Beriate® P - CSL Behring

Hämophilie
Beriate ® P – Faktor Vertrauen
Produktmonografie
Wirkstoff: Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen
Beriate ® P

Beriate ® P
Faktor-VIII:C
Sehr gute Erfahrungen seit 1990 mit Beriate ® P,
einem hochreinen Faktor-VIII-Konzentrat
• Virussicherheit ...
sehr hoch, durch ständige Weiterentwicklung
des integrierten Sicherheitssystems vom Spender
bis zum Patienten.
• Spezifische Aktivität ...
vergleichsweise hoch durch Albuminfreiheit.
Die mittlere spezifische Aktivität beträgt
270 I.E. FVIII:C/mg Protein.
• Verträglichkeit ...
hervorragend, belegt durch nur sehr wenige
Nebenwirkungen.
• Stabilität ...
physiologisch mit von-Willebrand-Faktor
stabilisiert.

Inhalt
1. Beriate ® P – hochrein, albuminfrei 4
2. Faktor-VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex 5
3. Funktion von Faktor-VIII 7
4. Primärstruktur und Aktivierung von Faktor-VIII:C 8
5. Herstellung und Eigenschaften 9
6. Gehalt an von-Willebrand-Faktor 10
7. Proteinchemische Charakterisierung 11
8. Pharmakokinetische Eigenschaften 13
9. Sicherheit 14
10. Klinische Studien zur Virussicherheit 18
11. Hämophilie A 19
12. Die kontrollierte Selbstbehandlung 20
13. Handelsformen 22
14. Anwendung, Haltbarkeit, Lagerung 23
15. Literatur 26
16. Fachinformation 29

1. Beriate ® P – hochrein, albuminfrei
Beriate ® P ist ein hochgereinigtes Kon zen -
trat von Faktor-VIII:C aus Human plasma.
Beriate ® P hochrein enthält kein Albumin
und damit kein Fremd protein als Stabili -
sator. Die mittlere spezifische Aktivität beträgt
ca. 270 I.E./mg Protein.
Zur Inaktivierung eventuell vorhande ner
Viren wird Beriate ® P zehn Stunden bei
60 °C in wässriger Lösung erhitzt. CSL Behring
besitzt seit mehr als zwanzig Jahren
sehr gute klinische Erfahrungen mit diesem
Virusinaktivierungsverfahren – der
Pasteurisierung. Haemate P – ein Faktor
VIII- / von-Willebrand-Faktor-Konzentrat
von CSL Behring, war das erste pasteurisierte
und dadurch effektiv virusinaktivierte
Faktor-VIII-Konzentrat und wurde 1981
in Deutschland zugelassen.
Den Hämophilie-A-Patienten fehlt der gerinnungsaktive
Faktor-VIII:C; der von-Willebrand-Faktor
ist in der Regel normal vorhanden.
Mit Beriate ® P wird dem Patienten
FVIII:C substituiert und damit genau
das Protein, das ihm fehlt.
Bei der Herstellung von Beriate ® P hoch -
rein wird Faktor-VIII:C u.a. durch Bindung
an einen lonenaustauscher isoliert. Beim
Reinigungsverfahren wer den keine heterologen
Antikörper verwendet.
4

2. Faktor-VIII- /von-Willebrand-Faktor-Komplex
Der Gerinnungsfaktor-VIII zirkuliert im Blut
als Komplex mit dem von-Willebrand-Faktor.
Die biologische Funktion der Kom -
plexbildung besteht darin, dass der von-
Willebrand-Faktor Faktor-VIII vor proteolytischem
Abbau schützt.
Der von-Willebrand-Faktor fungiert als
Carrier-Protein für Faktor-VIII und sorgt somit
dafür, dass Faktor-VIII:C dahin transportiert
wird, wo er benötigt wird, nämlich
an den Ort der Verletzung.
Die physiologische Funktion des von-Willebrand-Faktors
bei der Blutstillung besteht
darin, dass er die Adhäsion von
Thrombozyten an Kollagenfasern des
Su ben dothels vermittelt. Er fungiert als
Brückenprotein (s. Abbildung 1).
Funktion des von-Willebrand-Faktors (Furlan [49])
Plättchenmembran
von-Willebrand-Faktor-Multimere
NH 2 NH 2
HOOC
COOH
Kollagenfasern
Abb. 1
Die Bildung des Faktor-VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplexes
(Hoyer [53])
Chromosom 12
Endothelzelle
Megakaryozyt
X-Chromosom
Leberzelle
von-Willebrand-Faktor-
Untereinheit
Faktor-VIII
vWF-Multimere
Faktor-VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex
Abb. 2
5

Faktor-VIII wird hauptsächlich in der Leber
synthetisiert, der von-Willebrand-Faktor
vorwiegend in den Endothel zellen und in
den Megakaryozyten.
Die beiden Proteine lagern sich im Plasma
zum Komplex zusammen. Die Komplex -
bildung ist reversibel, da sie nicht über ko -
valente Bindungen erfolgt (s. Abbildung
2 und 3).
Aktivität und Konzentration der bei den
Kom ponenten des Faktor-VIII-Kom plexes
sind mit spezifischen Methoden be stimm -
bar (s. Tabelle 1). Abb. 3
Schematische Darstellung des Faktor-VIII-/vWF-Komplexes
(nach Heimburger [11])
vWF
von-Willebrand-Faktor-Multimere
Dissoziation
möglich: Ca 2+
FVIII
Phospholipid-
Bindungsstelle
Nomenklatur und Bestimmungsmöglichkeiten
des Faktor-VIII- /von-Willebrand-Faktor-Komplexes (nach Hoyer [53])
Bezeichnung Biologische Bestimmungsmöglichkeiten
Funktion Aktivität Protein
Faktor-VIII (Anti- Cofaktor bei der Faktor-VIII-Aktivität (FVIII:C) Faktor-VIII-Antigen (FVIII:CAg)
hämophiler Faktor); Aktivierung von bestimmbar durch plasmatische bestimmbar durch spezifische
(FVIII:C) Faktor-X Gerinnungstests* Immunoassays
von-Willebrand- notwendig für die Ristocetincofaktor-Aktivität (RCof) von-Willebrand-Faktor-Antigen
Faktor Adhäsion von Bestimmung durch Ristocetin (vWF:Ag) bestimmbar durch
(vWF) Thrombozyten an induzierte Thrombozyten- spezifische Immunoassays
Kollagenfasern Aggregation**
Tab. 1
* u.a. Gerinnungsfaktor-VIII-Mangelplasma+aPTT-Reagenz, Dade Behring
** u.a. von-Willebrand-Reagenz, Dade Behring
6

3. Funktion von Faktor-VIII
Gerinnungsphysiologisch fungiert Faktor-
VIII:C als Cofaktor bei der Akti vierung von
Faktor-X. Der aktivierte Faktor-VIII:C katalysiert
zusammen mit Faktor-IXa in Gegenwart
von Phospholipiden und Cal -
cium ionen die Spaltung und damit die
Aktivie rung von Faktor-X. Dabei werden
F-X (Subs trat) und Faktor-IXa (Enzym) über
Ca 2+ -Ionen an die Phospholipid ober flä che
gebunden (s. Abbildung 4 und 5).
Schematische Darstellung des Komplexes
zur Faktor-X-Aktivierung (nach Mann et al. [58])
IXa
X
VIIIa
Diese Spaltung wird durch den Fak -
tor-VIII wesentlich beschleunigt. Faktor-VIII
besitzt damit wie Faktor-V die Funktion
eines Akzelerator proteins.
Abb. 4
Schema der Blutgerinnung
Abb. 5
7

