoprotein-Hormone, die Proliferation und 

Differenzierung der hämatopoetischen Vorläuferzellen und die Funktion der reifen Blutzellen regulieren. Die 

biologischen Effekte der Wachstumsfaktoren werden durch spezifische Rezeptoren auf den Zielzellen 

vermittelt. T-Lymphozyten, Monozyten/Makrophagen und Stromazellen sind die Hauptquellen der 

Wachstumsfaktoren. Ausnahmen: Erythropoetin (wird zu 90% in der Niere gebildet) und Thrombopoetin 

(wird vor allem in der Leber gebildet). 

Wachstumsfaktoren (Beispiele) 

SCF: Stem Cell Factor 

TPO: Thrombopoetin 

EPO: Erythropoetin 

GM-CSF: Granulocyte-Macrophage Colony 

Stimulating Factor 

G-CSF: Granulocyte Colony Stimulating Factor 

M-CSF: Monocyte Colony Stimulating Factor 

IL-3, IL-5: Interleukin-3, -5 

8 


(*) 

Funktionen der Wachstumsfaktoren 

Stimulation der Proliferation früher 

Knochenmarkzellen 

Steuerung der Differenzierung zu 

einzelnen Zelltypen 

Stimulation der Zellreifung 

Hemmung der Apoptose 

Beeinflussung der Funktion reifer, 

sich nicht teilender Zellen 

9 


(*) 

Erythropoese 

Die Erythropoese verläuft von der 

Stammzelle über die Vorläuferzellen 

CFU-GEMM, BFU-E und die erythropoetischen 

CFU-E bis hin zu der 

ersten, im Knochenmark erkennbaren, 

erythroiden Vorläuferzelle, dem 

Pronormoblasten. Aus dem Pronormoblasten 

entsteht über mehrere Teilungsschritte 

eine Reihe von immer 

kleineren Normoblasten. Diese enthalten 

im Zytoplasma eine zunehmende 

Menge Hämoglobin. Fortschreitender 

Verlust der RNA und des Proteinsyntheseapparats. 

Auf der letzten Entwicklungsstufe im Knochenmark stossen 

die Normoblasten ihre Kerne aus. Die entstehenden 

Retikulozyten enthalten nur noch rRNA, können aber noch 

Hämoglobin synthetisieren und reifen in der Milz zum 

Erythrozyten aus. Dabei geht die RNA vollständig verloren. 

10 


(*) 

Erythropoetin 

Die Erythropoese wird durch das Hormon 

Erythropoetin reguliert. Es handelt sich um 

ein glykosyliertes Polypeptid aus 165 

Aminosäuregruppen. 

Synthese: 90% in der Niere und 10% in der 

Leber. 

Die Erythropoetinbildung wird durch die O 2 

- 

Spannung im Nierengewebe stimuliert. Die 

Erythropoetinbildung steigt bei Anämien an, 

wenn das Hämoglobin nicht zur normalen 

Abgabe von O 2 

in der Lage ist. Weitere 

Ursachen: niedriger O 2 

-Gehalt der Luft oder 

beeinträchtigte O 2 

-Versorgung der Niere. 

Erythropoetin stimuliert die Erythropoese, indem es die 

Zahl der Vorläuferzellen erhöht. Späte Stadien der BFU-E 

und CFU-E werden zur Proliferation, Differenzierung und 

Hämoglobinbildung angeregt. 

Eine bessere O 2 

-Versorgung des Gewebes reduziert die 

Erythropoetin-Stimulation. 

11 


Rekapitulation 

Hämoglobin 

Das Hämoglobinmolekül besteht aus vier Globinketten 

mit jeweils einer eigenen Häm-Gruppe, die eine 

Sauerstoffbindungsstelle besitzt. Während das Häm- 

Molekül konstant bleibt, variieren die Globinketten in 

Länge und Aminosäuresequenz. 

Man unterscheidet mehrere Hämoglobintypen: 

HbA 1 

(α 2 

β 2 

, 96−98%), HbA 2 

(α 2 

δ 2 

, 1−4%), HbF (α 2 

γ 2 

, 

Rekapitulation 

Bildung des Hämoglobins 

Das Hämoglobin wird in den Mitochondrien 

der roten Vorläuferzellen 

gebildet. 

Nach der Bindung von Transferrin an 

einen Oberflächenrezeptor der Zelle 

wird der Rezeptor-Transferrin-Eisen- 

Komplex internalisiert. In der Zelle löst 

sich das zweiwertige Eisen von 

diesem Komplex ab und bildet mit 

dem Protoporphyrin das Häm- 

Molekül. Jede Häm-Gruppe bindet 

sich an eine Globinkette, die an den 

Ribosomen synthetisiert wurde. Lagern 

sich vier Häm-Globin-Ketten 

zusammen, so entsteht das Tetramer 

Hämoglobin. 

13 


* 

Einteilung der Leukozyten 

Die Leukozyten werden in zwei grosse Gruppen 

eingeteilt: 

die Phagozyten und die Lymphozyten. 

a. b. c. 

Zu den Phagozyten gehören die neutrophilen (a), 

eosinophilen (b) und basophilen (c) Granulozyten, 

die Monozyten (d) und Makrophagen (e) und die 

dendritischen Zellen (f). 

d. 

Die Lymphozyten (g), ihre Vorstufen und die 

Plasmazellen (h), die aus den B-Zellen hervorgehen 

und Antikörper sekretieren, bilden 

zusammen die Gruppe der Immunzellen. 

g. 

e. 

