4. Diskussion 121 Prostaglandinen, Proteasen wie Thrombin sowie intrazellulären Nukleoti<strong>de</strong>n. ATP und UTP wer<strong>de</strong>n von undichten verletzten Zellen o<strong>de</strong>r von stark elektrisch stimulierten Zellen freigesetzt (Schipke et al., 2002), Thrombin an Orten <strong>de</strong>r lokalen Koagulation sowie durch lokale Synthese in geschädigtem Gewebe (Citron et al., 2000) und PGD2, das eigentliche im ZNS vorkommen<strong>de</strong> Prostaglandin (Siren, 1982), hauptsächlich von aktivierten mikroglialen Zellen (Matsuo et al., 1995; Minghetti und Levi, 1995). Interessanterweise schien keines dieser Moleküle einen starken, die Ramifikation inhibieren<strong>de</strong>n Effekt in <strong>de</strong>r Kokul<strong>tu</strong>r zu haben, obgleich sie an<strong>de</strong>re Parameter <strong>de</strong>r mikroglialen Aktivierung beeinflussten (Walz et al., 1993; Norenberg et al., 1997; Möller et al., 2000). In vorhergehen<strong>de</strong>n S<strong>tu</strong>dien (Kloss et al., 1997; Jones et al., 1998) zeigten zahlreiche Zytokine keinen Einfluss auf die ramifizierte Morphologie <strong>de</strong>r Mikroglia, obgleich sie die Proliferation erhöhten (MCSF, GMCSF, IL1, IL3, IL6) o<strong>de</strong>r inhibierten (TGFβ1, IL2, IL4, IL10, TNFα, IFNγ). Des weiteren führte die Zugabe von Thrombin, an<strong>de</strong>rs als bei Neuronen, bei <strong>de</strong>nen es in vitro nach Zugabe zu einem Kollaps <strong>de</strong>r Neuriten kommt (Jalink und Moolenaar, 1992), zu keiner <strong>de</strong>rartigen Degeneration <strong>de</strong>r ramifizierten Mikroglia. Von all <strong>de</strong>n extrazellulär aktiven Molekülen, die in <strong>de</strong>r vorliegen<strong>de</strong>n Arbeit geprüft wur<strong>de</strong>n, hatten nur ATP und PGD2 einen mäßig <strong>de</strong>ramifizieren<strong>de</strong>n Einfluss auf die mikrogliale Morphologie, ohne gleichzeitig <strong>de</strong>n zugrun<strong>de</strong>liegen<strong>de</strong>n Astrozytenrasen zu schädigen. Jedoch wur<strong>de</strong>n diese Effekte nur bei Konzentrationen zwei Zehnerpotenzen über <strong>de</strong>nen <strong>de</strong>r vorhan<strong>de</strong>nen Rezeptoren für PGD (Narumiya et al., 1999; Monneret et al., 2001) o<strong>de</strong>r <strong>de</strong>r lokalen effektiven ATP- Konzentrationen (0.1-1mM) im verletzten Gewebe beobachtet und scheinen somit nichtphysiologische Effekte wie<strong>de</strong>rzuspiegeln. ATP scheint bei physiologisch relevanten Konzentrationen von 1mM zu einer erhöhten peripheren Verästelung in reinen mikroglialen Zellkul<strong>tu</strong>ren zu führen (Wollmer et al., 2001). Das Fehlen eines <strong>de</strong>ramifizieren<strong>de</strong>n Effektes von extrazellulären Signalen ist in Übereinstimmung mit <strong>de</strong>r selektiven Wirkung <strong>de</strong>s Zell<strong>de</strong>bris auf die phagozytieren<strong>de</strong> und nicht auf die benachbarte nichtphagozytieren<strong>de</strong> Mikroglia, und verweist auf die intrazelluläre
4. Diskussion 122 Signalkaska<strong>de</strong>, die zu einer Deramifikation führt. Die I<strong>de</strong>ntifikation <strong>de</strong>r eigentlichen Mediatoren dieses Transformationsprozesses aus <strong>de</strong>r Reihe <strong>de</strong>r wahrscheinlichen Kandidaten, die in <strong>de</strong>r gegenwärtigen Arbeit beschrieben wer<strong>de</strong>n, wird sicher zu einem besseren Verständnis <strong>de</strong>r molekularen Mechanismen verschie<strong>de</strong>ner Formen <strong>de</strong>r Gehirnpathologie beitragen. Außer<strong>de</strong>m wird dieses Verständnis zur Entwicklung von Strategien führen, die eine Vermin<strong>de</strong>rung <strong>de</strong>r Sekundärschä<strong>de</strong>n sowie eine erfolgreiche Regeneration im verletzten Nervensystem bedingen wer<strong>de</strong>n.