4. Primärstruktur und Aktivierung
von Faktor-VIII:C
FVIII:C ist ein Einkettenmolekül mit ei nem
Molekulargewicht von 280 kDa. Man un -
ter scheidet im Molekül sechs verschiedene
Domänen: A1, A2, B, A3, C1 und C2, deren
gerinnungsphysiologische Bedeu tung
unterschiedlich ist.
Strukturmodell und proteolytische Spaltung (Aktivierung)
von Faktor-VIII:C (nach Pittman und Kaufmann, [63])
Aminosäure
500
1.000 1.500 2.000
Das Faktor-VIII-Molekül muss gespalten
werden, damit es seine biologische Funk -
tion, die Beschleunigung der Ak ti vierung
von FX, erfüllen kann. Die Spaltung erfolgt
an Position 1.648 und wird wahrscheinlich
von einer zellständigen Pro te -
ase katalysiert. Die beiden Untereinheiten
von Faktor-VIII, die schwere und die leichte
Kette, werden über Calciumionen zusammengehalten.
Für die Aktivierung des
Mo le küls ist die Spaltung durch Throm bin
an Position 740 erforderlich. Dadurch entstehen
die Untereinheiten mit 90 kDa, die
„heavy chain“, und mit 80 kDa, die „light
chain“. Diese sind nach wie vor über Calciumionen
gebunden. Es bestehen unterschiedliche
Aussagen darüber, in wieweit
die kleineren Bruch stücke, die durch weitere
Thrombinspaltung entstehen (50 und
73 kDa), noch biologische Aktivität be -
sitzen oder ob bereits eine Inakti vie rung
eingetreten ist.
Die Isolierung von Faktor-VIII wird nicht
nur durch seine äußerst niedrige Kon zen -
tration im Plasma erschwert, sondern
auch durch seine rasche proteolytische In -
aktivierung. Im Gegen satz zu anderen Gerinnungsfaktoren,
bei denen nur die Aktivierung
über eine limitierte Pro teo ly se, also
über eine vorbestimmte Spaltung im
Mole kül erfolgt, geht bei Faktor-VIII die
Spaltung, die zur Aktivierung führt, gleich
anschließend in eine Inakti vie rung über.
NH 2
NH 2
Abb. 6
A1 A2 B A3 C1 C2
CSM 1.648
200kDa
80kDa
Heavy Chain IIa CSM 740 Light Chain
90kDa
80kDa
IIa CSM 372 IIa CSM 1.689
50kDa 43kDa
73 kDa
IIa, APC, Xa CSM 336
Xa CSM 1.721
45kDa
57 kDa
COOH
Sekretion
COOH
Aktivierung
Inaktivierung
8

5. Herstellung und Eigenschaften
Beriate ® P ist ein hochgereinigtes Kon zen -
trat des Faktors-VIII:C aus Human plas ma.
Ausgangsmaterial für die Herstellung ist
Kryopräzipitat. Kryopräzipitat enthält die
hochmolekularen und schwerlöslichen
Proteine wie Fibrinogen, Fibronectin und
von-Willebrand-Faktor. Über die Bin dung
an den von-Willebrand-Faktor ge langt
Faktor-VIII in das Kryopräzipitat.
Die erste Stufe der Reinigung ist eine Aluminiumhydroxyd-Adsorption.
Anschließend
erfolgt die Erhitzung dieses Mate -
rials in wässriger Lösung zehn Stun den bei
60 °C. Zur Stabilisierung von Faktor-VIII
werden Zucker und Aminosäuren zugesetzt.
Das in wässriger Lösung er hitz te Präparat
wird nun Bedingungen unterworfen,
die Faktor-VIII und den von-Willebrand-Faktor
trennen. Der Faktor- VIII wird
anschließend an einen Anionen aus tau -
scher gebunden, während sich der von-
Willebrand-Faktor in der Wasch flüs sigkeit
befindet. Nach Elution von der Säule wird
der Faktor-VIII durch Zusatz von Glycin
und Saccharose stabilisiert.
Bei Haemate ® P liegt der Anreicher ungs -
fak tor bei etwa 250 gegenüber Plasma,
was einer spezifischen Aktivi tät von ca.
2-6 I.E. FVIII/mg Protein entspricht; bei
Be ria te ® P liegt der Reinigungsfaktor 40-
fach höher bei ca. 10.000 und die mittlere
spezifische Aktivität bei ca. 270 I.E./mg
Protein.
Da der FVIII in Beriate ® P nicht mit Albu min
stabilisiert wird, bleiben die Vorteile der
hohen Rein heit bis zum Patienten erhalten.
Fließschema der Herstellung von Beriate ® P
(Heimburger [11])
Abb. 7
Humanplasma
Kyropräzipitat
Präparat virusinaktiviert
Dissoziation von Faktor-VIII/vWF
Adsorption an Anionentauscher
Bindung von Faktor-VIII:C
VWF im Überstand
Faktor-VIII beladener
Ionentauscher
Faktor-VIII-Eluat
Stabilisierung mit Glycin und Saccharose,
Lyophilisation
Beriate ® P
HBsAg-, Anti-HCV-, Anti-HIV-1-,
Anti-HIV-2-negativ, GPT im Normbereich
Al(OH) 3 -Adsorption; Erhitzung in wässriger Lösung,
zehn Stunden bei 60 °C
Waschen, eluieren
Das Verhältnis Faktor-VIII:C-Antigen/FVIII:C
liegt nahe 1; das bedeutet, dass prak tisch
jedes Faktor-VIII-Mo lekül sei ne biologische
Aktivität besitzt.
Das Präparat ist isoagglutininarm; die
überwiegende Zahl der hergestellten
Chargen hatte Coombs-Titer-Anti-A bzw.
-B < 1:4. Die bisherige klini sche Er fahrung
zeigt, dass Beri ate ® P auch in hoher Do sie -
r ung sehr gut verträglich ist.
9

6. Gehalt an von-Willebrand-Faktor
Beriate ® P ist ein hochreines Faktor-VIII-
Konzentrat. Neben Faktor-VIII enthält Beriate
® P aber auch von-Willebrand-Faktor
als Stabilisator. Faktor-VIII und von-Willebrand-Faktor
liegen physiologisch in vivo
aneinander gebunden vor. Dadurch wird
• Faktor-VIII vor vorzeitigem Abbau
und Inaktivierung geschützt
• die Halbwertszeit von Faktor-VIII
im Blut verlängert
• Faktor-VIII an der Stelle der Gefäßwandverletzung
konzentriert.
Der Herstellungs- und Reinigungsprozess
von Beriate ® P ist robust und reproduzierbar.
Der Faktor-VIII in Beriate ® P wird durch
eine ausreichende Menge an von-Willebrand-Faktor
stabilisiert. Dies konnte
durch Größenausschlusschromatographie
gezeigt werden. Aufgrund des unterschiedlichen
Molekulargewichtes kann
zwischen Faktor-VIII und Faktor-VIII-/von-
Willebrand-Faktor-Komplex unterschieden
werden. Von-Willebrand-Faktor und Faktor-VIII
in Beriate ® P zeigen den gleichen
Elutionsverlauf (Abbildung 8). Daraus
folgt, dass sie als Faktor-VIII-/von-Willebrand-Faktor-Komplex
in Beriate ® P vorliegen.
Dies wird dadurch bestätigt, dass
kein ungebundener Faktor-VIII gemessen
wird. Jedes Faktor-VIII-Molekül ist stabilisiert
durch Bindung an von-Willebrand-
Faktor.
Darüber hinaus besitzt der von-Willebrand-Faktor
in Beriate ® P weitere Bindungskapazitäten
für freie Faktor-VIII-Moleküle.
Vor der Größenausschlusschromatographie
wird im Überschuss rekombinanter
Faktor-VIII zugesetzt. Dieser zusätzliche
Faktor-VIII zeigt das gleiche Elutionsverhalten
wie der Faktor-VIII in Beriate ®
P. Dies bedeutet, dass er ebenfalls an den
von-Willebrand-Faktor in Beriate ® P bindet
(Abbildung 9). [82]
Bestimmung von FVIII- und VWF-Antigen
durch Größenausschlusschromatographie
FVIII:Ag [IU/mL]
Abb. 8
14
12
10
8
6
4
2
0
Der von-Willebrand-Faktor in Beriate ® P
ähnelt dem von-Willebrand-Faktor in normalem
menschlichem Plasma und enhält
neben nieder- und mittelmolekularen Multimeren
auch einen signifikanten Anteil an
hochmolekularen Multimeren des von-
Willebrand-Faktors.
FVIII:Ag
vWF:Ag
0 5 10 15 20
Verteilung von FVIII:Ag nach Größenausschlusschromatographie
% of FVIII:Ag
Abb. 9
50
40
30
20
10
0
Beriate ® P
rFVIII
Beriate ® P plus
rFVIII (1:1)
0 5 10 15 20
4
3
2
1
0
vWF:Ag [IU/mL]
Fraktion Nr.
Fraktion Nr.
10