14 

h. 

f. 


(*) 

Leukopoese - Myelopoese 

CFU-GM 

15 


* 

Granulozyten und Monozyten 

Granulozyten 

Nach ihrer Freisetzung aus dem Knochenmark 

zirkulieren die Granulozyten 6−8 Stunden in der 

Blutbahn, bevor sie ins Gewebe übertreten, um ihre 

Funktion der Phagozytose zu erfüllen. Im Blutkreislauf 

verteilen sich die Granulozyten etwa zu gleichen Teilen 

auf einen zirkulierenden und einen randständigen Pool, 

der nicht im Blutbild erfasst wird. Granulozyten halten 

sich etwa 4−5 Tage im Gewebe auf, bevor sie im 

Rahmen einer Abwehrreaktion oder infolge ihrer 

Alterung abgebaut werden. 

Monozyten 

Nach einer kurzen Verweildauer im Knochenmark 

zirkulieren die Monozyten 20−40 Stunden in der 

Blutbahn, bevor sie in das Gewebe übertreten und 

ausreifen. In verschiedenen Geweben erfüllen die 

Makrophagen verschiedene Funktionen. 

16 


Lymphopoese - Entwicklung der B-Lymphozyten 

Die unterschiedlichen Differenzierungsstadien 

werden 

durch eine unterschiedliche 

Expression von Antigenen 

charakterisiert. 

17 

Aus der pluripotenten Stammzelle entwickelt sich die lymphatische Vorläuferzelle (CFU-L), aus der sich 

B- und T-Zellen differenzieren können. Die B-Zellen entwickeln sich über Pro-B-, Prä-B-, unreife B-Zellen 

schliesslich zu reifen B-Zellen. Die reifen B-Zellen können nach Aktivierung in eine Plasmazelle oder eine 

Gedächtniszelle differenzieren. 


Lymphopoese - Entwicklung der T-Lymphozyten 

Aus der pluripotenten hämatopoetischen Vorläuferzelle 

entsteht eine lymphatische Vorläuferzelle (CFU-L). Daraus 

entwickeln sich B- und T-Zellen. Die frühesten T-Vorläuferzellen 

des Knochenmarks gelangen zum überwiegenden 

Teil in den Thymus und dort aus der Subkapsulärregion 

über die Rinde ins Mark. 

Die Zellen differenzieren und werden dabei einer positiven 

und negativen Selektion unterworfen. Es entstehen Zellen, 

die entweder den αβ- oder den γδ-T-Zell-Rezeptor aufweisen. 

Ein kleiner Teil der T-Zellen differenziert extrathymisch. 

Ob diese Lymphozyten ebenfalls einer Selektion 

unterliegen, ist noch nicht bekannt. 

In den peripheren lymphatischen Organen und im Blut 

finden sich fast ausschliesslich reife T-Zellen, die einen T- 

Helfer- oder T-Suppressor- bzw. zytotoxischen Phänotyp 

aufweisen (CD4 oder CD8). 

18 


* 

Lymphatisches System 

Das spezifische Immunsystem ist v.a. in den primären (rot) und 

sekundären lymphatischen Organen (blau) lokalisiert. 

Besiedlungswege der primären und sekundären 

lymphatischen Organe durch 

lymphatische Vorläuferzellen. 

19 


Primäre lymphatische Organe 

In den primären lymphatischen Organen (Knochenmark und Thymus) reifen die Progenitorzellen, die im 

Knochenmark aus Stammzellen entstanden sind, und werden unter dem Einfluss lokaler Faktoren zu 

immunkompetenten Zellen geprägt. Durch die Prägung erhalten sie die Fähigkeit, auf Antigene zu reagieren. 

Die T-Lymphozyten werden im Thymus, die B-Lymphozyten im Knochenmark geprägt. 

Organisation des Thymus 

Schematische Darstellung der lymphoiden Zellen, 

des Stromas und der Gefässe des Thymus 

(rechts) und die Migration der lymphoiden Zellen 

während ihrer Reifung (links) 

(A) Blutbarriere im Bereich des Kortex 

20 


Sekundäre lymphatische Organe 

Von den primären lymphatischen Organen 

wandern die geprägten, naiven Vorläuferzellen 

in die sekundären lymphatischen Organe 

(Lymphknoten, Tonsillen, Milz) und in 

das lymphatische Gewebe der Schleimhäute 

im Respirations-, Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt 

(MALT). 

Dort treten sie mit Antigenen in Kontakt, 

worauf sie proliferieren und sich zu den 

endgültigen Effektorzellen differenzieren. 

Querschnitt durch einen Lymphknoten 

Die Effektorzellen werden ins Blut ausgeschwemmt 

und rezirkulieren dann weiterhin 

permanent zwischen Blut und sekundären 

lymphatischen Organen. 

21 

Feinbau der Milz 


* 

Thrombopoese 

Die Thrombozyten werden im 

Knochenmark durch Fragmentierung 

des Zytoplasmas der Megakaryozyten 

gebildet. Die Vorläuferzelle 

der Megakaryozyten 

(Megakaryoblast) entwickelt sich 

durch einen Differenzierungsprozess 

aus der hämatopoetischen 

Stammzelle. 