7. Proteinchemische Charakterisierung
SDS-Polyacrylamid-Gelelektrophorese
verschiedener
Faktor-VIII-Konzentrate
SDS-Polyacrylamid-Gelelektrophorese
verschiedener Faktor-VIII-Konzentrate
auf 5,5% Polyacrylamid-Gel
MG
kDa
1 2 3 4 5a 5b 6 7
MG
kDa
1 2 3 4 5 6 1
208
200
100
71,2
100
43,5
71
43
28,6
1. Marker
2. FVIII-Konzentrat
3. FVIII-Konzentrat
4. FVIII-Konzentrat
5a/b. FVIII-Konzentrat
6. Beriate ® P
7. Haemate ® P
28
18
Abb. 10
15
Der hohe Reinheitsgrad von Beriate ® P
hochrein wird in proteinche mischen
Charakterisierungen mit verschiedenen
SDS-Gel elek tro phoresen deutlich (s. Ab -
bildung 10 und 11).
Abb. 11
1. Marker
2. FVIII-Konzentrat
3. Haemate ® P
4. Beriate ® P
5. FVIII-Konzentrat
6. rek. FVIII-Konzentrat
11

Auch die Membranelektrophorese zeigt,
dass Beriate ® P hochrein praktisch kein
Fremd protein mehr enthält (s. Ab bildung
12).
Membranelektrophorese
verschiedener Faktor-VIII-Konzentrate
Im Immunoblot werden nur die Faktor-VIIIspezifischen
Banden dar gestellt (s. Abbil -
dung 13). Vorwiegend ist die Bande mit
dem Mo le kular gewicht von 180 kDa sicht -
bar. Diese hoch mo lekulare Bande ist in
Beriate ® P und Haemate ® P die Haupt kom -
po nente. Daneben finden sich noch die
Bande von 120 kDa, sowie die gerin -
nungs aktiven Untereinheiten von 90 und
80 kDa.
1
Immunglobuline
Fibronectin
Albumin
% 75,47 10,76 0,75 12,99 0,02
Kryopräzipitat
Immunoblot verschiedener
Faktor-VIII-Konzentrate
2
% 75,58 14,27 0,24 9,91
Faktor-VIII-Konzentrat
kDa
1 2 3
194
3
% 1,28 5,94 1,76 91,02
Haemate ® P
111
H-Kette
L-Kette
59
35
4
% 0,96 3,02 96,03
Beriate ® P
albuminstabilisiert
1. Haemate ® P
2. Beriate ® P albuminstabilisiert
3. Beriate ® P hochrein
5
Beriate ® P
hochrein
Abb. 12
Abb. 13
12

8. Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Eigen schaf ten
von Beriate ® P albuminfrei wurden in einer
vergleichenden Cross over-Studie mit
Beriate ® P albuminstabilisiert bei 17 Patien -
ten mit Hämo phi lie A ermittelt [3]. Dabei
wurde eine gleiche Biover füg barkeit der
beiden Präparate festgestellt: Die standardisierte
„area under the curve“ lag im Median
bei 0,36 (0,16–0,70) h x kg/ml, die
„mean residence time“ bei 16,2 (10,9–
30,7) Stunden und zeigten keine statistisch
signifikanten Unterschiede zum albuminstabilisierten
Präparat.
Für die Halbwertszeit wurden 12,0 (6,7–
22,0) Stunden und für die Res ponse im
Median 2,09 (1,58– 4,33) (I.E./dl)/(I.E./kg)
ermittelt. Die „in-vivo-Recovery“ lag bei
82 (65–160) %. Die Werte wurden mit einer
Faktor-VIII-Bestimmung im Einphasen-
Test ermittelt.
Pharmakokinetik von Faktor-VIII nach Gabe von Beriate ® P
bei einem Patienten mit Hämophilie A
Aktivität (%)
120
100
80
60
40
3.430 I.E. Beriate ® P
Patient 83 kg
Recovery 80%
Response 2,08%/I.E. kg
Halbwertzeit 16,8 Std.
Einphasentest
Chromogener Test
In Abbildung 14 ist die Faktor-VIII-Phar -
ma kokinetik nach Gabe von Beriate ® P bei
einem Patienten mit Hämophilie A dargestellt.
Die Faktor-VIII-Bestimmung erfolgte
sowohl mit einem Einphasentest als auch
mit einem chromogenen Test (s. Ab bil -
dung 14).
20
0
Abb. 14
Zeit (Std.)
0 5 10 15 20 25 30
13

9. Sicherheit
Seit Einführung von Beriate ® P im Jahr
1990 gibt es keinen begründeten Verdachtsfall
einer Virus- und Prionenübertragung
bei der Therapie mit Beriate ® P.
Virussicherheit
Die Blut- und Plasmaprodukte haben
durch die Einführung innovativer Techno -
lo gien zur Inaktivierung und Eliminierung
von Viren und Prionen ein hohes Sicher -
heitsniveau erreicht.
Nach heutigem Kenntnisstand sind so wohl
plasmatische als auch rekombinante Fak tor -
konzentrate sicher und es besteht nur noch
ein theoretisches Restrisiko be züglich der
Übertragung von Infektions krank hei ten.
Die Inaktivierung / Elimination von Viren
wird bei den Blutplasmapräparaten von
CSL Behring durch das integrierte Sicher -
heits system – verschiedene aufeinander
ab ge stimm ten Maßnahmen – erreicht.
[29] Die einzelnen Schritte lassen sich in
vier Be reiche gliedern (Abb. 15).
Sicherheit des Plasmas
Der erste Schritt betrifft alle Maßnahmen
zur Auswahl der Spender und Spenden.
Dabei gehören die Selektion der Spende -
stationen und deren regelmäßige Inspek -
tion durch CSL Behring bzw. die zuständi -
gen Behörden ebenso dazu wie die medi -
zinische Untersuchung der Spender, der
freiwillige Spender-Selbstausschluss, die
mehrmonatige Sperrlagerung der Plasmen
und die Quarantänelagerung aller Plasma -
pherese-Erstspenderplasmen. Bei jeder
ein zelnen Spende werden die vorge schrie -
benen Teste auf HBsAg, anti-HIV-1, anti-
HIV-2 und anti-HCV durchgeführt. Spen -
den mit pathologischen Werten werden
ausgesondert.
Plasmaproben von je 1.200 Spenden wer -
den gepoolt (Minipool), zur Ankonzentrie -
rung potenziell enthaltener Viren ultra -
zentrifugiert und einer NAT/PCR-Testung
auf HBV-DNA, HCV-RNA, HIV-1-RNA,
HAV-RNA und Parvovirus-B19 (B19V)-RNA
unterzogen. NAT/PCR-reaktive Pools wer -
den von der weiteren Verarbeitung aus -
geschlossen. Im Falle von Parvovirus B19
muss die Virenbelastung unter 105 IU
(Infectious Units)/ml sein.
Alle diese Maßnahmen führen zu einer
schrittweisen Reduktion von im Aus -
gangsmaterial eventuell enthaltener Viren.
Kontrollen
Im zweiten Block des integrierten Sicher -
heitssystems sind die Kontrollmaßnahmen
zur Plasmaqualität zusammengefasst.
Diese bestehen einerseits in einem vali -
dier ten EDV-gestützten Datenerfassungs -
system zur Identifikation aller Plasmen, zur
Dokumentation aller vorhandenen Daten
und zur Überwachung eventueller Look-
Back-Maßnahmen.
Als weiterer Schritt werden die Frak tio -
nierungspools ebenfalls einer NAT / PCR-
Untersuchung unterzogen. Nur negativ
getestete Pools werden für die Weiter -
verarbeitung eingesetzt.
Virusinaktivierung/
-eliminierung
Der dritte Abschnitt des integrierten Si -
cher heits systems von CSL Behring be trifft
die eigentliche Produktion mit der Durch -
führung produktspezifischer Reini gungs -
verfahren und effektiver Virus inakti vie -
rungsschritte. Bei Beriate ® P wird die sta -
bilisierte Proteinlösung für 10 Stunden als
wässrige Lösung bei 60 °C erhitzt (Pasteu -
risierung). Der Zusatz „P“ hinter dem
Warenzeichen weist auf diesen wich tigen
Sicherheitsschritt hin.
Abschließende
Produktprüfung
Die Einhaltung der validierten Produk -
tions vorschriften wird in der Chargen -
prüfung und -freigabe durch die interne
Qualitätskontrolle geprüft und gewähr -
leistet. Eine unabhängige Chargenfrei -
gabe seitens der zuständigen Behörde,
dem Paul-Ehrlich-Institut, ergänzt die fir -
menseitigen Maßnahmen.
Durch die Überwachung der im Handel
be findlichen Produkte seitens der Arznei -
mittelsicherheit sind alle im Verkehr ste -
hen den Präparate im integrierten Sicher -
heitssystem erfasst.
Validierung
des Herstellungsprozesses
Der Herstellungsprozess von Beriate ® P
wurde gemäß den derzeit gültigen CPMP-
Richtlinien (European Committee for Pro -
prietary Medicinal Products; Note for guidance:
Validation of virus removal and
inactivation procedures) validiert [8]. Da -
bei wird jeder relevante Herstellungs schritt
auf seine Fähigkeit getestet, Viren zu in -
aktivieren oder zu eliminieren. Der Inakti -
vierungsfaktor des gesamten Her stel lungs -
prozesses wird durch Addition der Fakto -
ren der einzelnen Schritte er mittelt.
Da die Stabilität und Resistenz der Viren
ge genüber den einzelnen Produktions -
schrit ten und Inaktivierungsverfahren un -
ter schiedlich ist, müssen die Validie rungs -
untersuchungen mit einen breiten Spek -
trum an relevanten Viren oder Mo dell viren
durchgeführt werden. Modell viren werden
14