Unter stetiger Vergrösserung seines 

Zytoplasmavolumens reift 

der Megakaryoblast durch einen 

endomitotischen Prozess mit 

mehreren synchronen Kernverdoppelungsschritten 

zum Megakaryozyten 

heran. 

Thrombopoetin ist der wichtigste Wachstumsfaktor der Thrombopoese. Er wird in Leber und Niere gebildet 

und bindet an Thrombopoetin-Rezeptoren auf den Thrombozyten. 

22 


(*) 

Morphologie und Funktion der Thrombozyten 

a. 

Darstellung der Ultrastruktur der Thrombozyten 

b. 

23 

Megakaryozyten 

a. Unreife Form mit basophilem 

Zytoplasma 

b. Reife Form mit vielen 

Kernteilen und ausgeprägter 

Granulation im Zytoplasma 

Thrombogenese 


(*) 

Hämostase und Fibrinolyse 

Bei einer Gefässverletzung mit Zerstörung des 

Endothels und Freilegung subendothelialer Kollagenfasern 

wird das Hämostasesystem aktiviert. 

Primäre Hämostase 

Vasokonstriktion → Adhäsion der Thrombozyten an 

subendotheliale Strukturen direkt oder indirekt über 

von-Willebrand-Faktor → Aktivierung der Thrombozyten 

durch Adhäsion: Degranulation, Rekrutierung und 

Aktivierung weiterer Thrombozyten → Aggregation 

der Thrombozyten über Fibrinogen-Rezeptoren mit 

Fibrinogen als Bindeglied → weisser Thrombus (noch 

instabil). 

Sekundäre Hämostase 

Plasmatische Gerinnungskaskade - intrinsisch (Endothelverletzung): 

Faktor XII → XI → IX → VIII, extrinsisch 

(Hauptweg in vivo): Kontakt mit membranständigem 

Gewebefaktor → Faktor VII. Gemeinsame 

Endstrecke: Prothrombin → Thrombin → Fibrinogen 

→ Fibrinmonomer → Fibrinpolymer + Faktor XIIIa → 

roter Thrombus (stabil). 

24 

Fibrinolyse 

Intrinsisch (Endothelverletzung): Faktor XIIa, extrinsisch 

(Gewebeaktivatoren): t-PA, u-PA; gemeinsame 

Endstrecke: Plasminogen → Plasmin → Faktor V, 

VIII, Fibrinogen, Fibrin → (Fibrin-)Spaltprodukte. 


Krankheiten des Blutzellsystems (Teil 2) 

Anämien 

Klassifikation der Anämien 

Eisenmangelanämie 

Makrozytäre Anämie 

Hämolytische Anämie 

Thalassämie 

Sichelzellanämie 

Anämie bei chronischer Erkrankung 

Aplastische Anämie (AA) 

Leukämien 

Akute myeloische Leukämie (AML) 

Akute lymphoblastische Anämie (ALL) 

Chronische myeloische Leukämie (CML) 

Chronische lymphatische Leukämie (CLL) 

Myelodysplastische Syndrome (MDS) 


Polycythaemia vera (PV) 

Essentielle Thrombozythämie (ET) 

Osteomyelofibrose (OMF) 


Hämorrhagische Diathesen 

Thrombozytopenie 

Koagulopathien 

Hämophilie 

von Willebrand-Syndrom (vWS) 

Vasopathien 

Thrombophile Diathesen 


Hodgkin-Lymphom 

Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) 

Multiples Myelom 

25 


Anämien 

Anämien 





Thalassämie 




Leukämien 














Hämophilie 


Vasopathien 






26 


Erythrozytenmorphologie 

Pathologische Erythrozytenmorphologie und Vorkommen 

27 


(*) 


Eine Anämie ist definiert als eine Verminderung der Hämoglobinkonzentration und des Hämatokriten unter 

den Referenzbereich. 80% aller Anämien werden durch Eisenmangel oder chronische Erkrankungen 

verursacht. Die Einteilung erfolgt nach der Erythrozytenmorphologie in hypochrome/mikrozytäre (a), 

normochrome/normozytäre (b) und hyperchrome/makrozytäre (c) Anämien. 

MCH: mittleres korpuskuläres Hämoglobin 

MCV: mittleres Erythrozyten-Einzelvolumen 

MCHC: mittlere korpusk. Hämoglobin-Konz. 

a. b. c. 

28 


(*) 


Ursachen eines Eisenmangels 

Die Eisenmangelanämie ist definiert als Anämie bei vermindertem 

Gesamteisenbestand im Körper. Sie ist mit 60% 

die häufigste aller Anämien. 

Eine erniedrigte Hb-Konzentration zusammen mit einer erniedrigten 

Ferritin-Konzentration (>12 µ g/l) sichert die Diagnose. 

Die Erythrozytenindizes MCH, MCV und MCHC sind 

erniedrigt und zeigen den Grad der Hypochromie und 

Mikrozytose an. Die Erythrozyten im Blutausstrich sind blass, 

klein und ringförmig. 

29 

Blasse Konjunktiven 

Hohlnägel 


(*) 


Unter dem Begriff werden alle Anämien mit erhöhtem Erythrozytenvolumen (MCV) zusammengefasst. 

Unterschieden werden megaloblastäre und nichtmegaloblastäre Anämien. Megaloblastäre Anämien sind 

durch aussergewöhnlich grosse Erythrozyten gekennzeichnet. Ursache ist eine gestörte DNA-Synthese 

infolge von Vitamin-B 12 

- oder Folsäuremangel. Bei den nichtmegaloblastären Anämien ist die DNA-Synthese 

normal und die Makrozytose nicht so stark ausgeprägt. 