Das integrierte Sicherheitssystem von CSL Behring
1. 2. 3. 4.
Plasmaaus wahl und
Spen denkontrolle
Herstellung Qualitäts kontrolle Überwa chung der
Han delspräparate
Selektion der Spendestationen
Ausschluss von Risikospendern
Ärztliche Untersuchung
der Spender
Serologische Testung
jeder Spende
5-fach GAT/PCR-Testung
der Spenden
Sperr- bzw. Quarantäne -
lagerung der Plasmen mit
Look-Back-Verfahren
Elimination und
In aktivierung
eventuell vorhande ner
Kontamination
Interne
Qualitätskontrolle
Behördliche
Zerti fizierung
und Freigabe
Dokumentation
der Anwendung
Meldung, Aus -
wer tung von
uner wünsch ten
Arzneimittel -
wirkungen und
Durchfüh rung
geeig neter Maß -
nahmen
EDV-Überwachung
der Plasmaauswahl
Abb. 15
insbesondere dort einge setzt, wo relevante
Viren für die Unter suchungen nicht zur Ver -
fügung stehen. Modellviren kommen nach
Möglichkeit aus derselben Virus familie wie
die betrof fenen Viren und wer den so aus -
gewählt, dass sie in den Eigen schaften dem
betrof fenen Virus am nächs ten kommen.
Der Abreicherungsfaktor des gesamten
Her stellungs prozesses muss für die ein -
zelnen Viren größer sein, als eine denk bare
Be lastung des Spenderplasmas. Mit Hilfe
der Prozessvalidierung kann der Sicher heits -
bereich eines Herstellungs pro zesses ermit -
telt werden und damit die Sicherheit eines
Produktes bewertet werden.
Bei der Anwendung von aus mensch -
lichem Blut oder Plasma hergestellten
Arzneimitteln können Infektions erkran -
kungen durch die Übertragung von Er -
regern – auch bisher unbekannter Natur –
nicht völlig ausgeschlossen werden. Die
Validierungsdaten für Beriate ® P zeigen
jedoch, dass neben der Pasteurisierung
weitere Herstellungsschritte Abreiche -
rungs faktoren in der Größenordnung von
4 Log-Stufen haben (Abbildung 16). Dies
unter streicht die hohe Sicherheitsmarge
von Beriate ® P in Bezug auf die Übertragung
von Viren.
15

Virusinaktivierung/-eliminierung durch das Herstellungsverfahren von Beriate ® P
Plasma HIV 1 BVDV HSV 1 Poliovirus
Kryopräzipitation
Schritt 1 2,1 1,1 1,9 2,5
AI(OH) 3 -Adsorption
Schritt 2 n.d. n.d. (0,5) 2 (0,7) 2
Pasteurisierung
Schritt 3 ≥ 7,7 ≥ 9,2 ≥ 6,5 ≥ 7,7
Adsorption an DEAE-Sepharose,
Sterilfiltration
Schritt 4 7,6 4,0 4,1 3,9
Abfüllung,
Lyophilisierung
Schritt 5 n.d. n.d. n.d. n.d.
Beriate ® P
Kumulativer Reduktionsfaktor
≥ 17,4 ≥ 14,3 ≥ 12,5 ≥ 14,1
n.d. nicht durchgeführt
1) Mittelwerte aus zwei getrennten Versuchen
2) Zahlen in Klammern wurden in die Berechnung des kumulativen Clearance-Faktors nicht einbezogen
Abb. 16: Die hohen kumulativen Inaktivierungs-/Eliminierungsfaktoren unterstreichen die hohe Sicherheit von Beriate ® P.
Andere Pathogene
Die Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung (CJD)
ist eine übertragbare spongiforme Enze -
pha lopathie. Sie wird von der patholo -
gischen Isoform (PrP SC ) des Prionen pro -
teins (PrP SC ) ausgelöst. Sie tritt beim Men -
schen in zwei Formen der CJD auf, der
sporadischen Form (sCJD) und der Form
der neuen Variante (vCJD). Die Patho -
genese beider Formen ist grundsätzlich
unterschiedlich. Studien über die Ver -
teilung von vCJD-Prionen und sCJD-Prio -
nen haben gezeigt, dass vCJD-Prionen im
zentralen Nervensystem gefunden werden
können und – im Gegensatz zu den sCJD-
Prionen – auch im lymphoretikulären Sys -
tem. Diese Tatsache führte zu der Sorge,
dass vCJD Prionen auch mit Blut, Blut -
derivaten, sogar Plasmaderivaten über -
tragen werden könnten.
16

In den experimentellen Virussicherheitsstudien mit Gerinnungspräparaten
von CSL Behring verwendete Viren
Virus
Abkürzung
Familie
Genom
Hülle
Größe (nm)
Human Immunodeficiency Virus Typ I, HTLV III B
HIV 1
Retro
RNA
ja
80–100
Human Immunodeficiency Virus Typ II, LAV-2 ROD I-532
HIV 2
Retro
RNA
ja
80–100
Herpes Simplex Virus Typ I Str. McIntyre
HSV 1
Herpes
DNA
ja
120–200
Cytomegalo Virus, Strain AD 169
CMV
Herpes
DNA
ja
120–200
Poliovirus, Sabin, Typ I, III
Polio
Picorna
RNA
nein
25–30
Measles Virus (Masernvirus)
Measles
Paramyxo
RNA
ja
150–300
Rubella Virus (Rötelnvirus)
Rubella
Alpha
RNA
ja
40–60
Yellow Fever Virus (Gelbfiebervirus)
YF-17D
Flavi
RNA
ja
40–60
Bovine Viral Diarrhea Virus Str. UG59
BVDV
Flavi
RNA
ja
40–60
Hepatitis C Virus
HCV
Flavi
RNA
ja
40–60
[(Hepatitis Non A/Non B) Hutchinson Pool]
Hepatitis-B-Virus, Subtyp adw
HBV
Hepadna
DNA
ja
42
Tab. 2
CSL Behring ergreift besondere Maß -
nahmen bei den Plasmaspenden, um das
theo retische Risiko zu minimieren:
• Spenden aus UK werden
ausgeschlossen,
• Spender, die zwischen 01.01.1980
und 31.12.1996 zusammengenommen
mehr als 12 Monate in UK verbracht
haben, werden ausgeschlossen,
• Spender, die nach 1980 in UK Blut
erhalten haben oder sich dort einem
chirurgischen Eingriff unterzogen
haben, werden ausgeschlossen,
• Spender, die ein Dura-Mater- oder
Cornea-Transplantat erhalten haben
oder die menschliches Wachstums hor -
mon erhielten, werden ausgeschlossen,
• Spender mit einer familiären Anamnese
werden ebenfalls ausgeschlossen
Der komplexe Herstellungsprozess von
Beriate ® P – ähnlich wie bei anderen CSL-
Behring-Plasmaderivatien – weist eine
hohe Kapazität zur Abtrennung von PrP SC
auf. [79, 80, 81]
Alle diese Maßnahmen tragen zur Sicher -
heit von Beriate ® P bei und wirken einer
theoretischen Prionenkontamination ent -
gegen.
17

10. Klinische Studien zur Virussicherheit
Die experimentellen Ergebnisse zur Vi rus -
inaktivierung wurden durch kli ni sche
Lang zeituntersuchungen be stä tigt (s. Tabelle
3). Die Studien zur Hepatitis -
sicherheit wurden nach dem Pro tokoll des
„lnternational Com mit tee on Thrombosis
and Haemos ta sis“ durch ge führt, d.h. die
vorher nicht mit Blut- oder Blutprodukten
vorbe han del ten Patienten (PUPs, pre vi -
ously un trans fused patients) wurden mindestens
vier Monate lang alle zwei Wochen
auf Zeichen einer Non A-/ Non B-
Hepatitis untersucht (Kon trol len der Trans -
ami nasen GPT, GOT, γ-GT). Zusätzlich wurden
die Marker anderer Virusinfektio nen
überprüft (He pa titis A, He pa titis B, HIV 1,
HIV 2). In der Studie mit Beriate ® P blieben
alle 29 Pa tienten ne ga tiv gegen die ge -
testeten In fek tions mar ker.
Der in dieser Studie bei Hämophilie-Pa -
tien ten erstmals durchgeführte Test auf
Antikörper gegen das Hepa titis-C-Virus ergab
keine Serokonversion [29].
Klinische Langzeitstudien nach dem ICTH-
Protokoll wurden bei Hämo phi lie-Patienten
auch mit Haemate ® P und Faktor X P
Behring durch ge führt. In keiner dieser Studien
wurden Zeichen einer Hepatitis- oder
ei ner HIV-Serokon version beobachtet [1,
2, 23, 36, 38].
121 Kinder und Jugendliche mit Hä mo -
philie A, B und von-Willebrand-Syn drom,
die seit 1980 ausschließlich mit Haemate ® P,
mit Beriate ® P bzw. mit Faktor IX P Behring
(seit 1985) be han delt wurden, wurden auf
Anti-HCV untersucht. Alle Patienten waren
negativ [23, 24].
Im Test der zweiten Generation wurde bei
einem Patienten eine Serokonversion ohne
klinische Symptomatik beobachtet [20,
28]. Die HCV-PCR war je doch wiederholt
negativ.
123 Patienten (Hämophilie A: 71, Hä mo -
philie B: 14, von-Willebrand-Syn drom:
38) wurden in einer prospektiven Studie
auf Hepatitis-A-Anti körper untersucht. In
einer Beobach tungszeit von bis zu 13 Jahren
wurde keine HAV-Serokonversion
durch Haemate ® P, Beriate ® P bzw. Berinin
® P beobachtet [25, 26].
Ergebnisse von klinischen Langzeitstudien auf Virussicherheit
mit Faktor-VIII- und Faktor-IX-Konzentraten von CSL Behring
Präparat [Literatur] Hepatitis B Hepatitis Non A/Non B HIV 1 HIV 2
[Anti-HBs/HBsAg] [ALT] [Anti-HCV] [Anti-HIV 1] [Anti-HIV 2]
Haemate ® P [38] 0/10 0/26 ~ 0/26 ~
[27] ~ ~ ~ 0/23 0/23
[36] ~ ~ ~ 0/155 0/67
[24] 0/109 ~ 0/109 0/109 ~
[23] ~ 0/86 0/86 ~ ~
Beriate ® P [29] 0/15 0/29 0/29 0/29 ~
Haemate ® P [34] 0/41 0/41 0/41 0/41 0/41
und Beriate ® P
Momoclate-P [28] ~ ~ 0/4 ~ ~
[5] ~ 0/26 0/26 0/26 ~
Faktor X P Behring [1] 0/11 0/13 ~ 0/13 0/10
Berinin ® P [2] ~ 0/12 0/12 0/12 0/12
[24] 0/14 ~ 0/14 0/14 ~
[23] ~ 0/12 0/12 ~ ~
[28] ~ ~ 0/19 ~ ~
Mononine [39] ~ 0/25 0/32 0/32 ~
Tab. 3
18

11. Hämophilie A
Lokalisation der häufigsten Blutungen in verschiedenen Lebensaltern [57]
Alter: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 ····························· x Jahre
Gelenkblutungen
Muskelblutungen
Biss- und Schnittverletzungen in der Mundhöhle
Nasenbluten
Nierenbluten
Zahnwechselblutungen
Magen-Darm-Blutungen
lebensnotwendige Operationen
Abb. 17
Die Hämophilie A ist die häufigste Form
der hereditären plasmatischen Koa gu lo -
pa thie. Sie folgt einem X-chro mosomalrezessiven
Erbgang und ist durch einen
Mangel an gerinnungsaktivem Faktor-VIII
charakterisiert, wo bei die Restaktivität bei
schweren For men unter 1 % der Norm
liegt. Die Hä mophilie tritt mit einer Häu fig -
keit von etwa einer Erkrankung auf
10.000 Ein wohner auf und wird – von we -
ni gen Aus nahmen abgesehen – nur beim
män nlichen Geschlecht klinisch ma ni fest.
Etwa ein Drittel der Erkrankungen wird
auf Neu mutatio nen zurückgeführt.
Die klinische Symptomatik ist ab hän g ig
vom Schweregrad der Faktor-VIII:C-Verminderung:
Bei Patienten mit schwerem
Mangel (Faktor-VIII-Aktivi tät < 1 % der
Norm) können Spontan blu tungen in Gelenke
und Weichteile auftreten, die re -
zidivierend meist zu schweren Arthro pa -
thien und Bewe gungseinschränkungen
führen. Bei der mittelschweren Hämo phi -
lie A (Faktor-VIII-Aktivität ca. 1–5 %) sind
Blutungen und Hämarthrosen weniger
häufig und meist nur im posttraumatischen
Verlauf zu beobachten (s. Tabelle
6). Patienten mit leichtem Man gel (Faktor-VIII-Aktivität
> 5 %) bluten normalerweise
nur vermehrt nach schweren Traumen
bzw. größeren Operationen. Eine Hämophilie
manifestiert sich klinisch in sehr
früher Kindheit, meistens ab dem „Krabbelalter“;
Blutungslokalisation und -fre -
quenz können sich mit zunehmendem Alter
verändern (s. Abbildung 17). Zur Pro -
phy laxe und Therapie von Blu tungen
wird der fehlende Gerin nungs faktor
FVIII:C in Form geeig neter Faktor-VIII-Kon -
zen trate substituiert. Die anzustrebende
Min dest aktivität von Faktor-VIII und die
Do sie rung sind abhängig von Lokalisation
und Schweregrad der Blutung (s. Tabelle
4).
Blutungshäufigkeit bei verschiedenen Schweregraden
der Hämophilie A (Schimpf [69])
Schweregrad Zahl der mittleres Blutungs- mittlere Blutungs-
Patienten intervall (Tage) frequenz (Monat)
schwere
Hämophilie A 58 19,8 1,51
mittelschwere
Hämophilie A 13 46,4 0,64
Tab. 4
19

12. Die kontrollierte Selbstbehandlung
Der Forderung nach frühestmöglichem
Behandlungsbeginn liegt die Erkennt nis
zugrunde, dass Blutungsfolgen umso
schwerwiegender sind, je später eine
Behandlung und damit die Blut stil lung
erfolgt [57, 83]. Da der Hämo phile der erste
ist, der eine Blutung bemerkt, sollte er
demnach auch die Substitution vornehmen.
Seit Beginn der 70er Jahre werden in
Deutschland Hämophilie-Pa tienten in die
Technik der Selbst be hand lung eingewiesen.
Dabei injizieren sich die Patienten den fehlenden
Faktor-VIII selbst, und zwar bei Bedarf,
d.h. bei akuten Blutungen oder als
Prophylaxe in festgelegten In tervallen. Der
Dosierungsplan bei der Bedarfs be hand -
lung wird von ärztlicher Seite festgelegt,
ebenso die Indikation für die prophylaktische
Langzeitbehandlung [42, 84] (s. Tabelle
6 und 7).
Durch die Methode der ärztlich kontrollierten
Selbstbehandlung können nicht
nur körperliche Beschwerden verhindert,
sondern durch die dadurch gewonnene
Unabhängigkeit und Sicherheit auch psychische
und soziale Probleme der Hämo -
philie-Patienten vermindert werden.
Die sofort nach Blutungseintritt zu fordernde Mindestaktivität
an Faktor-VIII unter Berücksichtigung von
Schweregrad und Lokalisation der Blutung (Brackmann [42])
Lokalisation
Blutung
leicht mittelschwer schwer
Ellenbogen-, Schulter-, Kniegelenk 20 % 30 % 30 %
Hand-, Finger-, Fuß-, Zehgelenk 20 % 30 % 30 %
Hüftgelenk 30 % 30 %
Arm- und Beinmuskulatur 30 – 40 % 30 – 40 %
Iliopsoas 40 %
Intestinalblutungen 40 %
Rachenraum, Gehirnblutung 50 %
Nierenblutungen 30 – 40 %
Tab. 5
Dosierungsplan für die kontrollierte Selbstbehandlung
bei Hämophilie (Schimpf [69])
Blutungsort Dosis Bemerkungen
I.E./kg Körpergewicht
Schultergelenk 40
Ellenbogengelenk 30
Handgelenk 20
Hüfte 40 Zentrum sofort benachrichtigen
Kniegelenk 40
Sprunggelenk 30
sonstige Gelenke 20
Muskel 40 Zentrum sofort benachrichtigen
Nieren 10 Zentrum sofort benachrichtigen
Hirn 60 Zentrum sofort benachrichtigen
Magen, Darm 60 Zentrum sofort benachrichtigen
leichte Verletzungen 20 Zentrum sofort benachrichtigen
schwere Verletzungen 50
Zentrum sofort benachrichtigen
Tab. 6
20