Schmerzhafte Glossitis 

30 



Der Begriff umfasst eine Gruppe von Anämien verschiedener 

Genese, die durch verkürzte Erythrozytenüberlebensdauer 

charakterisiert sind. Eine kompensierte 

Hämolyse liegt vor, wenn bei festgestellten 

Hämolysezeichen aufgrund einer kompensatorisch 

gesteigerten Erythropoese keine Anämie besteht. 

Kann das Ausmass der Hämolyse nicht kompensiert 

werden, spricht man von einer hämolytischen Anämie. 

b. 

Die Einteilung erfolgt nach der Entstehung (hereditär/ 

erworben), nach der Art der Erythrozytenschädigung 

(korpuskulär/extrakorpuskulär) und nach dem Ort des 

Erythrozytenabbaus (intravasal/ extravasal). 

a. 

a. Hereditäre, korpuskuläre Anämien 

b. Erworbene, extrakorpuskuläre Anämien 

31 


(*) 

Thalassämie 

Die Thalassämie ist eine quantitative Hämoglobinopathie, die in der Regel rezessiv vererbt wird und zur 

hypochromen mikrozytären Anämie führt. Infolge verschiedener Mutationen der Globingene werden zu 

wenige Hämoglobinketten gebildet. Die genaue Zuordnung richtet sich nach der Art der fehlenden 

Globinkette und der Anzahl der betroffenen Allelle. 

a. 

b. 

a. α-Thalassämie. Hydrops fetalis, die Folge der 

Deletion aller 4 α-Globingene. Das wichtigste 

vorhandene Hämoglobin ist das Bart-Hämoglobin. 

b. β-Thalassämia major. Aufgetriebener Schädel 

mit vorspringenden Stirn- und Parietalknochen. Der 

Oberkiefer ist vergrössert. Die Knochendeformitäten 

sind auf eine Erweiterung der 

Knochenmarksräume zurückzuführen. 

32 


(*) 


33 

Die Sichelzellanämie ist die häufigste 

Hämoglobinopathie (höchste Prävalenz in 

Afrika und unter der schwarzen Bevölkerung 

Amerikas). 

Sie beruht auf einer vererbten qualitativen 

Hämoglobinveränderung, bei der aufgrund 

einer Punktmutation im β-Globin-Lokus auf 

Chr. 11 im Protein Glutamin durch Valin ersetzt 

und damit das sog. Hämoglobin S 

(HbS) gebildet wird. 

Der Erbgang bzgl. des klinischen Bildes ist 

autosomal-rezessiv, bzgl. des Nachweises 

des Sichelzellenhämoglobins autosomalkodominant. 

Bei herabgesetzter Sauerstoffspannung 

kommt es bei homozygoten 

Anlageträgern zur Polymerisation von HbS, 

wobei die Erythrozyten eine starre Sichelform 

(Sichelzellen) annehmen. 

Durch Präzipitation der HbS-Moleküle verliert 

der Erythrozyt seine Struktur und Verformbarkeit 

in den Kapillaren. Es kommt 

zur Behinderung der Mikrozirkulation mit 

Mikroinfarkten und Organschädigung. 


(*) 


Verminderte NO-Bioaktivität 

(Kato et al., Blood Rev 21:37-47, 2007) 

34 

Gefässinfarkt (Switzer, Lancet Neurol 5:501-512, 2006) 

Ulcus am Knöchel 



Bei chronisch entzündlichen, infektiösen oder neoplastischen Erkrankungen, die länger als 4 Wochen 

anhalten, entwickeln viele Patienten eine normochrome, normozytäre Anämie. Es entsteht vorwiegend eine 

milde und nicht progrediente Anämie mit einem Hämoglobinwert meist >9 g/dl, wobei das Ausmass der 

Anämie durchaus mit der Dauer und Schwere der Grunderkrankung korreliert. 

Infektionen, Malignome oder entzündliche Systemerkrankungen führen durch die Freisetzung von Zytokinen 

nicht nur zu einer lokalen, sondern auch zu einer systemischen entzündlichen Reaktion. Von Bedeutung sind 

IL-1, IL-6 und TNF, die zu Allgemeinsymptomen wie Fieber und Gewichtsverlust führen. 

Eine Anämie entsteht durch unterdrückte Erythropoese durch Eisenmobilisierungsstörung oder durch frühzeitigen 

Erythrozytenabbau. 

35 


Aplastische Anämie 

Die aplastische Anämie ist definiert als Panzytopenie 

(Verminderung von Erythrozyten, Leukozyten und 

Thrombozyten) bei Aplasie oder Hypoplasie des Knochenmarks. 

Die Erythro-, Granulo- und Thrombozytopenie 

können in verschiedenen Kombinationen auftreten. 

Unter dem Begriff aplastische Anämie wird eine 

Gruppe pathogenetisch uneinheitlicher Knochenmarkinsuffizienzen 

zusammengefasst. 

Die Einteilung erfolgt nach dem Schweregrad. 

Primäre Formen 

Fanconi-Anämie (autosomal-rezessiv vererbt) 

Idiopathische Formen (Autoimmunmechanismus) 

Sekundäre Formen 

Erworbene Knochenmarkschädigungen 

(durch ionisierende Strahlen, Chemikalien, 

Medikamente oder Infektionen) 

Hochgradig hypozelluläres Knochenmark 

Völliger Schwund der paratrabekulären myeloischen 

Vorstufen (Doppelpfeile). 