Indikationen für eine Langzeitbehandlung mit Faktor-VIII-Konzentraten
(Lebensaltersstufen und Dauer der Behandlung) (nach Brackmann [42])
Indikation Altersstufe Dauer der Behandlung
1. Hauptwachstumsphase 3. – 16. Lebensjahr 10 – 12 Jahre
2. Risiko bleibender Schädigung auf Grund häufiger Erwachsene Wochen bis Monate
Blutungen (3 – 4 Blutungen pro Jahr und Gelenk)
3. Rehabilitierende Maßnahmen Jugendliche und Erwachsene Monate bis Jahre
4. Rehabilitierende Maßnahmen nach Operationen alle Monate bis Jahre
(überwiegend Erwachsene)
5. Erhöhter physischer und psychischer Stress Jugendliche und Erwachsene Wochen bis Monate
Tab. 7
21

13. Handelsformen
Beriate ® P ist in Packungen zu 250, 500
und 1.000 I.E. Faktor VIII:C erhältlich.
Darreichungsform: Trockensubstanz zur
intravenösen Anwendung nach Auflösung
mit Wasser für Injektionszwecke.
Bestandteile nach der Art und arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge
Packung mit 250 I.E. Packung mit 500 I.E. Packung mit 1.000 I.E.
1 Vakuumflasche 1 Vakuumflasche 1 Vakuumflasche
mit Trockensubstanz mit Trockensubstanz mit Trockensubstanz
1 Flasche mit 2,5 ml Wasser 1 Flasche mit 5 ml Wasser 1 Flasche mit 10 ml Wasser
für Injektionszwecke für Injektionszwecke für Injektionszwecke
1 Mix 2 Vial (Transfer/Filter-Set) 1 Mix 2 Vial (Transfer/Filter-Set) 1 Mix 2 Vial (Transfer/Filter-Set)
1 Einmalspritze (5 ml) 1 Einmalspritze (5 ml) 1 Einmalspritze (10 ml)
1 Venenpunktionsbesteck 1 Venenpunktionsbesteck 1 Venenpunktionsbesteck
2 Alkoholtupfer 2 Alkoholtupfer 2 Alkoholtupfer
1 Pflaster 1 Pflaster 1 Pflaster
22

14. Anwendung, Haltbarkeit, Lagerung
Allgemeine Hinweise
Die Zubereitung und Entnahme der Lö -
sung müssen unter aseptischen Bedingun -
gen erfolgen.
Trübe Lösungen oder Lösungen mit Rück -
ständen (Niederschlägen/Partikeln) sind
nicht zu verwenden.
Das zubereitete Präparat soll vor Anwen -
dung auf Raum- oder Körpertemperatur
angewärmt werden.
Zubereitung
Für das Lösen und die anschließende Ent -
nahme der fertigen Berinin ® -P-Lösung
steht mit Mix2Vial, das nadellose Über -
leitsystem von CSL Behring zur Verfü gung.
Es bietet folgende Vorteile:
• Leichte, schnelle Handhabung
• Verletzungsgefahr durch Nadelstiche
bei sachgemäßer Anwendung aus -
geschlossen
• Integrierter Filter (15 Mikron)
• Für alle Spritzen auch mit Luer-Lok ® -
Anschluss
Wasser
Blaue Seite des Adapters
Integrierter Filter
Konzentrat-Adapter
Konzentrat
Dieses neue System bietet insbesondere
Vorteile im Zusammenhang mit der kon -
trollierten Selbstinfusion der Hämophilen.
23

Anwendungsanleitung
Zunächst ist das Lösungsmittel auf Raum -
temperatur zu erwärmen. Vor dem Öffnen
der Mix2Vial-Packung die Flip-Off-Kappen
der Lösungsmittel- und Produktflaschen
entfernen und die Stopfen mit einer asep -
tischen Lösung behandeln und an schlie -
ßend trocknen lassen.
1. Arbeiten Sie auf einer sauberen und
festen Unterlage, am besten auf
einem Tisch. Ziehen Sie zuerst nur den
Verschluss der Mix2Vial-Packung ab.
2. Jetzt stellen Sie die Wasserflasche auf
den Tisch und stecken das Mix2Vial
komplett mit der Verpackung auf die
Flasche. Das blaue „Wasser“-Ende
rastet auf der Wasserflasche ein.
3. Entfernen Sie jetzt
die Mix2Vial-Verpackung.
4. Setzen Sie jetzt das Mix2Vial-Set
zusammen mit der Wasserflasche auf
die bereitgestellte Präparateflasche.
Das klare Ende muss auf der Flasche
einrasten.
24

5. Das Wasser läuft nun in die Produkt -
flasche. Vorsichtiges Schwenken hilft,
das Pulver aufzulösen.
6. Ist das Präparat gelöst, schrauben
Sie einfach die Wasserflasche ab.
7. Ihre Spritze passt in die Aufnahme
des klaren Mix2Vial-Endes – so
können Sie die Lösung problemlos
aufziehen. Ein separater Filter ist
nicht nötig, weil im Mix2Vial-Set
ein Filter integriert ist.
Noch ein Wort zum Schluss:
Bitte achten Sie immer darauf, unter
hygienischen Bedingungen zu arbeiten
(Hände waschen, saubere Unterlage etc.).
25

15. Literatur
Spezielle Literatur
[1] G. Auerswald, A. Fengler, E. Hol feld,
U. Mitt ler, J. Wehner
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Faktor-VIII-Konzentrat hepa ti tissicher.
Fort schritte in der Be handlung der Hä mo -
philie A.
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[14] N. Heimburger, H. Schwinn, P. Gratz,
G. Lüben, G. Kumpe, B. Herchenhan
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at 60 °C. Proceed.
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[19] J. Hilfenhaus, E. Weidmann
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In ac tivate Blood Borne Viruses in Fac tor
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Absence of Anti-human Immuno defi cie n -
cy Virus Types 1 and 2 Serocon version
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Factor VIII Concentrate.
New Engl. J. Med. 321 (1989), p. 1148
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[38] K. Schimpf, P. M. Mannucci, W. Kreuz et al.
Absence of hepatitis after treatment
with a pasteurized factor VIII concentrate
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Process of the VWF/FVIII Coagulation
Concentrate Haemate ® P / Humate-P ® .
WFH (2006) Poster 02 PO42
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Hamster Prions are a Suitable Model
for Partitioning of Human CJD Prions
During Plasma Processing Steps.
Poster 46th Annual Meeting American
Society of Hematology – San Diego, CA
December 4 - 7, 2004
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Humate-P from Human Plasma.
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R. Witzel, T. Cuesta-Linker, S. Schulte
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Hämophilie A und B
Hämostaseologie für die Praxis
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28

Fachinformation
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Beriate ® P 250/500/1000
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/
Infusionslösung
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Beriate P 250/500/1000 setzt sich zusammen aus Pulver
und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung
und enthält nominal 250/500/1000 I.E. Gerinnungsfaktor
VIII vom Menschen pro Injektionsflasche.
Das mit 2,5/5/10 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte
Produkt enthält ca. 100 I.E./ml Gerinnungsfaktor VIII
vom Menschen.
Die Aktivität (I.E.) wird mittels chromogenem Test gemäß
Europäischem Arzneibuch bestimmt. Die mittlere spezifische
Aktivität von Beriate P 250/500/1000 beträgt ca. 270
I.E./mg Protein.
Weiterer Bestandteil:
Natrium
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile
siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions/
Infusionslösung.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit
Hämophilie A (kongenitaler Faktor-VIII-Mangel).
Dieses Produkt kann in der Behandlung des erworbenen
Faktor-VIII-Mangels eingesetzt werden.
Dieses Präparat enthält keinen von-Willebrand-Faktor in
pharmakologisch wirksamen Mengen und ist daher zur Behandlung
der von-Willebrand-Krankheit nicht geeignet.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Therapie soll unter der Aufsicht eines in der Hämophilie-Behandlung
erfahrenen Arztes erfolgen.
Dosierung
Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie richten sich
nach dem Schweregrad des Faktor-VIII-Mangels, nach Ort
und Ausmaß der Blutung und nach dem klinischen Zustand
des Patienten.
Die Menge des verabreichten Faktor VIII wird in Internationalen
Einheiten (I.E.) angegeben, die dem gegenwärtigen
WHO-Standard für Faktor-VIII-Produkte entsprechen. Die
Faktor-VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz
(bezogen auf das normale Humanplasma) oder in I.E.
(bezogen auf den Internationalen Standard für Faktor VIII
im Plasma) angegeben.
Eine I.E. Faktor-VIII-Aktivität entspricht dem Faktor-VIII-Gehalt
von 1 ml normalem Humanplasma.
Die Berechnung der benötigten Dosis an Faktor VIII basiert
auf dem empirischen Ergebnis, dass 1 I.E. Faktor VIII pro kg
Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma um ca.
2% der normalen Aktivität (2 I.E./dl) anhebt. Die benötigte
Dosis wird nach folgender Formel berechnet:
Erforderliche Einheiten = Körpergewicht [kg] x gewünschter
Faktor-VIII-Anstieg [% oder I.E./dl] x 0,5.
Dosierung und die Häufigkeit der Anwendung sollen sich
stets an der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall orientieren.
Bei den folgenden Blutungsereignissen soll die Faktor-VIII-
Aktivität im Plasma (in % der Norm oder I.E./dl) im entsprechenden
Zeitraum nicht unterschritten werden. Die folgende
Tabelle dient als Empfehlung für die Dosierung bei
Blutungsereignissen und chirurgischen Eingriffen:
Schweregrad der Blutung/
Art des chirurgischen Eingriffs
Blutung
Beginnende Hämarthrosen, Muskelblutungen
oder Blutungen in der Mundhöhle
Ausgedehntere Hämarthrosen,
Muskelblutungen oder Hämatome
Lebensbedrohliche Blutungen
Chirurgische Eingriffe
Kleinere Eingriffe
einschließlich Zahnextraktion
Größere Eingriffe
Während der Behandlung sollten die Faktor-VIII-Spiegel entsprechend
bestimmt werden, um die zu verabreichende Dosis
und die Häufigkeit wiederholter Infusionen zu steuern.
Vor allem bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue
gerinnungsanalytische Überwachung (Faktor-VIII-Aktivität
im Plasma) der Substitutionstherapie unerlässlich.
Einzelne Patienten können in ihrem Ansprechen auf Faktor
VIII variieren, wobei unterschiedliche Werte der In-vivo-Recovery
erreicht und unterschiedliche Halbwertszeiten gesehen
werden.
Bei der Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit
schwerer Hämophilie A betragen die üblichen Dosen 20 bis
40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht in Intervallen von
2 bis 3 Tagen. In manchen Fällen, besonders bei jüngeren
Patienten, können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere
Dosen notwendig sein.
Die Patienten sollen bezüglich einer Entwicklung von
Hemmkörpern gegen Faktor VIII überwacht werden. Wenn
die erwarteten Spiegel der Faktor-VIII-Aktivität im Plasma
nicht erreicht werden, oder wenn die Blutung nicht mit einer
entsprechenden Dosis beherrscht wird, soll ein Test zum
Nachweis von Faktor-VIII-Hemmkörpern durchgeführt werden.
Bei Patienten mit hohen Hemmkörperspiegeln kann
die Faktor-VIII-Behandlung unwirksam sein und sollten andere
Behandlungsmöglichkeiten erwogen werden. Die Behandlung
solcher Patienten soll von in der Behandlung von
Hämophilie-Patienten erfahrenen Ärzten durchgeführt werden.
Siehe auch Kapitel 4.4 „Spezielle Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
für die Anwendung“.
Dosierung bei Kindern
Die Dosierung bei Kindern richtet sich nach dem Körpergewicht
und deshalb generell nach den gleichen Richtlinien
wie für Erwachsene. Die Häufigkeit der Anwendung soll sich
stets an der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall orientieren.
Erfahrungen in der Behandlung von Kindern < 6 Jahre
liegen vor (siehe auch Kapitel 5.1 „Pharmakodynamische
Eigenschaften“).
Benötigter Faktor-VIII-Spiegel
(% oder I.E./dl)
20 – 40
30 – 60
60 – 100
30 – 60
80 – 100
(prä- und postoperativ)
Häufigkeit der Dosierung (Stunden)/
Dauer der Behandlung (Tage)
Wiederholung der Infusion alle 12 bis 24
Stunden. Mind. 1 Tag, bis Beendigung des
Blutungsereignisses (durch Schmerz angezeigt)
oder bis Abschluss der Wundheilung.
Wiederholung der Infusion alle 12 bis 24
Stunden für 3 bis 4 Tage, oder länger,
bis zur Beseitigung des Schmerzzustandes
und der akuten Bewegungseinschränkung.
Wiederholung der Infusion alle 8 bis 24
Stunden bis zur Aufhebung des lebensbedrohlichen
Zustandes.
Alle 24 Stunden, mind. 1 Tag bis Abschluss
der Wundheilung.
Wiederholung der Infusion alle 8 bis 24
Stunden bis zum adäquaten Abschluss
der Wundheilung, dann Behand-lung für mind.
weitere 7 Tage zur Erhaltung einer Faktor-VIII-
Aktivität von 30 % bis 60 % (I.E./dl).
Art und Dauer der Anwendung
Das Produkt ist wie in Kapitel 6.6 „Hinweise für die Handhabung
und Entsorgung“ beschrieben zu lösen. Die rekonstituierte
Lösung soll vor der Anwendung auf Raum- oder
Körpertemperatur angewärmt und langsam intravenös mit
einer vom Patienten als angenehm empfundenen Geschwindigkeit
injiziert oder infundiert werden. Die Injektions-/Infusionsgeschwindigkeit
sollte nicht mehr als 2 ml
pro Minute betragen.
Der Patient ist auf jegliche Sofortreaktionen zu beobachten.
Wenn eine Reaktion erfolgt, die mit der Verabreichung
von Beriate P 250/500/1000 in Zusammenhang gebracht
werden könnte, soll – in Abhängigkeit vom klinischen Zustand
des Patienten – die Infusionsgeschwindigkeit gesenkt
bzw. die Infusion abgebrochen werden (siehe auch Kapitel
4.4 „Spezielle Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für
die Anwendung“).
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige
Bestandteile des Präparates.
4.4 Spezielle Warnhinweise und Vorsichts -
maßnahmen für die Anwendung
Wie bei jedem intravenös verabreichten Proteinprodukt sind
allergieartige Überempfindlichkeitsreaktionen möglich. Die
Patienten sollen über Frühzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen
informiert werden, einschließlich quaddelartiger
Hautausschlag, generalisierte Nesselsucht, Engegefühl
in der Brust, Stridor, Hypotonie und Anaphylaxie. Bei
Auftreten dieser Symptome soll ihnen geraten werden, die
Anwendung des Produktes sofort zu unterbrechen und
ihren Arzt aufzusuchen.
Bei einem Schock sollen die aktuellen medizinischen Richtlinien
zur Schockbehandlung beachtet werden.
Beriate P 250/500/1000 enthält bis zu 28 mg Natrium pro
1000 I.E. Dies sollte bei Patienten, die eine salzarme Diät
einhalten müssen, berücksichtigt werden.
29