Einzelne kleine Erythropoeseinseln (Pfeile). 

36 


Leukämien 

Anämien 





Thalassämie 




Leukämien 














Hämophilie 


Vasopathien 






37 


(*) 

Akute myeloische Leukämie 

Die AML entsteht meist infolge einer erworbenen nummerischen oder strukturellen Chromosomenanomalie 

(60%) einer hämatopoetischen Stammzelle. Dies führt zu einer veränderten Funktion von Schlüsselgenen, 

die Zellwachstum und -reifung steuern. 

Meist handelt es sich um eine Translokation, die zur Bildung von Hybridgenen mit konsekutiver 

neoplastischer Transformation der frühen myeloischen Vorläuferzelle führt. Es kommt zum ungehemmten 

Wachstum dieser Zelllinie. Da diese Zellen ihre Fähigkeit verloren haben, das Stadium der Blasten zu 

verlassen, entstehen maligne Zellklone, die die übrige Hämatopoese verdrängen. Die Folge sind Anämie, 

Granulozytopenie und Thrombozytopenie. 

38 


(*) 

Akute lymphatische Leukämie 

Die ALL ist eine maligne klonale Neoplasie der frühen lymphatischen Vorläuferzelle. Der Nachweis von 

mehr als 20% Blasten im Knochenmark ist beweisend. Die ALL ist die häufigste Leukämieform bei Kindern, 

wohingegen sie bei den Erwachsenen nur etwa 20% aller Leukämien ausmacht. 

Die ALL entsteht durch eine Transformation einer lymphatischen Vorläuferzelle in einer ihrer frühen Entwicklungsstufen 

(Lymphoblasten). Sie verliert daraufhin ihre Fähigkeit zur weiteren Differenzierung und 

Apoptose. Dies führt zur klonalen Expansion dieser einen malignen Stammzelllinie, wodurch Wachstum und 

Proliferation der anderen im Knochenmark heranreifenden Zellen behindert werden. 

Die am häufigsten nachgewiesene Chromosomenanomalie ist das sog. Philadelphia-Chromosom (siehe 

CML). 

39 


* 

Chronische myeloische Leukämie 

Die CML ist eine klonale myeloproliferative Erkrankung, die durch eine erworbene 

genetische Veränderung der hämatopoetischen Stammzelle entsteht. 

Die veränderte Stammzelle behält ihre Fähigkeit zur Differenzierung bei. 

Typisch ist eine exzessive Synthese von funktionstüchtigen, reifen neutrophilen 

Granulozyten und deren Vorstufen (Abbildung links). 

Die Erkrankung wird in drei Phasen eingeteilt: die relativ asymptomatisch 

verlaufende chronische Phase, die bedrohliche akzelerierte Phase und die 

meist zum Tode führende Blastenkrise. 

Zytogenetisch findet sich bei über 95% der 

Patienten das sog. Philadelphia-Chromosom, 

das charakteristische bcr-abl-Fusionsgen. 

Diese reziproke Translokation zwischen 

den langen Armen der Chr. 9 und 22 ist 

durch den Einbau des c-abl-Onkogens von 

Chr. 9 in die bcr-Region des Chr. 22 charakterisiert 

(Abbildung rechts). 

Hierdurch wird die Synthese spezifischer 

Phosphoproteine bewirkt, die ihrerseits Onkoproteinrezeptoren 

und Wachstumsfaktoren 

aktivieren und damit zur neoplastischen 

Proliferation führen. 

40 


(*) 

Chronische lymphatische Leukämie 

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) entsteht infolge klonaler Expansion von malignen B-Lymphozyten 

(95%) und T-Lymphozyten (5%). Die Tumorzellen erscheinen morphologisch reif, befinden sich 

aber in einem frühen Entwicklungsstadium. Es kommt zur konsekutiven Vermehrung dieser immuninkompetenten 

B-Lymphozyten in Blut, Milz, Lymphknoten und Knochenmark. 

Die CLL entsteht als einzige Leukämie nicht im Knochenmark, deshalb wird sie als niedrigmalignes Non- 

Hodgkin-Lymphom (NHL) klassifiziert. Man könnte auch sagen, dass die CLL ein leukämisch verlaufendes 

B-Zell-Lymphom von niedrigem Malignitätsgrad ist, das in das Knochenmark metastasiert. Die 

neoplastischen Lymphozyten haben eine deutlich verlängerte Überlebenszeit. 

(a) Diffuses Lymphozyteninfiltrat, unterbrochen durch helle Herde, die reich an 

Prolymphozyten und Paraimmunoblasten sind. (b) Ausschnitt aus einem Pseudofollikel 

mit Promyelozyten und Paraimmunoblasten. 

41 


Myelodysplastisches Syndrom 

Myelodysplastische Syndrome sind erworbene maligne Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle. 

Daraus folgen Reifungsstörungen (quantitative und qualitative Veränderungen) aller nachfolgender Zellreihen. 

Charakteristischerweise finden sich ein 

zellreiches, dysplastisches Knochenmark 

mit oft erhöhtem Blastenanteil 

(Vorläuferzellen vermehrt) und im peripheren 

Blut eine Panzytopenie mit 

typischen Veränderungen der Zellmorphologie 

(Dysplasie). 