Standardmethoden zur Vermeidung von Infektionskrankheiten,
die im Rahmen der Anwendung von aus menschlichem
Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln auftreten
können, umfassen die Auswahl der Spender, die Prüfung
individueller Spenden und der Plasmapools auf spezifische
Marker für Infektionen sowie die Einbeziehung effektiver
Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Eliminierung
von Viren. Trotz dieser Maßnahmen kann die Möglichkeit
der Übertragung von Erregern bei der Anwendung von aus
menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln
nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für
bisher unbekannte Viren und andere Pathogene.
Die getroffenen Maßnahmen werden als wirksam angesehen
für umhüllte Viren, wie z.B. HIV, HBV und HCV.
Für nicht-umhüllte Viren, wie z.B. HAV und Parvovirus B19,
können die getroffenen Maßnahmen von eingeschränktem
Wert sein.
Parvovirus B19 Infektionen können schwerwiegende Folgen
für schwangere Frauen (fetale Infektion) und für Personen
mit Immunmangelkrankheiten oder gesteigerter Erythropoese
(z.B. hämolytische Anämie) haben.
Für Patienten, die regelmäßig Präparate aus menschlichem
Blut oder Plasma einschließlich Faktor VIII Präparate erhalten,
wird grundsätzlich eine Impfung gegen Hepatitis A und
Hepatitis B empfohlen.
Die Bildung neutralisierender Antikörper (Hemmkörper) gegen
Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung
von Hämophilie A-Patienten. Diese Hemmkörper
sind gewöhnlich IgG Immunglobuline, die sich gegen die
Faktor-VIII-Gerinnungsaktivität richten. Sie werden mittels
modifiziertem Test in Bethesda-Einheiten (BE) pro ml Plasma
quantifiziert. Das Risiko der Bildung von Hemmkörpern
korreliert mit der Aufnahme von antihämophilem Faktor VIII,
wobei das Risiko in den ersten 20 Tagen nach Exposition
am höchsten ist. In seltenen Fällen entwickeln sich Hemmkörper
nach den ersten 100 Tagen. Patienten, die mit Gerinnungsfaktor
VIII vom Menschen behandelt wurden, sollen
durch geeignete klinische Beobachtung und Labortests
sorgfältig bezüglich der Entwicklung von Hemmkörpern beobachtet
werden. Siehe auch Kapitel 4.8 „Nebenwirkungen“.
Es wird auf die Dokumentationspflicht gemäß Transfusionsgesetz
hingewiesen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
und sonstige Wechselwirkungen
Wechselwirkungen von Gerinnungsfaktor-VIII-Produkten
vom Menschen mit anderen Arzneimitteln sind nicht bekannt.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Reproduktionsstudien am Tier wurden mit Faktor VIII nicht
durchgeführt.
Aufgrund des seltenen Vorkommens der Hämophilie A bei
Frauen liegen keine Erfahrungen über die Anwendung von
Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit vor.
Daher soll Faktor VIII in der Schwangerschaft und Stillzeit
nur bei klarer Indikationsstellung angewendet werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit
und das Bedienen von Maschinen
Auswirkungen auf die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am
Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen wurden
nicht beobachtet.
4.8 Nebenwirkungen
Die im folgenden genannten Nebenwirkungen beruhen auf
Analysen von postmarketing Daten sowie der wissenschaftlichen
Literatur. Die folgenden Standard-Kategorien
von Häufigkeiten werden verwendet:
Sehr häufig: >_ 1/10
Häufig: >_ 1/100 und _ 1/1.000 und _ 1/10.000 und

Packung mit 500 I.E.
1 Flasche mit Trockensubstanz
1 Flasche mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke
1 Filter Transfer Set 20/20
1 Einmalspritze (5 ml)
1 Venenpunktionsbesteck
2 Alkoholtupfer
1 nicht steriles Pflaster
Packung mit 1000 I.E.
1 Flasche mit Trockensubstanz
1 Flasche mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke
1 Filter Transfer Set 20/20
1 Einmalspritze (10 ml)
1 Venenpunktionsbesteck
2 Alkoholtupfer
1 nicht steriles Pflaster
6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Allgemeine Hinweise
– Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent sein. Rekonstituiertes
Produkt sollte nach der Filtration/dem Aufziehen
der Lösung in die Spritze (siehe unten) und vor der Anwendung
auf Partikel und Verfärbungen visuell überprüft
werden.
Trübe Lösungen oder Lösungen mit Rückständen (Niederschlägen/Partikeln)
sind nicht zu verwenden.
– Zubereitung und Entnahme müssen unter aseptischen Bedingungen
erfolgen.
– Nach der Anwendung sollen ungebrauchtes Produkt oder
verbrauchtes Material fachgerecht entsorgt werden.
Zubereitung
Erwärmen Sie das Lösungsmittel auf Raumtemperatur. Vor
dem Öffnen der Mix2Vial Packung die Flip-Off-Kappen der
Lösungsmittel- und Produktflaschen entfernen und die
Stopfen mit einer aseptischen Lösung behandeln und anschließend
trocknen lassen.
1. Das Deckpapier von der Mix2Vial
Packung entfernen.
2. Die Lösungsmittelflasche auf eine
ebene, saubere Fläche stellen und
festhalten. Das Mix2Vial Set mit der
Packung greifen und mit der blauen
Seite auf die Lösungsmittelflasche
fest aufstecken.
Aufziehen der Lösung in die Spritze
4. Die Produktflasche auf eine feste
Unterlage stellen. Die Lösungsmittelflasche
mit dem aufgesetzten Set
herumdrehen und den transparenten
Adapter auf die Produktflasche
fest aufstecken. Das Lösungsmittel
läuft automatisch in die Produktflasche
über.
5. Die Produktflasche mit aufgesetztem
Set und Lösungsmittelflasche
vorsichtig schwenken, um das Produkt
vollständig aufzulösen. Nicht
schütteln.
6. Mit der einen Hand die Produktseite
und mit der anderen Hand die
Lösungsmittelseite des Mix2Vial
greifen und das Set auseinander
schrauben. Luft in eine leere, sterile
Spritze aufziehen. Die Produktflasche
aufrecht halten, die Spritze
mit dem Mix2Vial Set verbinden
und die Luft in die Produktflasche
injizieren.
8. Nachdem das Produkt vollständig
in die Spritze überführt ist, den
Spritzenzylinder fassen (dabei den
Spritzenstempel nach unten gedrückt
lassen) und die Spritze vom
Mix2Vial Set abdrehen.
Zur Injektion von Beriate P 250/500/1000 werden Kunststoff-Einmalspritzen
empfohlen, da geschliffene Oberflächen
von Glasspritzen zur Verklebung bei derartigen Lösungen
neigen.
Die Lösung langsam intravenös verabreichen (siehe Kapitel
4.2 bei „Art der Anwendung“). Sorgfältig darauf achten,
dass kein Blut in die mit Produkt gefüllte Spritze gelangt.
Verwenden Sie hierzu das beiliegende Venenpunktionsbesteck,
führen Sie die Nadel in eine Vene. Lassen Sie das Blut
bis zum Ende des Schlauchs fließen. Befestigen Sie die Spritze
an dem Luer-Ende des Venenpunktionsbestecks.
7. Pharmazeutischer Unternehmer
CSL Behring GmbH
• Emil-von-Behring-Str. 76
35041 Marburg
• Verkauf Deutschland
Philipp-Reis-Straße 2
65795 Hattersheim
Telefon (069) 305-8 44 37
Fax (069) 305-1 71 29
8. Zulassungsnummern
Beriate ® P 250 Zul.-Nr.: 10505a/98-1
Beriate ® P 500 Zul.-Nr.: 10505a/98-2
Beriate ® P 1000 Zul.-Nr.: 10505a/98-3
9. Datum der Zulassung
29. Januar 1998
10. Stand der Information
Datum der letzten Textüberarbeitung: September 2007
11. Herkunftsländer des Blutplasmas
Dänemark, Deutschland, Österreich, USA.
12. Verschreibungsstatus
Verschreibungspflichtig
3. Vorsichtig die Verpackung vom
Mix2Vial Set entfernen. Dabei ist
darauf zu achten, dass nur die Packung
und nicht das Mix2Vial entfernt
wird.
7. Den Stempel der Spritze gedrückt
halten, das gesamte System herumdrehen
und das Produkt durch
langsames Zurückziehen des Stempels
in die Spritze aufziehen.
31

Deutschland
CSL Behring GmbH
Philipp-Reis-Straße 2
65795 Hattersheim
Telefon +49 69 305 84437
Fax +49 69 305 17129
www.cslbehring.de
Schweiz
CSL Behring AG
Wankdorfstrasse 10
3000 Bern 22
Telefon +41 31 344 2268
Fax +41 31 344 2600
www.cslbehring.ch
Österreich
CSL Behring GmbH
Altmannsdorfer Straße 104
1121 Wien
Telefon +43 1 80101 2464
Fax +43 1 80101 2810
www.cslbehring.at
319149 (1) Dez 08