Da bei den MDS die Tendenz zum 

Übergang in eine AML besteht (25%), 

spricht man auch von “Präleukämie”. 

Die myelodysplastischen Syndrome 

werden in fünf Untergruppen klassifiziert. 

Sie werden nach folgenden 

Merkmalen unterteilt: Anteil der Blasten 

in Blut und Knochenmark, Vorliegen von 

Ringsideroblasten im Knochenmark 

(>15%), Anteil der Monozyten im peripheren 

Blut. 

42 



Anämien 





Thalassämie 




Leukämien 














Hämophilie 


Vasopathien 






43 


(*) 


Das Hodgkin-Lymphom (Lymphogranulomatose, Morbus Hodgkin) ist eine maligne Erkrankung des lymphatischen 

Systems, die mit einer sehr ausgeprägten immunologischen Reaktion einhergeht. Die Erkrankung 

geht von den B-Lymphozyten aus und entsteht in den Lymphknoten. Sie ist somit ein monoklonales B-Zell- 

Lymphom. Im Frühstadium handelt es sich um eine lokalisierte Lymphknotenerkrankung und im fortgeschrittenen 

Stadium um eine Systemerkrankung mit hämatologischer Streuung und Manifestation in extralymphatischen 

Geweben. 

Typisch ist der Nachweis von malignen Riesenzellen, den 

einkernigen Hodgkin- und der mehrkernigen Sternberg- 

Reed (RS)-Zellen. 

44 

Bei den RS-Zellen handelt es sich um die neoplastische 

Population, während die ebenfalls auftretenden entzündlichen 

Zellen reaktiv entstehen. 


(*) 

Non-Hodgkin-Lymphome 

Non-Hodgkin-Lymphome entwickeln sich zu etwa 80-85% aus dem B-Zell-, zu 15-20% aus dem T-Zell- 

System. Zwei Drittel dieser Lymphome zeigen primär eine nodale Manifestation mit teilweise 

sekundärer extranodaler Besiedlung, ein Drittel tritt primär extranodal auf. Extranodale Lymphome 

manifestieren sich überwiegend in der Haut und im Gastrointestinaltrakt. Nodale Lymphome besiedeln 

sekundär v.a. die Milz, die Leber, das Knochenmark und den Gastrointestinaltrakt. Insbesondere 

nodale Lymphome können ein leukämisches Blutbild zeigen. 

Die Non-Hodgkin-Lymphome entsprechen 

arretierten Differenzierungsstufen 

der jeweiligen normalen 

Ausgangszellpopulation. 

Lymphome der unreifen T- und B- 

Vorläuferzellen werden von reifzelligen 

oder sog. peripheren B- 

und T-Zell-Lymphomen unterschieden. 

Die Benennung folgt 

dem jeweils vorherrschenden zytologisch 

erkennbaren Zelltyp. 

45 


Multiples Myelom (Plasmozytom) 

Das multiple Myelom ist eine neoplastische Proliferation von Plasmazellen im Knochenmark. Charakteristische 

Merkmale sind lytische Knochendefekte, die Ansammlung von Plasmazellen im Knochenmark und 

der Nachweis von monoklonalem Protein in Serum und Urin. 

Die malignen langlebigen Plasmazellen synthetisieren nichtfunktionsfähige, monoklonale Immunglobuline 

(monoklonales Paraprotein) und Zytokine, die das Überleben und Wachstum der malignen Zellen begünstigen. 

Das Paraprotein kann allen Immunglobulinklassen angehören. Auf der Oberfläche der malignen 

Plasmazellen wird das gleiche Paraprotein exprimiert, das auch im Serum vorhanden ist. 

Von einem Plasmozytom spricht man, wenn maligne Zellklone solitär, z.B. im Knochen oder extramedullär im 

HNO-Bereich, auftreten. 

a b c 

Knochenmarkpunktate: (a) Weitplasmatische Elemente mit grossem unreifen Zellkern (Verlust der typischen 

grobscholligen Chromatinstruktur normaler Plasmazellen), deutliche Nukleolen. (b) IgG-Plasmozytom, 

entdifferenzierte Plasmazellen. (c) Plasmozytomzellen mit ausgeprägter Russell-Körper-Bildung. 

46 



Anämien 





Thalassämie 




Leukämien 














Hämophilie 


Vasopathien 






47 


(*) 


Der Begriff „myeloproliferative Erkrankungen“ beschreibt eine Gruppe von Krankheiten, die sich aus Knochenmarkstammzellen 

entwickeln und durch klonale Proliferation einer oder mehrerer hämatopoetischer 

Zellreihen im Knochenmark und in vielen Fällen in der Leber und Milz charakterisiert sind. 

In diese Klassifikation sind vier 

Erkrankungen einzuordnen: 

Polycythaemia rubra vera 

Essentielle Thrombozythämie 

Myelofibrose 

Chronische myeloische Leukämie 

48 

Schematische Darstellung der Zusammenhänge zwischen den verschiedenen myeloproliferativen 

Krankheiten. Sie können alle durch somatische Mutationen in der pluripotenten Stammzelle und den 

Vorläuferzellen entstehen. Es gibt zahlreiche Zwischenformen mit Merkmalen zweier Krankheitsbilder. 


Polycythaemia (rubra) vera 

Bei der Polycythaemia rubra vera wird die Zunahme der Erythrozytenmasse durch eine klonale maligne 

Erkrankung einer Knochenmarkstammzelle verursacht. Obwohl die Erhöhung der Erythrozytenzahl das 

diagnostische Kriterium ist, liegt bei vielen Patienten auch eine Überproduktion von Granulozyten und 

Thrombozyten vor. Die Erkrankung ist mit einer Reihe chromosomaler Veränderungen assoziiert. Deletionen 

des Chromosoms 20q gehören zu den häufigsten. 

a. Peripherer Blutausstrich 

Aniso-, Mikro- und Poikilozytose. Die stab- und segmentkernigen 

neutrophilen Granulozyten mit massiv positiver 

Reaktion der alkalischen Leukozytenphosphatase. 

b. Knochenmarkhistologie 

Das Fettmark ist völlig reduziert. Erythropoese, Granulopoese 

und Megakaryopoese sind gesteigert. 

49 

Massive Splenomegalie 

Milz eines Patienten mit einem Gewicht von 

3020 g, verursacht durch massive extramedulläre 

Hämatopoese. a. b. 


Essentielle Thrombozythämie 

Die essentielle Thrombozythämie ist die häufigste 

chronisch-myeloproliferative Erkrankung. Bei ihr 

überwiegt die gesteigerte Megakaryopoese. Die 

Ätiologie ist unbekannt. 

Die gesteigerte Megakaryopoese bringt grosse 

Megakaryozyten mit sich und geht meist mit einer 

Überproduktion funktionsgestörter Thrombozyten 

einher. 

Klinisch kommt es einerseits vermehrt zu thromboembolischen 

Ereignissen, da die Thrombozyten 

eine erhöhte Spontanaggregation zeigen, 

andererseits zu einer hämorrhagischen Diathese 

mit Blutungsneigung aufgrund der Thrombopathie. 

Des Weiteren kann eine mässige (Hepato-) 

Splenomegalie auftreten. 

Leitsymptome sind Durchblutungsstörungen in 

Form von arteriellen und venösen Thrombosen. 

Knochenmarkhistologie bei essentieller Thrombozytopenie 

mit Ansammlung von Megakaryozyten (Pfeile). 

Das Fettmark ist weitgehend erhalten. Erythro- und 

Granulopoese präsentieren sich überwiegend unverändert. 

50 


Osteomyelofibrose 

Die Osteomyelofibrose (idiopathische Myelofibrose) 

ist charakterisiert durch eine zunehmende Fibrosierung 

des Knochenmarks, die später in eine Sklerosierung 

übergehen kann. Es resultiert eine Knochenmarkinsuffizienz, 

die schliesslich zur extramedullären 

Blutbildung mit Splenomegalie und Hepatomegalie 

führt. 

Man geht davon aus, dass atypische Megakaryozyten 

Zytokine (TGF-β, PDGF, IL-6) sezernieren und 

somit die Fibroblasten des Markraums stimulieren. 

Zusätzlich induzieren zirkulierende Immunkomplexe 

eine chronische Entzündungsreaktion. 

Im peripheren Blutausstrich imponiert ein leukoerythroblastisches 

Blutbild (Vorstufen: Myeloblasten, 

Lymphoblasten, Normoblasten). Ferner sind auch 

Dakryozyten (Tränentropfenzellen: Erythrozyten mit 

Fortsatz an einem Pol) typisch. 

Knochenmarkhistologie bei Osteomyelofibrose. 

Vollständige Verdrängung des blutbildenden Knochenmarks 

durch Markfibrose im späten, fibroosteosklerotischen 

Stadium. 

51 



Anämien 





Thalassämie 




Leukämien 














Hämophilie 


Vasopathien 






52 


Hämorrhagischen Diathesen 

Gerinnungsstörungen mit erhöhter Blutungsbereitschaft können folgende Ursachen haben: 

• Thrombozytopenien 

• Thrombozytopathien (Thrombozytenfunktionsstörungen) 

• Koagulopathien (Gerinnungsstörungen) 

• Vasopathien (Gefässerkrankungen) 

53 


(*) 


Als Thrombozytopenie wird eine Verminderung der 

Thrombozytenzahl unter 150’000/µl bezeichnet. In 

Abhängigkeit vom Schweregrad geht sie mit einer 

erhöhten Blutungsneigung einher. Typisch für 

Thrombozytopenien ist der spontane Blutaustritt aus 

den kleinen Gefässen (Petechien). 

Ursachen der Thrombozytopenie 

Der häufigste Grund für eine Thrombozytopenie ist bei 

gleichzeitig auftretenden anderen Blutbildveränderungen 

eine insuffiziente Thrombopoese, bei isoliertem 

Auftreten die idiopathische thrombozytopenische Purpura. 

54 

Verteilung der Thrombozyten zwischen Blutkreislauf und 

Milz bei normal grosser Milz und bei Hypersplenismus. 


(*) 


Koagulopathien beschreiben eine heterogene Gruppe von plasmatischen Gerinnungsstörungen, bei denen ein 

oder mehrere Gerinnungsfaktoren nicht vorhanden, vermindert oder qualitativ defekt sind. Es resultiert eine 

gestörte plasmatische Gerinnungskaskade mit Blutungsneigung. 

Abhängig vom Ausmass der Aktivitätsminderung der betroffenen 

Faktoren besteht eine unterschiedlich starke Blutungsneigung, die 

sich in Form von Hämatomen, Schleimhautblutungen, gastrointestinale 

Blutungen, Hämaturie und selten intrazerebrale Blutungen 

äussert. 

Man unterscheidet hereditäre und erworbene Koagulopathien. 

55 


(*) 

Hämophilie 

Die Hämophilie (Bluterkrankheit) resultiert aus einem Mangel (seltener aus einem Defekt) eines 

Gerinnungsfaktors. Bei der Hämophilie ist die primäre Hämostase intakt, die sekundäre Hämostase defekt. 

Nach dem fehlenden Faktor unterteilt man die Hämophilie in zwei Formen: 

Hämophilie A (Mangel oder Defekt des Faktors VIII) 

Hämophilie B (Mangel oder Defekt des Faktors XI) 

Die Gene für die Faktoren VIII und XI liegen am distalen Ende des langen Arms des X-Chromosoms. Eine 

Vielzahl möglicher Mutationen, Deletionen oder Inversionen führen zu einer fehlenden oder verminderten 

Synthese von Faktor VIII bzw. XI oder zur Synthese eines defekten Faktors VIII oder XI. Folglich ist der 

intrinsische Weg der Gerinnungsaktivierung unterbrochen. 

Bei der Gefässläsion ist die Thrombin- und Fibrinbildung vermindert und der “weisse Thrombus”, welcher bei 

der primären Hämostase entstanden ist, kann nicht stabilisiert werden. Die Gefässläsion wird wieder undicht 

oder der Thrombus löst sich wieder komplett von der Gefässwand ab. 

Die klinische Symptomatik wird in drei Schweregrade eingeteilt. 

56 

Einblutung in das Kniegelenk 


(*) 

von-Willebrand-Syndrom 

Die von-Willebrand-Krankheit umfasst eine Gruppe von hämorrhagischen Diathesen, deren Ursache bei einem 

quantitativen oder qualitativen Defekt des von-Willebrand-Faktors (vWF) liegt. Es liegen entweder ein 

erniedrigter Spiegel oder eine gestörte Funktion des vWFs vor. Klinisch kommt es zu Nasen- und Zahnfleischblutungen, 

Hauthämatomen, Hämaturie, Darmschleimhautblutungen, verstärkte Regelblutungen. 

Der vWF wird in den Megakaryozyten und Endothelzellen produziert 

und lagert sich zu multimeren Glykoproteinen zusammen. Er vermittelt 

bei Gefässverletzung die Thrombozytenadhäsion an die subendothelialen 

Strukturen und die Thrombozytenaggregation. Zudem ist er das 

Trägermolekül für den labilen Faktor VIII, wobei er diesen vor einem 

frühzeitigen Abbau schützt. 

57 


(*) 

Vasopathien 

Unter Vasopathien versteht man gefässbedingte Blutungsneigungen. 

58 

Die durch Gefässerkrankungen bedingte Blutungsneigung findet man bei einer heterogenen Gruppe von 

Krankheiten, die durch Hämatombildung und spontane Blutungen aus kleinen Gefässen charakterisiert sind. 

Ursachen sind entweder Anomalien der Gefässe selbst oder des perivaskulären Bindegewebes. 

Blutungen, die allein infolge von Gefässdefekten auftreten, sind meist nicht schwerwiegend. Sie sind 

überwiegend in der Haut lokalisiert und manifestieren sich als Petechien oder Ekchymosen. Bei einigen 

Erkrankungen findet man auch Schleimhautblutungen. 

Gefässdefekte können erblich oder erworben sein. 


(*) 


Unter dem Oberbegriff thrombophile Diathesen (Thrombophilie) 

werden alle Gerinnungsstörungen zusammengefasst, die 

mit einer erhöhten Thrombosebereitschaft und der Ausbildung 

venöser und / oder arterieller Thrombosen einhergehen (ausgeschlossen 

sind Gerinnungsstörungen durch Gefässverletzungen). 

Pathophysiologie der APC-Resistenz 

Der Pathomechanismus der Thrombophilie beruht immer auf 

einer gestörten Regulation der plasmatischen Gerinnung (Gerinnungsfaktoren 

↑, Inhibitoren ↓), der Thrombozyten (essentielle 

Thrombozytämie) oder der verminderten Aktivität des Fibrinolysesystems. 

Darüberhinaus führen exogene Faktoren wie die Einnahme von 

Kontrazeptiva, Rauchen, Traumen, Operationen und Tumoren zu 

passageren Störungen des Gerinnungssystems. 

Man unterscheidet hereditäre von erworbene Thrombophilien. 

Die hereditäre APC (Aktiviertes-Protein-C)-Resistenz ist mit 

einer Prävalenz von 3-7% die mit Abstand häufigste angeborene 

Thrombophilie. Sie ist Folge einer vererbten Punktmutation im 

Gen, das für das aktivierte Faktor-Va-Molekül kodiert (Faktor-V- 

Leiden-Mutation). Der aktivierte Faktor Va kann nicht mehr durch 

das veränderte aktivierte Protein C inaktiviert werden, und es 

kommt zur gesteigerten Koagulation (Abbildung). 

59 

Hautnekrose bei APC-Resistenz

Pathobiologie/Pathobiochemie Teil 1 - Alex Eberle

Sie wollen auch ein ePaper? Erhöhen Sie die Reichweite Ihrer Titel.

Template löschen?

Als Template speichern?